عتبة الخطأ (التطور)

في علم الأحياء التطوري وعلم الوراثة السكانية ، يُعرَّف حد الخطأ (أو معدل الطفرة الحرج ) بأنه الحد الأقصى لعدد أزواج القواعد التي يمكن أن يمتلكها جزيء ذاتي التضاعف قبل أن تؤدي الطفرة إلى تدمير المعلومات في الأجيال اللاحقة من الجزيء. ويُعد حد الخطأ أساسيًا لفهم "مفارقة إيجن".

يُعدّ حدّ الخطأ مفهومًا في نشأة الحياة ( التكوين التلقائي )، ولا سيما في بداياتها المبكرة جدًا، قبل ظهور الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA ). يُفترض أن أولى الجزيئات ذاتية التضاعف ربما كانت جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي ( RNA) شبيهة بالريبوزيم . تتكون هذه الجزيئات من سلاسل من أزواج القواعد أو "الأرقام"، ويُمثّل ترتيبها شفرةً تُوجّه كيفية تفاعل الجزيء مع بيئته. تخضع جميع عمليات التضاعف لخطأ الطفرة. خلال عملية التضاعف، يكون لكل رقم احتمالٌ مُعيّنٌ للاستبدال برقم آخر، مما يُغيّر طريقة تفاعل الجزيء مع بيئته، وقد يزيد أو يُقلّل من لياقته، أو قدرته على التكاثر، في تلك البيئة.

أشار مانفريد إيجن في بحثه المنشور عام 1971 (إيجن 1971) إلى أن عملية الطفرات هذه تفرض حدًا أقصى لعدد الأرقام التي يمكن أن يمتلكها الجزيء. فإذا تجاوز الجزيء هذا الحجم الحرج، يصبح تأثير الطفرات هائلاً، وتؤدي عملية الطفرات الجامحة إلى تدمير المعلومات في الأجيال اللاحقة من الجزيء. كما يُتحكم في عتبة الخطأ من خلال "مشهد اللياقة" للجزيئات. يتميز مشهد اللياقة بمفهومين: الارتفاع (اللياقة) والمسافة (عدد الطفرات). تتقارب الجزيئات المتشابهة، بينما تتواجد الجزيئات الأكثر لياقة والأكثر قدرة على التكاثر في "مستويات أعلى" في المشهد.

إذا كان لتسلسل معين وجيرانه لياقة عالية، فإنهم سيشكلون نوعًا شبهيًا وسيكونون قادرين على دعم أطوال تسلسل أطول من تسلسل ملائم ذي عدد قليل من الجيران الملائمة، أو مجموعة تسلسلات أقل ملاءمة. كما لاحظ ويلك (ويلك، 2005) أن مفهوم عتبة الخطأ لا ينطبق في أجزاء من المشهد حيث توجد طفرات مميتة، حيث تؤدي الطفرة المُستحثة إلى انعدام اللياقة وتمنع الجزيء من التكاثر.

تُعدّ مفارقة إيجن واحدة من أكثر الألغاز تعقيدًا في دراسة أصول الحياة. يُعتقد أن مفهوم عتبة الخطأ المذكور أعلاه يحدّ من حجم الجزيئات ذاتية التضاعف إلى بضع مئات من الأرقام، ومع ذلك، فإن جميع أشكال الحياة تقريبًا على الأرض تتطلب جزيئات أطول بكثير لترميز معلوماتها الوراثية. تُعالج هذه المشكلة في الخلايا الحية بواسطة إنزيمات تُصلح الطفرات، مما يسمح للجزيئات المُشفّرة بالوصول إلى أحجام تصل إلى ملايين الأزواج القاعدية. يجب أن تُشفّر هذه الجزيئات الكبيرة، بطبيعة الحال، الإنزيمات نفسها التي تُصلحها، وهنا تكمن مفارقة إيجن، التي طرحها مانفريد إيجن لأول مرة في بحثه عام 1971 (إيجن 1971). ^{[ 1 ]} ببساطة، تتلخص مفارقة إيجن فيما يلي:

• بدون إنزيمات تصحيح الأخطاء، يبلغ الحد الأقصى لحجم الجزيء المتضاعف حوالي 100 زوج قاعدي.
• لكي يقوم جزيء متضاعف بترميز إنزيمات تصحيح الأخطاء، يجب أن يكون أكبر بكثير من 100 قاعدة.

