متلازمة فان دير وود

متلازمة فان دير وود (VDWS) هي اضطراب وراثي يتميز بوجود نقرات في الشفة السفلى ، وشق الشفة مع أو بدون شق الحنك (CL/P)، وشق الحنك فقط (CPO). ^{[ 1 ]} يتراوح معدل انتشار الشقوق الوجهية الفموية بين 1:1000 و1:500 ولادة في جميع أنحاء العالم، وهناك أكثر من 400 متلازمة تتضمن شق الشفة والحنك. ^{[ 2 ]} تتميز متلازمة فان دير وود عن متلازمات الشقوق الأخرى بوجود شق الشفة والحنك معًا (CLP) وشق الحنك فقط (CPO) في نفس العائلة. تشمل السمات الأخرى المرتبطة بمتلازمة فان دير وود نقص الأسنان في 10-81% من الحالات، وضيق الحنك المقوس، وأمراض القلب الخلقية، ونفخة قلبية وتشوهات دماغية، والتصاق أصابع اليدين، وتعدد الأصابع، والتصاق اللسان ، والتصاقات بين اللثة العلوية والسفلية. ^{[ 3 ]}

تم وصف العلاقة بين نقر الشفة السفلى وشق الشفة و/أو الحنك لأول مرة من قبل آن فان دير وود في عام 1954. ويتراوح معدل الإصابة بالمرض في جميع أنحاء العالم من 1:100000 إلى 1:40000. ^{[ 4 ]}

متلازمة فان دير وود مرض وراثي سائد، ينتج عن طفرة في جين واحد، ويتوزع بالتساوي بين الجنسين. يتميز المرض بنسبة نفاذية عالية تصل إلى 96%، لكن مظاهره السريرية تتفاوت من وجود نقرات في الشفة السفلى مع شق الشفة والحنك إلى عدم وجود أي تشوهات ظاهرة. ^{[ 2 ] [ 4 ]} يُظهر حوالي 88% من مرضى متلازمة فان دير وود نقرات في الشفة السفلى، وفي حوالي 64% من الحالات تكون هذه النقرات هي العيب الظاهر الوحيد. تشمل أنواع الشقوق المبلغ عنها طيفًا واسعًا، بما في ذلك شق الحنك تحت المخاطي، وشق الشفة أحادي الجانب غير المكتمل، وانشقاق اللهاة، وشق الشفة والحنك الثنائي الكامل. تُعد متلازمة فان دير وود أكثر متلازمات الشقوق الفموية الوجهية شيوعًا، حيث تمثل 2% من حالات شق الشفة والحنك. ^{[ 3 ]}

تُعزى غالبية حالات متلازمة فان دير وود إلى قصور في وظيفة أحد أليلي الجين ( haploinsufficiency) نتيجة طفرات في جين عامل تنظيم الإنترفيرون 6 ( IRF6 ) على الكروموسوم 1 في المنطقة 1q32-q41 المعروفة باسم الموضع 1 لمتلازمة فان دير وود. ويوجد موضع مسبب آخر، أقل شيوعًا، في 1p34، يُعرف باسم الموضع 2 لمتلازمة فان دير وود (VWS2). وقد أظهرت دراسات حديثة أن جين GRHL3 هو جين VWS2. يقع جين Grhl3 في مسار جزيئي لاحق لجين Irf6 في ظهارة الفم، مما يشير إلى وجود مسار جزيئي مشترك يؤدي إلى متلازمة فان دير وود. كما أشارت دراسات سابقة إلى أن جين WDR65 هو جين مرشح. ^{[ 4 ] [ 5 ]} يحتوي جين IRF6 على إكسونين غير مشفرين وسبعة إكسونات مشفرة، وهو جزء من عائلة تضم تسعة عوامل نسخ ذات نطاق ارتباط بالحمض النووي (DNA) محفوظ للغاية من نوع حلزون-انعطاف-حلزون يُسمى نطاق ارتباط عامل تنظيم الإنترفيرون Smad (SMIR). قد تؤدي الطفرات في إكسونات IRF6 المشفرة أو غير المشفرة إلى متلازمة فان دير وود. ^{[ 2 ]} ونظرًا لتنوع التعبير الجيني، يُعتقد أيضًا أن مواقع جينية أخرى غير محددة تساهم في تطور المرض. ^{[ 4 ]}

