النمذجة الدوائية الحركية القائمة على أساس فسيولوجي

النمذجة الدوائية الحركية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK) هي تقنية نمذجة رياضية للتنبؤ بامتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج المواد الكيميائية الاصطناعية أو الطبيعية لدى البشر وأنواع الحيوانات الأخرى. تُستخدم النمذجة الدوائية الحركية القائمة على الفسيولوجيا في البحث الصيدلاني وتطوير الأدوية، وفي تقييم المخاطر الصحية لمستحضرات التجميل أو المواد الكيميائية العامة.

تسعى نماذج PBPK إلى أن تكون آلية من خلال النسخ الرياضي للأوصاف التشريحية والفسيولوجية والفيزيائية والكيميائية للظواهر المشاركة في عمليات ADME المعقدة. لا تزال درجة كبيرة من التبسيط المتبقي والتجريبية موجودة في تلك النماذج، لكنها تتمتع بمجال تطبيق موسع مقارنة بنماذج الحركية الدوائية الكلاسيكية القائمة على الوظيفة التجريبية . قد يكون لنماذج PBPK استخدامات تنبؤية بحتة، ولكن استخدامات أخرى، مثل الاستدلال الإحصائي، أصبحت ممكنة من خلال تطوير أدوات إحصائية بايزية قادرة على التعامل مع النماذج المعقدة. ^[1] وهذا صحيح لكل من تقييم مخاطر السمية وتطوير الأدوية العلاجية.

تحاول نماذج PBPK الاعتماد مسبقًا على البنية التشريحية والفيزيولوجية للجسم، وإلى حد ما، على الكيمياء الحيوية. وهي عادةً نماذج متعددة المقصورات ، حيث تتوافق المقصورات مع أعضاء أو أنسجة محددة مسبقًا، مع ارتباطات متبادلة تتوافق مع تدفقات الدم أو اللمف (نادرًا ما تتوافق مع الانتشارات). يمكن كتابة نظام من المعادلات التفاضلية لتركيز أو كمية المادة في كل مقصورة، وتمثل معلماتها تدفقات الدم ومعدل التهوية الرئوية وحجم الأعضاء وما إلى ذلك، والتي تتوفر معلومات عنها في المنشورات العلمية. في الواقع، فإن الوصف الذي تقدمه للجسم مبسط ويجب إيجاد توازن بين التعقيد والبساطة. بالإضافة إلى ميزة السماح بتجنيد معلومات مسبقة حول قيم المعلمات، تسهل هذه النماذج أيضًا عمليات النقل بين الأنواع أو الاستقراء من طريقة إدارة إلى أخرى ( على سبيل المثال ، الاستنشاق إلى الفم). يوضح الشكل الموجود على اليمين مثالاً لنموذج PBPK المكون من 7 حجرات، والذي يناسب وصف مصير العديد من المذيبات في جسم الثدييات.

تاريخ

كان أول نموذج حركي دوائي موصوف في الأدبيات العلمية ^[2] في الواقع نموذج PBPK. ومع ذلك، فقد أدى ذلك إلى حسابات مستعصية في ذلك الوقت. تحول التركيز بعد ذلك إلى نماذج أبسط، ^[3] والتي يمكن الحصول على حلول تحليلية لها (كانت هذه الحلول عبارة عن مجموعات من المصطلحات الأسيّة، مما أدى إلى مزيد من التبسيطات). كان توافر أجهزة الكمبيوتر وخوارزميات التكامل العددي بمثابة علامة على الاهتمام المتجدد بالنماذج الفسيولوجية في أوائل السبعينيات. ^[4]^[5] بالنسبة للمواد ذات الحركية المعقدة، أو عندما كانت هناك حاجة إلى استقراءات بين الأنواع، كانت النماذج البسيطة غير كافية واستمر البحث في النماذج الفسيولوجية. ^[6]^[7]^[8] بحلول عام 2010، وصفت مئات المنشورات العلمية واستخدمت نماذج PBPK، واستندت شركتان خاصتان على الأقل في أعمالهما على خبرتهما في هذا المجال.

