سموم الهيستريونيكوتوكسين

تُعدّ سموم الهيستريونيكوتوكسين مجموعة من السموم المتشابهة الموجودة في جلد ضفادع السم من فصيلة ديندروباتيداي ، ولا سيما ضفدع أوفاجا هيستريونيكا (المعروف سابقًا باسم ديندروباتس هيستريونيكوس )، وهو نوع موطنه الأصلي كولومبيا. ^{[ 1 ]} من المرجح، كما هو الحال مع قلويدات ضفادع السم الأخرى، أن سموم الهيستريونيكوتوكسين لا تُصنّعها البرمائيات، بل تُمتص من الحشرات في غذائها وتُخزّن في غدد جلدها. ^{[ 2 ] [ 3 ]} وهي أقل سمية بشكل ملحوظ من القلويدات الأخرى الموجودة في ضفادع السم، ومع ذلك، فإن تركيبها المميز يعمل كسم عصبي من خلال التثبيط غير التنافسي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية . ^{[ 4 ]}

يعود أول سجل لسموم الهيستريونيكوتوكسين إلى عام 1823 على يد الكابتن تشارلز ستيوارت كوكرين. ^{[ 5 ]} كان كوكرين يستكشف الغابات الاستوائية المطيرة حول كولومبيا وبنما. تشير تقاريره إلى قبائل من السكان الأصليين الذين استخدموا سهامًا مسمومة وسهامًا من بنادق النفخ للصيد والحرب. عند مواصلة استكشافه، وجد كوكرين أن هؤلاء السكان الأصليين كانوا يستخرجون السم من جلود ضفدع السهام السام، المعروف آنذاك باسم Dendrobates histrionicus . وجاء في مذكراته:

[...] يُطلق عليها الإسبان اسم " رانا دي فينينو" ، ويبلغ طولها حوالي ثلاث بوصات، ولونها أصفر من الخلف، ولها عيون سوداء كبيرة جدًا... يقوم من يستخدمون السم بصيد الضفادع في الغابات ويحبسونها في قصب مجوف حيث يطعمونها بانتظام حتى يحتاجوا إلى السم، وعندها يأخذون الزاحف المسكين ويدخلون قطعة خشب مدببة في حلقه وتخرج من إحدى ساقيه. هذا التعذيب يجعل الضفدع المسكين يتعرق بغزارة، خاصة على ظهره، الذي يتغطى برغوة بيضاء؛ هذا هو أقوى سم ينتجه، وفيه يغمسون أو يدحرجون رؤوس سهامهم، مما يحافظ على قوتها التدميرية لمدة عام. بعد ذلك، يظهر أسفل هذه المادة البيضاء زيت أصفر، يتم كشطه بعناية، ويحتفظ بتأثيره القاتل لمدة أربعة إلى ستة أشهر، حسب جودة الضفدع (كما يقولون). بهذه الطريقة، يتم الحصول من ضفدع واحد على سم يكفي لحوالي خمسين سهمًا.

تُعدّ الهيستريونيكوتوكسينات فئةً وليست سمًا مُحددًا، ويُشكّل هذا الطيف الواسع تحدياتٍ في مجال التخليق الكيميائي. وقد تمّ تحديد بنية الهيستريونيكوتوكسينات في عام 1971. ^{[ 6 ]} ومنذ ذلك الحين، أُجريت العديد من الدراسات والتخليقات الكيميائية الكاملة. يُبيّن الجدول 1 بعضًا من الاختلافات العديدة في قلويدات الهيستريونيكوتوكسينات المُشتقة من الجزيء الأصلي (283A). ^{[ 7 ]}