هذه مفارقة أشبه بمعضلة البيضة والدجاجة ، ولها حلٌّ أكثر تعقيدًا. أيّهما أتى أولًا، الجينوم الضخم أم إنزيمات تصحيح الأخطاء؟ وقد طُرحت عدة حلول لهذه المفارقة:

• نموذج المصحح العشوائي (سزاتماري وماينارد سميث، 1995). في هذا الحل المقترح، ترتبط مجموعة من الجزيئات الأولية، ولنقل نوعين مختلفين، ببعضها البعض بطريقة ما، ربما بواسطة غلاف أو "جدار خلوي". إذا تعزز نجاحها التكاثري بوجود أعداد متساوية منها في كل خلية، وحدث التكاثر عن طريق الانقسام حيث يتم توزيع كل نوع من أنواع الجزيئات المختلفة عشوائيًا بين "الخلايا الوليدة"، فإن عملية الانتقاء ستعزز هذا التمثيل المتساوي في الخلايا، حتى لو كان لأحد الجزيئات ميزة انتقائية على الآخر.
• عتبة خطأ مُخففة (كون وآخرون، 2005) - تشير الدراسات التي أُجريت على الريبوزيمات الفعلية إلى أن معدل الطفرة قد يكون أقل بكثير مما كان متوقعًا في البداية، حيث يبلغ حوالي 0.001 لكل زوج قاعدي لكل عملية تضاعف. وهذا قد يسمح بأطوال تسلسل تصل إلى 7-8 آلاف زوج قاعدي، وهو ما يكفي لدمج إنزيمات تصحيح الأخطاء الأساسية.

لنفترض جزيئًا مكونًا من ثلاثة أرقام [A,B,C] حيث يمكن أن تأخذ A وB وC القيمتين 0 و1. توجد ثماني متواليات من هذا النوع ([000]، [001]، [010]، [011]، [100]، [101]، [110]، و[111]). لنفترض أن الجزيء [000] هو الأكثر ملاءمة؛ ففي كل تكرار ينتج متوسطًا قدره${\displaystyle a}$نسخ، حيث${\displaystyle a>1}$يُطلق على هذا الجزيء اسم "التسلسل الرئيسي". أما التسلسلات السبعة الأخرى فهي أقل كفاءة؛ إذ ينتج كل منها نسخة واحدة فقط في كل عملية تضاعف. يتم تضاعف كل رقم من الأرقام الثلاثة بمعدل طفرة μ. بعبارة أخرى، في كل عملية تضاعف لرقم من التسلسل، يوجد احتمال${\displaystyle \mu }$أنه سيكون خاطئًا؛ سيتم استبدال الصفر بالواحد أو العكس. لنتجاهل الطفرات المزدوجة وموت الجزيئات (سيزداد عدد الجزيئات بلا حدود)، ولنقسم الجزيئات الثمانية إلى ثلاث فئات بناءً على بُعد هامينغ الخاص بها من التسلسل الرئيسي:

مسافة هامينغ	التسلسل (التسلسلات)
0	[000]
1	[001] [010] [100]
2	[110] [101] [011]
3	[111]

لاحظ أن عدد المتتاليات للمسافة d هو ببساطة معامل ذات الحدين${\displaystyle {\tbinom {L}{d}}}$بالنسبة لـ L=3، يمكن تصور كل تسلسل كرأس مكعب ثلاثي الأبعاد (L=3)، حيث يحدد كل ضلع من أضلاع المكعب مسار طفرة تكون فيه مسافة هامينغ للتغير إما صفرًا أو ±1. يمكن ملاحظة، على سبيل المثال، أن ثلث طفرات جزيئات [001] ستنتج جزيئات [000]، بينما سينتج الثلثان الآخران جزيئات الفئة 2 [011] و[101]. يمكننا الآن كتابة تعبير مجموعات الأبناء.${\displaystyle n'_{i}}$من الفئة i من حيث السكان الأصليين${\displaystyle n_{j}}$.

${\displaystyle n'_{i}=\sum _{j=0}^{3}w_{ij}n_{j}}$

حيث تُعطى المصفوفة ' w ' التي تتضمن الانتقاء الطبيعي والطفرة، وفقًا لنموذج الأنواع شبهية ، على النحو التالي:

${\displaystyle \mathbf {w} ={\begin{bmatrix}a\cdot Q&3a\cdot \mu &0&0\\\mu &Q&2\mu &0\\0&2\mu &Q&\mu \\0&0&3\mu &Q\end{bmatrix}}}$

أين${\displaystyle Q=(1-\mu )^{L}}$يمثل احتمال نجاح عملية تضاعف جزيء كامل. ستُعطي المتجهات الذاتية للمصفوفة w أعداد التوازن السكاني لكل فئة. على سبيل المثال، إذا كان معدل الطفرة μ يساوي صفرًا، فسيكون لدينا Q=1، وستكون تراكيز التوازن هي${\displaystyle [n_{0},n_{1},n_{2},n_{3}]=[1,0,0,0]}$التسلسل الرئيسي، باعتباره الأكثر ملاءمة، هو الوحيد الذي سيبقى. إذا كانت دقة التضاعف Q = 0.95 والميزة الجينية a = 1.05، فإن تراكيز التوازن ستكون تقريبًا${\displaystyle [0.33,0.38,0.24,0.06]}$يتضح أن التسلسل الرئيسي ليس مهيمناً بالقدر الكافي؛ ومع ذلك، فإن التسلسلات ذات مسافة هامينغ المنخفضة هي الأكثر شيوعاً. إذا كانت دقة التضاعف Q تقترب من الصفر، فإن تراكيز التوازن ستكون تقريباً${\displaystyle [0.125,0.375,0.375,0.125]}$هذا مجتمع يحتوي على عدد متساوٍ من كل تسلسل من التسلسلات الثمانية. (لو كان لدينا مجتمع متساوٍ تمامًا من جميع التسلسلات، لكانت لدينا مجتمعات من [1، 3، 3، 1]/8).