بناء نموذج PBPK

تتبع معادلات النموذج مبادئ نقل الكتلة وديناميكيات السوائل والكيمياء الحيوية من أجل محاكاة مصير مادة ما في الجسم. ^[9] عادة ما يتم تعريف المقصورات من خلال تجميع الأعضاء أو الأنسجة ذات معدل تدفق الدم ومحتوى الدهون المماثل ( أي الأعضاء التي سيكون تركيز المواد الكيميائية فيها مقابل ملفات تعريف الوقت متشابهة). غالبًا ما تُترك منافذ الدخول (الرئة والجلد والجهاز الهضمي ...) ومنافذ الخروج (الكلى والكبد ...) والأعضاء المستهدفة للتأثير العلاجي أو السمية منفصلة. يمكن استبعاد العظام من النموذج إذا لم يتم توزيع المادة المطلوبة عليها. تتبع الاتصالات بين المقصورات علم وظائف الأعضاء ( على سبيل المثال ، يتدفق الدم عند الخروج من الأمعاء إلى الكبد، إلخ. )

معادلات النقل الأساسية

يمكن تحديد معدل توزيع الدواء في الأنسجة إما عن طريق التروية أو النفاذية. ^[10]^[11] تنطبق حركية التروية المحدودة عندما لا تقدم أغشية الأنسجة أي حاجز للانتشار. يكون تدفق الدم، على افتراض أن الدواء يتم نقله بشكل أساسي عن طريق الدم، كما هو الحال غالبًا، هو العامل المحدد للتوزيع في خلايا الجسم المختلفة. وهذا ينطبق عادةً على الأدوية المحبة للدهون الصغيرة. في ظل تحديد التروية، فإن معدل الدخول اللحظي لكمية الدواء في حجرة ما يساوي ببساطة معدل التدفق الحجمي (للدم) عبر العضو مضروبًا في تركيز الدم الوارد. في هذه الحالة؛ بالنسبة لحجرة عامة i ، تكون المعادلة التفاضلية للكمية Q _i من المادة، والتي تحدد معدل التغير في هذه الكمية، هي:

${dQ_{i} \over dt}=F_{i}(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}})$

حيث F _i هو تدفق الدم (المشار إليه Q في الشكل أعلاه)، و C _هو تركيز الدم الشرياني الوارد، و P _i هو معامل تقسيم الأنسجة إلى الدم و V _i هو حجم الحجرة i .

ومن ثم، يمكن إعطاء مجموعة كاملة من المعادلات التفاضلية للنموذج المكون من 7 حجرات الموضح أعلاه من خلال الجدول التالي:

منديل	المعادلة التفاضلية
الأمعاء	${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})$
كلية	${dQ_{k} \over dt}=F_{k}(C_{art}-{{Q_{k}} \over {P_{k}V_{k}}})$
الأنسجة التي تعاني من ضعف التروية (العضلات والجلد)	${dQ_{p} \over dt}=F_{p}(C_{art}-{{Q_{p}} \over {P_{p}V_{p}}})$
مخ	${dQ_{b} \over dt}=F_{b}(C_{art}-{{Q_{b}} \over {P_{b}V_{b}}})$
القلب والرئة	${dQ_{h} \over dt}=F_{h}(C_{art}-{{Q_{h}} \over {P_{h}V_{h}}})$
البنكرياس	${dQ_{pn} \over dt}=F_{pn}(C_{art}-{{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})$
الكبد	${dQ_{l} \over dt}=F_{a}C_{art}+F_{g}({{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+F_{pn}({{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})-(F_{a}+F_{g}+F_{pn})({{Q_{l}} \over {P_{l}V_{l}}})$

تتضمن المعادلات أعلاه مصطلحات النقل فقط ولا تأخذ في الاعتبار المدخلات أو المخرجات. ويمكن نمذجتها باستخدام مصطلحات محددة، كما هو موضح أدناه.