توليف

منذ اكتشافه، حظي تطوير مسارات اصطناعية للهيستريونيكوتوكسين باهتمام مجموعات البحث نظرًا لوظائفه غير المألوفة. اقترحت مجموعة كيشي أول تخليق كلي للمركب الأصلي 283A في عام 1985 باستخدام المركب 89، وهو لاكتام مُصنّع سابقًا استُخدم في تخليق متغيرات أخرى. ^{[ 8 ]} أدى التفاعل مع أنهيدريد الخل إلى الحصول على المركب 133 بكمية وفيرة. تشكّل إيثر الإينول الحلقي 134 من خلال انشطار تأكسدي يُحفّز إضافة داخلية، متبوعًا بإزالة الحماية القاعدية والتجفيف. أُجريت عملية برومة متبوعة بإزالة البروم في الميثانول، مما أدى إلى تكوين خليط متماثل من المركب غير المشبع 135. ثم أُجريت عملية تحلل مائي، واختزال، وأستلة، مما أسفر عن تكوين المركب 136. بعد ذلك، تم تكوين ثيولاكتام، ثم تكثيفه مع بروموأسيتات الإيثيل، مما أدى إلى تكوين المركب 137. ثم أُجريت عملية إزالة حماية انتقائية للكحول الأليلي، تلتها عملية أكسدة، مما أدى إلى تكوين المركب 138. بعد ذلك، أدى تفاعل فيتيج إلى تكوين كلورو ألكين، والذي، عند إزالة حمض الهيدروكلوريك المحفزة بالقاعدة، أعطى ألكاين طرفي، والذي تمت حمايته لاحقًا لتكوين المركب 139. تم اختزال الوظيفة الأوليفينية للمركب 139 أولاً باستخدام سيانوبوروهيدريد قبل إجراء اختزال إضافي للمركب 140 إلى خليط متماثل من الكحولات. ثم تم إجراء إضافة مايكل العكسية في ظل ظروف قاعدية عند درجة حرارة منخفضة، مما أدى بنجاح إلى تحويل هذا المركب إلى المتماثل المطلوب 141. ثم أدى التفاعل مع ثلاثي فينيل فوسفين إلى توليد ملح الفوسفونيوم 142، ويمكن بعد ذلك إجراء تفاعل ويتيج لربط وظيفة cis-ene-yne ​​المحمية بالسيليل، والتي تم إزالة الحماية عنها بعد ذلك لإنتاج الهدف (±)-HTX 283A.

يعمل الهيستريونيكوتوكسين (HTX) كمضاد غير تنافسي لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية، التي تلعب دورًا في الإشارات العصبية. يرتبط HTX، كمضاد غير تنافسي، بوحدة فرعية من مستقبل الأستيل كولين النيكوتيني.^³ يؤدي هذا الارتباط إلى زيادة الألفة تجاه الأستيل كولين، وهو ناهض، ويُثبّت المستقبل المُثبّط. ^⁹ يُثبّط هذا الارتباط جهد الفعل ويُبطئ الوظيفة العصبية. وقد ثبت أن الهيستريونيكوتوكسين يرتبط تنافسيًا بالعديد من المخدرات الموضعية، مثل التتراكائين، بالإضافة إلى مضادات الأمينات العطرية غير التنافسية الأخرى للمستقبلات، مما يشير إلى أن هذه المركبات تشترك على الأرجح في موقع ارتباط واحد؛ يقع موقع التفاعل هذا خارج نطاق الغشاء العابر لمستقبل الأستيل كولين النيكوتيني، على الرغم من أن طبيعة هذا التفاعل الدقيقة لا تزال غير معروفة. ^{[ 10 ] [ 11 ]} على الرغم من أن الهيستريونيكوتوكسين يشترك في موقع ارتباط مع مضادات مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية غير التنافسية الأخرى، فقد ثبت أن له ألفة أعلى نسبيًا للمستقبلات غير الحساسة مقارنةً بالفينسيكليدين، مما يشير إلى دقة إضافية غير محددة في طبيعة ارتباطه. ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات تأثيرات الهيستريونيكوتوكسين على جهد الصفيحة النهائية أن المركب يعيق انتشار جهد الغشاء، ولكنه يُظهر خصائص ناشئة مع فرط استقطاب الغشاء. ^{[ 12 ]} ارتباط الهيستريونيكوتوكسين قابل للانعكاس بسرعة، وبالتالي يمكن إزالته بسهولة من المناطق المصابة بالغسل المتكرر، أو، في الجسم الحي ، بالانتشار الطبيعي في الجسم. ^{[ 12 ]} وقد ثبت أن التركيزات العالية من الهيستريونيكوتوكسين لها تأثيرات مضادة على الباتراكوتوكسين. ^{[ 13 ]}

• بوميليوتوكسين

• سم الضفدع – الهيستريونيكوتوكسين في الجدول الدوري للفيديوهات (جامعة نوتنغهام)