من الأمثلة على التباين الظاهري الواضح دراسة أجريت على توأمين متطابقين (أحاديي الزيجوت) من قِبل جوبلينج وآخرون (2010). كانت لدى توأمتين متطابقتين من الإناث نفس الطفرة في جين IRF6 ؛ إلا أن التوأم (أ) وُلدت بشفة مشقوقة ثنائية الجانب، بينما وُلدت التوأم (ب) بنقرات ثنائية الجانب في الشفة دون وجود أي شق في الوجه والفم. شُخِّصت كلتا التوأمتين بمتلازمة فان دير وود. كان والد التوأمتين يعاني من نقرات في الشفة فقط، ولديه تاريخ عائلي من الشفة المشقوقة، وشق الشفة، و/أو نقرات الشفة. شُخِّصت كلتا التوأمتين بمتلازمة فان دير وود. أُجري تضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) لجميع إكسونات جين IRF6 ، واكتُشفت طفرة خاطئة في الإكسون 4. يُعد التيروسين الموجود في البروتين الطبيعي في هذا الموضع محفوظًا عبر الثدييات والضفادع والدجاج، لذلك، على الرغم من كونها طفرة غير مُبلغ عنها سابقًا، كان من المتوقع أن تكون ضارة. ليست هذه الدراسة هي الحالة الأولى لاختلاف الأنماط الظاهرية بين التوائم المتطابقة. تشمل الأسباب المحتملة للتنوع الظاهري الاختلافات في البيئة داخل الرحم، والاختلافات اللاجينية، أو تأثيرات الصدفة. ^{[ 6 ]}

وُصفت نقرات الشفة لأول مرة عام 1845 على يد ديماركواي، الذي اعتقد أنها ناتجة عن انبعاجات تُحدثها القواطع العلوية. واليوم، من المعروف أنها تحدث أثناء التكوين الجنيني نتيجة طفرات في جين IRF6 . في اليوم 32 من التطور الجنيني، توجد أربعة مراكز نمو في الشفة السفلى، يفصل بينها أخدودان جانبيان وأخدود وسطي. وبحلول اليوم 38 من التطور الطبيعي، تختفي هذه الأخاديد. ومع ذلك، عندما يتعطل نمو النتوء الفكي السفلي، تظهر نقرة في الشفة. تبدأ نقرات الشفة بالظهور في اليوم 36. ويبدأ الشفة المشقوقة بالظهور في اليوم 40، ويظهر الحنك المشقوق في اليوم 50 من التطور. ^{[ 3 ]}

توجد ثلاثة أنواع من نقرات الشفة، تُصنّف حسب موقعها: نقرة منتصف الشفة العلوية، ونقرة زاوية الشفة، ونقرة الشفة السفلية. النمط الأكثر شيوعًا هو وجود نقرتين متناظرتين في الشفة السفلية على جانبي خط المنتصف في الجيوب الأنفية المجاورة للخط المتوسط. قد تكون نقرات الشفة السفلية غير متناظرة ثنائيًا، أو أحاديًا، أو وسطيًا. يُعتبر وجود نقرة واحدة في الشفة تعبيرًا غير مكتمل، وعادةً ما تظهر على الجانب الأيسر من الشفة السفلية. كما توجد ثلاثة أشكال مختلفة لنقرات الشفة، أكثرها شيوعًا الدائري أو البيضاوي؛ أما الأشكال الأقل شيوعًا فتشمل الشق أو المستعرض. تمتد نقرات الشفة إلى عضلة الفم الدائرية ، وتنتهي بأكياس مغلقة محاطة بغدد مخاطية. في بعض الحالات، يُفرز المخاط عند انقباض العضلات. ^{[ 3 ]}