مدخلات النمذجة

إن نمذجة المدخلات ضرورية للتوصل إلى وصف مفيد للحركية الدوائية لمادة كيميائية. توضح الأمثلة التالية كيفية كتابة المعادلات المقابلة.

الابتلاع

عند التعامل مع جرعة فموية ( مثل تناول قرص)، فإن الامتصاص من الدرجة الأولى هو افتراض شائع جدًا. في هذه الحالة، يتم تعزيز معادلة الأمعاء بمصطلح إدخال، مع ثابت معدل الامتصاص K _a :

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}$

وهذا يتطلب تحديد معادلة للكمية المتناولة والموجودة في تجويف الأمعاء:

${dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}$

في حالة عدم وجود حجرة معوية، يمكن إدخال المادة مباشرة في الكبد. ومع ذلك، في هذه الحالة، قد لا يتم وصف عملية التمثيل الغذائي المحلية في الأمعاء بشكل صحيح. يمكن نمذجة حالة الامتصاص المستمر تقريبًا ( على سبيل المثال عن طريق مياه الشرب) بمعدل امتصاص من الدرجة صفر (هنا R _بوحدات الكتلة بمرور الوقت):

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}$

يمكن استخدام نموذج امتصاص معوي أكثر تطورًا. في تلك النماذج، تصف المقصورات الإضافية الأقسام المختلفة لتجويف الأمعاء والأنسجة. يمكن أخذ درجة الحموضة المعوية وأوقات العبور ووجود ناقلات نشطة في الاعتبار. ^[12]

مستودع الجلد

يمكن أيضًا نمذجة امتصاص مادة كيميائية مترسبة على الجلد باستخدام مصطلحات من الدرجة الأولى. من الأفضل في هذه الحالة فصل الجلد عن الأنسجة الأخرى، لمزيد من التمييز بين الجلد المكشوف والجلد غير المكشوف، وتمييز الجلد القابل للحياة (الأدمة والبشرة) عن الطبقة القرنية ( الطبقة العليا من الجلد المكشوفة بالفعل). هذا هو النهج المتبع في [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., in press, Multiscale modelling approaches for assessing cosmetic ingredients safety, Toxicology. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

تتبادل الطبقة القرنية غير المكشوفة ببساطة مع الجلد الحيوي الأساسي عن طريق الانتشار:

${dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})$

أين هو معامل التقسيم، هو إجمالي مساحة سطح الجلد، نسبة مساحة سطح الجلد المعرضة، ... $K_{p}$ $S_{s}$ $f_{S_{e}}$

للحصول على بشرة حيوية غير مكشوفة:

${dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}$

بالنسبة لطبقة الجلد القرنية المكشوفة:

${dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})$

للبشرة القابلة للتعرض:

${dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}$

يتغذى dt(QSkin_u) وdt(QSkin_e) من الدم الشرياني ثم يعودان إلى الدم الوريدي.

وقد تم نشر نماذج انتشار أكثر تعقيدًا [إشارة للإضافة].

الحقن الوريدي

الحقن الوريدي هو طريق سريري شائع للإدارة. (سيتم استكماله)

استنشاق

يحدث الاستنشاق عن طريق الرئة ولا يمكن فصله عن الزفير (سيتم استكماله)

نمذجة عملية التمثيل الغذائي

هناك عدة طرق يمكن من خلالها نمذجة عملية التمثيل الغذائي. بالنسبة لبعض النماذج، يفضل معدل الإخراج الخطي. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام معادلة تفاضلية بسيطة. وإلا فإن معادلة ميكايليس-مينتن ، على النحو التالي، مناسبة بشكل عام للحصول على نتيجة أكثر دقة.

v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}

.

استخدامات نمذجة PBPK

منحنى محاكاة لتركيز الدواء في البلازما بمرور الوقت بعد التسريب الوريدي والجرعات الفموية المتعددة. يبلغ عمر النصف للإزالة للدواء 4 ساعات، ويبلغ حجم التوزيع الظاهري 10 لترات.