إذا انتقلنا الآن إلى الحالة التي يكون فيها عدد أزواج القواعد كبيرًا، ولنقل L=100، فسنحصل على سلوك يشبه الانتقال الطوري . يوضح الرسم البياني أدناه على اليسار سلسلة من تراكيز التوازن مقسومة على معامل ذي الحدين${\displaystyle {\tbinom {100}{k}}}$(ستُظهر هذه العملية عدد الأفراد في تسلسل معين عند تلك المسافة، وستُنتج خطًا مستقيمًا لتوزيع متساوٍ). تم ضبط الميزة الانتقائية للتسلسل الرئيسي عند a=1.05. المحور الأفقي هو مسافة هامينغ d  . المنحنيات المختلفة تمثل معدلات طفرة كلية مختلفة.${\displaystyle (1-Q)}$يُلاحظ أنه عند انخفاض معدل الطفرات الكلي، يتكون التجمع السكاني من نوع فرعي متجمع في جوار التسلسل الرئيسي. وعند تجاوز معدل الطفرات الكلي حوالي 0.05 (1-Q)، ينتشر التوزيع بسرعة ليشمل جميع التسلسلات بالتساوي. يوضح الرسم البياني أدناه على اليمين النسبة المئوية للتسلسل الرئيسي كدالة لمعدل الطفرات الكلي. ويُلاحظ أيضًا أنه عند انخفاض معدل الطفرات عن المعدل الحرج البالغ حوالي 0.05 (1-Q)، يحتوي التسلسل الرئيسي على معظم التجمع السكاني، بينما عند تجاوز هذا المعدل، لا يحتوي إلا على نسبة ضئيلة منه.${\displaystyle 2^{-L}\approx 10^{-30}}$من إجمالي السكان.

يُلاحظ وجود تحول حاد عند قيمة 1-Q  أكبر بقليل من 0.05. بالنسبة لمعدلات الطفرات التي تتجاوز هذه القيمة، ينخفض ​​عدد أفراد التسلسل الرئيسي إلى الصفر تقريبًا. وفوق هذه القيمة، يصبح التسلسل الرئيسي هو السائد.

في حالة اقتراب L من اللانهاية، فإن النظام في الواقع يمر بانتقال طوري عند قيمة حرجة لـ Q:${\displaystyle Q_{c}=1/a.}$يمكن اعتبار معدل الطفرات الإجمالي (1-Q) بمثابة "درجة حرارة" تعمل على "إذابة" دقة التسلسلات الجزيئية فوق "درجة الحرارة" الحرجة.${\displaystyle 1-Q_{c}}$لكي يحدث التكرار الأمين، يجب "تجميد" المعلومات في الجينوم.

• كارثة الأخطاء
• دوامة الانقراض
• الانتروبيا الجينية
• التآكل الجيني
• مفتاح مولر

• إيجن، م. (1971). “التنظيم الذاتي للمادة وتطور الجزيئات البيولوجية”. ناتورويسنشافتن . 58 (10): 465– 523. بيب كود : 1971NW .....58..465E . دوى : 10.1007/BF00623322 . بميد 4942363 . S2CID 38296619 .  
• "نظرية الأنواع الشبيهة في سياق علم الوراثة السكانية - كلاوس أو. ويلك" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 أكتوبر 2005 .
• كامبوس، بي آر إيه؛ فونتاناري، جيه إف (1999). "توسيع نطاق انتقال عتبة الخطأ في التجمعات السكانية المحدودة" (ملف PDF) . مجلة الفيزياء أ: الرياضيات العامة 32 ( 1): L1– L7. arXiv : cond-mat/9809209 . Bibcode : 1999JPhA...32L...1C . doi : 10.1088/0305-4470/32/1/001 . S2CID 16500591 . 
• هولمز، إدوارد سي . (2005). "حول الحجم المناسب" . علم الوراثة الطبيعية . 37 (9): 923-924 . doi : 10.1038/ng0905-923 . PMC 7097767. PMID 16132047 .  
• إيورس سزاتماري؛ جون ماينارد سميث (1995). "التحولات التطورية الرئيسية". مجلة نيتشر . 374 (6519): 227-232 . Bibcode : 1995Natur.374..227S . doi : 10.1038/374227a0 . PMID: 7885442. S2CID : 4315120 .  
• لويس فياريال؛ غونتر ويتزاني (2013). " إعادة النظر في نظرية الأنواع الشبيهة: من النوع الأكثر ملاءمة إلى التجمعات التعاونية" . المجلة العالمية للكيمياء البيولوجية . 4 (4): 79-90 . doi : 10.4331/wjbc.v4.i4.79 . PMC 3856310. PMID 24340131 .  
• آدم كون؛ ماورو سانتوس؛ إيورز سزاثماري (2005). “الريبوزيمات الحقيقية تشير إلى عتبة خطأ مريحة”. علم الوراثة الطبيعة . 37 (9): 1008-1011 . دوى : 10.1038 / ng1621 . بميد 16127452 . S2CID 30582475 .