عادةً ما يتم التشخيص السريري بناءً على الشقوق الفموية الوجهية وحفر الشفة بعد الولادة بفترة وجيزة. قد يصعب تشخيص بعض العيوب، لا سيما شق الحنك تحت المخاطي. قد لا يُكتشف هذا النوع من الشفة المشقوقة إلا عن طريق الفحص اليدوي، حيث يكون الغشاء المخاطي المغطي للحنك سليمًا، لكن العضلات الموجودة تحته فقدت ارتباطاتها الصحيحة. من أعراض شق الحنك تحت المخاطي: صعوبة التغذية، واضطرابات النطق، وضعف السمع. ^{[ 4 ]} علاوة على ذلك، لا يمكن التمييز بسهولة بين حوالي 15% من حالات متلازمة فان دير وود المصحوبة بشقوق فموية وجهية، في حال عدم وجود حفر بارزة في الشفة، وبين الأشكال غير المتلازمية للشقوق الفموية الوجهية. ^{[ 7 ]} لذلك، من المهم جدًا فحص هؤلاء المرضى وأقاربهم بدقة بحثًا عن حفر الشفة، خاصةً عند وجود تاريخ عائلي للشقوق المختلطة، وذلك لتشخيص متلازمة فان دير وود. ^{[ 3 ]} قد يلعب أطباء الأسنان دورًا هامًا في تشخيص الحالات التي لا تُكتشف عند الولادة، إذ يكشفون عن نقص الأسنان المرتبط عادةً بمتلازمة فان دير وود. غالبًا ما يفتقر المرضى إلى الضواحك الثانية العلوية، تليها الضواحك الثانية السفلية والقواطع الجانبية العلوية. قد يُسهم غياب هذه الأسنان في تضييق الأقواس السنية. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تتشابه الأعراض السريرية لمتلازمة فان دير وود مع أعراض متلازمة الجناح المأبضي ، وهي أيضاً مرض وراثي سائد. يعاني حوالي 46% من المصابين من نقر في الشفاه؛ وتشمل الأعراض الأخرى تشوهات تناسلية، وتشوهات جلدية قرب الأظافر، والتصاق أصابع اليدين والقدمين، ووجود غشاء بين الأصابع. وينتج المرض أيضاً عن طفرات في جين IRF6 ؛ إلا أن هذه الطفرات تحدث في نطاق ارتباط الحمض النووي لـ IRF6 ، مما يؤدي إلى تأثير سلبي سائد، حيث يعيق عامل النسخ IRF6 المتحور قدرة النسخة الطبيعية على العمل، في حالة الفرد غير المتجانس. ^{[ 2 ]}

قد تُزال نقرات الشفاه جراحيًا لأسباب تجميلية أو بسبب الانزعاج الناتج عن الالتهاب الناجم عن العدوى البكتيرية أو إفراز اللعاب المزمن، على الرغم من حدوث انكماش تلقائي لهذه النقرات في حالات نادرة. كما ورد أن الالتهاب المزمن قد يُسبب سرطان الخلايا الحرشفية . من الضروري إزالة قناة نقرة الشفة بالكامل، إذ قد تتطور أكياس مخاطية إذا لم تُستأصل الغدد المخاطية. من الآثار الجانبية المحتملة لإزالة نقرات الشفاه ارتخاء عضلات الشفة. أما الحالات الأخرى المرتبطة بمتلازمة فان دير وود، بما في ذلك الشفة المشقوقة، والحنك المشقوق، وعيوب القلب الخلقية، فتُعالج جراحيًا أو تُعالج بطرق أخرى كما لو كانت غير متلازمية. ^{[ 3 ]}