نماذج PBPK هي نماذج مجزأة مثل العديد من النماذج الأخرى، ولكنها تتمتع ببعض المزايا مقارنة بنماذج الحركية الدوائية "الكلاسيكية"، والتي لا تستند إلى علم وظائف الأعضاء بشكل كبير. يمكن استخدام نماذج PBPK أولاً لتلخيص البيانات المتباينة (من التجارب الفيزيائية أو الكيميائية الحيوية، والتجارب الدوائية أو السامة في المختبر أو في الجسم الحي ، وما إلى ذلك ) والتوفيق بينها في النهاية. كما تتيح الوصول إلى تركيزات الجسم الداخلية للمواد الكيميائية أو مستقلباتها، وخاصة في موقع تأثيراتها، سواء كانت علاجية أو سامة. أخيرًا، تساعد أيضًا في استقراء واستقراء المعرفة بين:

الجرعات: على سبيل المثال، من التركيزات العالية المستخدمة عادة في التجارب المعملية إلى تلك الموجودة في البيئة
مدة التعرض: على سبيل المثال ، من التعرض المستمر إلى التعرض المتقطع، أو من التعرض الفردي إلى التعرضات المتعددة
طرق الإدارة: على سبيل المثال ، من التعرض للاستنشاق إلى الابتلاع
الأنواع: على سبيل المثال ، عمليات النقل من القوارض إلى البشر، قبل إعطاء الدواء لأول مرة لموضوعات تجربة سريرية، أو عندما تعتبر التجارب على البشر غير أخلاقية، مثل عندما يكون المركب سامًا دون فائدة علاجية
الأفراد: على سبيل المثال ، من الذكور إلى الإناث، ومن البالغين إلى الأطفال، ومن النساء غير الحوامل إلى الحوامل
من المختبر إلى الجسم الحي . ^[14]

بعض هذه الاستقراءات "معيارية": لا يلزم سوى إجراء تغييرات في قيم المدخلات أو المعلمات لتحقيق الاستقراء (وهذا هو الحال عادةً بالنسبة لاستقراءات الجرعة والوقت). والبعض الآخر "غير معياري" بمعنى أنه يلزم إجراء تغيير في بنية النموذج نفسه ( على سبيل المثال ، عند الاستقراء على أنثى حامل، يجب إضافة معادلات للجنين).

نظرًا للأساس الميكانيكي لنماذج PBPK، فإن استخدامًا محتملًا آخر لنمذجة PBPK هو اختبار الفرضيات. على سبيل المثال، إذا أظهر مركب دوائي توافرًا حيويًا فمويًا أقل من المتوقع، فيمكن تقييم هياكل نموذجية مختلفة (أي فرضيات) وقيم معلمات لتحديد النماذج و/أو المعلمات التي توفر أفضل ملاءمة للبيانات المرصودة. إذا كانت الفرضية القائلة بأن التمثيل الغذائي في الأمعاء كان مسؤولاً عن التوافر الحيوي المنخفض هي الفرضية الأفضل ملاءمة، فإن نتائج نمذجة PBPK تدعم هذه الفرضية على الفرضيات الأخرى التي تم تقييمها.

على هذا النحو، يمكن استخدام نمذجة PBPK، من بين أمور أخرى ، لتقييم مشاركة النقل بوساطة الناقل، وتشبع التصفية، وإعادة تدوير المركب الأصلي في الأمعاء، والإخراج خارج الكبد/خارج الأمعاء؛ قابلية ذوبان أعلى في الجسم الحي مما كان متوقعًا في المختبر ؛ تأخير إفراغ المعدة الناجم عن الدواء؛ فقدان الأمعاء والاختلاف الإقليمي في امتصاص الأمعاء. ^[15]

حدود وامتدادات نمذجة PBPK

إن كل نوع من أنواع تقنيات النمذجة له نقاط قوته ونقاط ضعفه. ولا تشكل نمذجة PBPK استثناءً. ومن بين هذه القيود إمكانية وجود عدد كبير من المعلمات، وقد تكون بعضها مترابطة. وقد يؤدي هذا إلى مشكلات تتعلق بإمكانية تحديد المعلمات والتكرار. ومع ذلك، فمن الممكن (وهذا ما يتم عادة) نمذجة الارتباطات بين المعلمات بشكل صريح (على سبيل المثال، العلاقات غير الخطية بين العمر وكتلة الجسم وحجم الأعضاء وتدفق الدم).

بعد تعيين القيم العددية لكل معلمة من معلمات نموذج PBPK، يتم عادةً استخدام برامج كمبيوتر متخصصة أو عامة للتكامل العددي لمجموعة من المعادلات التفاضلية العادية مثل تلك الموضحة أعلاه، من أجل حساب القيمة العددية لكل حجرة عند قيم زمنية محددة (انظر البرامج). ومع ذلك، إذا كانت مثل هذه المعادلات تنطوي فقط على وظائف خطية لكل قيمة حجرة، أو في ظل ظروف محدودة (على سبيل المثال، عندما تظل قيم الإدخال صغيرة جدًا) تضمن تقريب هذه الخطية عن كثب، فقد يتم حل مثل هذه المعادلات تحليليًا لإنتاج معادلات صريحة (أو، في ظل هذه الظروف المحدودة، تقريبًا دقيقة للغاية) لقيمة المتوسط المرجح زمنيًا (TWA) لكل حجرة كدالة لقيمة المتوسط المرجح زمنيًا لكل إدخال محدد (انظر، على سبيل المثال، ^[16]^[17] ).

يمكن أن تعتمد نماذج PBPK على نماذج التنبؤ بالخصائص الكيميائية ( نماذج QSAR أو نماذج الكيمياء التنبؤية) من ناحية. على سبيل المثال، يمكن استخدام نماذج QSAR لتقدير معاملات التقسيم. كما أنها تمتد إلى نماذج علم الأحياء النظمية للمسارات الأيضية، ولكنها ليست مخصصة لتحل محلها. كما أنها موازية لنماذج الفسيولوجيا ، لكنها لا تهدف إلى نمذجة الوظائف الفسيولوجية بما يتجاوز الدورة الدموية للسوائل بالتفصيل. في الواقع، يمكن للأنواع الأربعة المذكورة أعلاه من النماذج أن تعزز بعضها البعض عند دمجها. ^[18]

مراجع

^ جلمان، أ.؛ بوا، ف. ي.؛ جيانج، ج. (1996). "تحليل الحركية الدوائية الفسيولوجية باستخدام النمذجة السكانية والتوزيعات المسبقة المعلوماتية". مجلة الجمعية الإحصائية الأمريكية . 91 (436): 1400-1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . doi :10.1080/01621459.1996.10476708.
^ Teorell, T. (1937). "حركية توزيع المواد التي يتم إعطاؤها للجسم". الأرشيف الدولي للديناميكيات الدوائية والعلاج . 57 : 205-240.
^ Gibaldi M. و Perrier D. (1982). Pharmacokinetics، الطبعة الثانية، الطبعة المنقحة والموسعة . نيويورك: مارسيل ديكر.
^ Bischoff, KB; Dedrick, RL; Zaharko, DS; Longstreth, JA (1971). "الحركية الدوائية للميثوتريكسات". مجلة العلوم الصيدلانية . 60 (8): 1128–1133. doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID 5127083.
^ Dedrick, RL; Forrester, DD; Cannon, JN; El Dareer, SM; Mellett, LB (1973). "الحركية الدوائية لنزع أمين 1-بيتا-D-أرابينوفورانوسيل سيتوزين (ARA-C) في عدة أنواع". علم الأدوية الكيميائي الحيوي . 22 (19): 2405–2417. doi :10.1016/0006-2952(73)90342-0. PMID 4200888.
^ Gerlowski, LE; Jain, RK (1983). "Physiologically based pharmacokinetic modeling: principles and applications". مجلة العلوم الصيدلانية . 72 (10): 1103–1127. doi :10.1002/jps.2600721003. PMID 6358460.
^ Droz, PO; Guillemin, MP (1983). "التعرض البشري للستيرين - V. تطوير نموذج للمراقبة البيولوجية". الأرشيف الدولي للصحة المهنية والبيئية . 53 (1): 19–36. doi :10.1007/bf00406174. PMID 6654499. S2CID 21135553.
^ لوتز، آر جيه؛ ديدريك، آر إل؛ توي، دي؛ سايبس، جي؛ أندرسون، إم دبليو؛ ماثيوز، إتش بي (1984). "مقارنة الحرائك الدوائية للعديد من مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور في الفئران والجرذان والكلاب والقرود من خلال نموذج حركي دوائي فسيولوجي". استقلاب الدواء والتخلص منه . 12 (5): 527-535. PMID 6149901.
^ Campbell JL Jr, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd (2012). "Physiologically based pharmacokinetic/toxicokinetic modeling". Computational Toxicology . Methods in Molecular Biology. المجلد 929. ص 439-499. doi :10.1007/978-1-62703-050-2_18. ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440.
^ Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). "تقدير معامل النفاذية الأدنى في الفئران لتوزيع الأنسجة المحدودة بالتروية في الحرائك الدوائية القائمة على الفسيولوجيا لكامل الجسم". المجلة الأوروبية للصيدلة والصيدلة الحيوية . 115 : 1-17. doi :10.1016/j.ejpb.2017.01.026. PMID 28215648. S2CID 3455193.
^ Espié, Pascal; Tytgat, Dominique; Sargentini-Maier, Maria-Laura; Poggesi, Italo; Watelet, Jean-Baptiste (2009). "Physiologically based pharmacokinetics (PBPK)". مراجعات استقلاب الدواء . 41 (3): 391–407. doi :10.1080/10837450902891360. ISSN 1097-9883. PMID 19601719. S2CID 20219523.
^ Darwich, AS; Pade D; Ammori BJ; Jamei M; Ashcroft DM; Rostami-Hodjegan A (2012). "نموذج حركي دوائي ميكانيكي لتقييم التوافر البيولوجي المعدل للدواء عن طريق الفم بعد جراحة السمنة لدى المرضى المصابين بالسمنة المفرطة: التفاعل بين استقلاب جدار الأمعاء CYP3A والنفاذية والذوبان". مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 64 (7): 1008-1024. doi : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . PMID 22686346. S2CID 46066754.
^ تتضمن هذه المقالة نصوص D. Wong، وMao Ye، وMartin B. Ulmschneider، وPeter C. Searson المتوفرة بموجب رخصة CC BY 4.0.
^ Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Meek B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "النمذجة الحركية القائمة على الفسيولوجيا (نمذجة PBK): تلبية أجندة 3Rs - تقرير وتوصيات ورشة عمل ECVAM 63a". بدائل للحيوانات المعملية . 35 (6): 661-671. doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID 18186671. S2CID 1247463.
^ Peters, SA (2008). "تقييم نموذج حركي دوائي عام قائم على الفسيولوجيا لتحليل شكل الخطوط". Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. doi :10.2165/00003088-200847040-00004. PMID 18336055. S2CID 10598918.
^ Bogen, KT (1988). "الدوائية الحركية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة ثلاثي كلورو الإيثيلين". علم السموم والعقاقير التنظيمية . 8 (4): 447-466. doi :10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID 3222486.
^ Bogen, KT; Hall, LC (1989). "الدوائية الحركية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة 1,1,1-ثلاثي كلورو الإيثان (ميثيل كلوروفورم)". علم السموم والعقاقير التنظيمية . 10 (1): 26-50. doi :10.1016/0273-2300(89)90011-1. PMID 2672126.
^ Bois, FY (2009). "Physiologically-based modelling and prediction of drug interactions". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology . 106 (3): 154–161. doi : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . PMID 19912164.

مراجع أخرى:

بالانت إل جي (1990). "النمذجة الحركية الدوائية الفسيولوجية". Xenobiotica . 20 (11): 1241–1257. doi :10.3109/00498259009046841. PMID 2275217.
Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). "نمذجة PBPK للتباين بين الأفراد في الحرائك الدوائية للمواد الكيميائية البيئية" (PDF) . علم السموم . 278 (3): 256-267. doi :10.1016/j.tox.2010.06.007. PMID 20600548.
Menzel D (1987). "النمذجة الدوائية الفسيولوجية". العلوم البيئية والتكنولوجيا . 21 (10): 944-950. doi :10.1021/es50001a004. PMID 19994989.
رامزي جيه، أندرسن إم (1984). "وصف قائم على أساس فسيولوجي لحركية الدواء الاستنشاقية للستيرين في الفئران والبشر". علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 73 (1): 159-175. doi :10.1016/0041-008x(84)90064-4. PMID 6710512.
ريدي م. وآخرون. (2005) النمذجة الدوائية الحركية القائمة على الفسيولوجيا: العلم والتطبيقات ، وايلي-إنترسايس.
بيترز إس إيه (2012) النمذجة والمحاكاة القائمة على علم وظائف الأعضاء الحركية الدوائية (PBPK) ، وايلي.

المنتديات

Ecotoxmodels هو موقع ويب يتناول النماذج الرياضية في علم السموم البيئية.

برمجة

البرمجيات المخصصة:

بيوديميت
جاسترو بلس
ماكسيم 2
PK-سيم
PKQuest
PSE: gCOAS
محاكي سيمسيب
طاولة عمل ADME

البرامج العامة:

التكيف 5
بيركلي مادونا
COPASI: محاكي النظام الكيميائي الحيوي
إيكوليغو
برنامج المحاكاة المجاني: GNU MCSIM
جنو أوكتاف
ماتلاب بوترز ويل
صانع النماذج
مختبر فيزيولاب
حزمة R deSolve
سام الثاني
فينيكس ويننونلين/NLME/IVIVC/محاكي المحاكمة

Original text

Rate this translation

Your feedback will be used to help improve Google Translate

[1] جلمان، أ.؛ بوا، ف. ي.؛ جيانج، ج. (1996). "تحليل الحركية الدوائية الفسيولوجية باستخدام النمذجة السكانية والتوزيعات المسبقة المعلوماتية". مجلة الجمعية الإحصائية الأمريكية . 91 (436): 1400-1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . doi :10.1080/01621459.1996.10476708.

[2] Teorell, T. (1937). "حركية توزيع المواد التي يتم إعطاؤها للجسم". الأرشيف الدولي للديناميكيات الدوائية والعلاج . 57 : 205-240.

[3] Gibaldi M. و Perrier D. (1982). Pharmacokinetics، الطبعة الثانية، الطبعة المنقحة والموسعة . نيويورك: مارسيل ديكر.

[4] Bischoff, KB; Dedrick, RL; Zaharko, DS; Longstreth, JA (1971). "الحركية الدوائية للميثوتريكسات". مجلة العلوم الصيدلانية . 60 (8): 1128–1133. doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID 5127083.

[5] Dedrick, RL; Forrester, DD; Cannon, JN; El Dareer, SM; Mellett, LB (1973). "الحركية الدوائية لنزع أمين 1-بيتا-D-أرابينوفورانوسيل سيتوزين (ARA-C) في عدة أنواع". علم الأدوية الكيميائي الحيوي . 22 (19): 2405–2417. doi :10.1016/0006-2952(73)90342-0. PMID 4200888.

[6] Gerlowski, LE; Jain, RK (1983). "Physiologically based pharmacokinetic modeling: principles and applications". مجلة العلوم الصيدلانية . 72 (10): 1103–1127. doi :10.1002/jps.2600721003. PMID 6358460.

[7] Droz, PO; Guillemin, MP (1983). "التعرض البشري للستيرين - V. تطوير نموذج للمراقبة البيولوجية". الأرشيف الدولي للصحة المهنية والبيئية . 53 (1): 19–36. doi :10.1007/bf00406174. PMID 6654499. S2CID 21135553.

[8] لوتز، آر جيه؛ ديدريك، آر إل؛ توي، دي؛ سايبس، جي؛ أندرسون، إم دبليو؛ ماثيوز، إتش بي (1984). "مقارنة الحرائك الدوائية للعديد من مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور في الفئران والجرذان والكلاب والقرود من خلال نموذج حركي دوائي فسيولوجي". استقلاب الدواء والتخلص منه . 12 (5): 527-535. PMID 6149901.

[9] Campbell JL Jr, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd (2012). "Physiologically based pharmacokinetic/toxicokinetic modeling". Computational Toxicology . Methods in Molecular Biology. المجلد 929. ص 439-499. doi :10.1007/978-1-62703-050-2_18. ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440.

[10] Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). "تقدير معامل النفاذية الأدنى في الفئران لتوزيع الأنسجة المحدودة بالتروية في الحرائك الدوائية القائمة على الفسيولوجيا لكامل الجسم". المجلة الأوروبية للصيدلة والصيدلة الحيوية . 115 : 1-17. doi :10.1016/j.ejpb.2017.01.026. PMID 28215648. S2CID 3455193.

[11] Espié, Pascal; Tytgat, Dominique; Sargentini-Maier, Maria-Laura; Poggesi, Italo; Watelet, Jean-Baptiste (2009). "Physiologically based pharmacokinetics (PBPK)". مراجعات استقلاب الدواء . 41 (3): 391–407. doi :10.1080/10837450902891360. ISSN 1097-9883. PMID 19601719. S2CID 20219523.

[12] Darwich, AS; Pade D; Ammori BJ; Jamei M; Ashcroft DM; Rostami-Hodjegan A (2012). "نموذج حركي دوائي ميكانيكي لتقييم التوافر البيولوجي المعدل للدواء عن طريق الفم بعد جراحة السمنة لدى المرضى المصابين بالسمنة المفرطة: التفاعل بين استقلاب جدار الأمعاء CYP3A والنفاذية والذوبان". مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 64 (7): 1008-1024. doi : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . PMID 22686346. S2CID 46066754.

[13] تتضمن هذه المقالة نصوص D. Wong، وMao Ye، وMartin B. Ulmschneider، وPeter C. Searson المتوفرة بموجب رخصة CC BY 4.0.

[14] Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Meek B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "النمذجة الحركية القائمة على الفسيولوجيا (نمذجة PBK): تلبية أجندة 3Rs - تقرير وتوصيات ورشة عمل ECVAM 63a". بدائل للحيوانات المعملية . 35 (6): 661-671. doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID 18186671. S2CID 1247463.

[15] Peters, SA (2008). "تقييم نموذج حركي دوائي عام قائم على الفسيولوجيا لتحليل شكل الخطوط". Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. doi :10.2165/00003088-200847040-00004. PMID 18336055. S2CID 10598918.

[16] Bogen, KT (1988). "الدوائية الحركية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة ثلاثي كلورو الإيثيلين". علم السموم والعقاقير التنظيمية . 8 (4): 447-466. doi :10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID 3222486.

[17] Bogen, KT; Hall, LC (1989). "الدوائية الحركية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة 1,1,1-ثلاثي كلورو الإيثان (ميثيل كلوروفورم)". علم السموم والعقاقير التنظيمية . 10 (1): 26-50. doi :10.1016/0273-2300(89)90011-1. PMID 2672126.

[18] Bois, FY (2009). "Physiologically-based modelling and prediction of drug interactions". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology . 106 (3): 154–161. doi : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . PMID 19912164.

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