فوساروكسين

يُعدّ فوساروكسين ( AG-7352 ، SPC-595 ، SNS 595 ، فوريلوكسين ) مثبطًا لإنزيم توبويزوميراز II ، ويُسبب تلفًا انتقائيًا في مواقع محددة من الحمض النووي . وهو يخضع حاليًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) وسرطان المبيض ، برعاية شركة سونيسيس. ^{[ 1 ]}

فوساروكسين هو نظير نافثيريدين لمشتقات الكينولون المضادة للسرطان (AQDs)، وهي فئة من المركبات لم تُستخدم سابقًا في علاج السرطان. تُعد إنزيمات توبويزوميراز II ضرورية لبقاء الخلايا حقيقية النواة . يمنع فوساروكسين إعادة التحام فواصل الحمض النووي المزدوجة الناتجة عن توبويزوميراز II في مواقع محددة من الحمض النووي ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية في المرحلة G2 وموتها عن طريق الاستماتة الخلوية . ^{[ 2 ]}

تمت دراسة دواء فوساروكسين بشكل أساسي لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) الناكس أو المقاوم للعلاج. أشارت دراسات المرحلة الأولى/الثانية إلى فعالية مضادة للسرطان وسمية يمكن السيطرة عليها، وقامت تجربة VALOR من المرحلة الثالثة بتقييم فوساروكسين بالإضافة إلى سيتارابين مقابل دواء وهمي بالإضافة إلى سيتارابين لدى البالغين المصابين بابيضاض الدم النخاعي الحاد الناكس/المقاوم للعلاج. ^{[ 3 ]}

في دراسة VALOR، لم يُظهر استخدام فوساروكسين مع سيتارابين تحسناً ملحوظاً في معدل البقاء على قيد الحياة لدى جميع المشاركين في الدراسة مقارنةً باستخدام الدواء الوهمي مع سيتارابين. ومع ذلك، أظهرت تحليلات المجموعات الفرعية المحددة مسبقاً (مثل المرضى الذين تبلغ أعمارهم 60 عاماً فأكثر أو أولئك الذين يعانون من انتكاسة مبكرة) اتجاهات نحو تحسن النتائج، بما في ذلك ارتفاع معدلات الشفاء التام. ^{[ 4 ]}

أظهرت دراسات المرحلة الأولى لحركية الدواء حركية دوائية خطية عبر نطاق الجرعات المدروسة (9-90 ملغم/م² ⁾ . يُظهر فوساروكسين متوسط ​​عمر نصف نهائي يبلغ حوالي 24-25 ساعة، وتصفية غير كلوية في الغالب، وحجم توزيع يتوافق مع اختراق واسع للأنسجة. لا يؤثر تناوله بالتزامن مع سيتارابين بشكل ملحوظ على حركية فوساروكسين الدوائية. ^{[ 5 ]}

تشمل أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا تثبيط نخاع العظم (قلة العدلات، وقلة الصفيحات، وفقر الدم) والعدوى أو الحمى المصاحبة لقلة العدلات. في الدراسات التي استخدمت فيها السيتارابين مع العلاج المركب، لوحظت معدلات أعلى من قلة العدلات المصحوبة بالحمى، والتهاب الغشاء المخاطي، والتهاب الفم مقارنةً باستخدام السيتارابين وحده. كانت السميات غير الدموية الشديدة نادرة نسبيًا، وكان تطاول فترة QT ذو الدلالة السريرية نادرًا في البيانات المنشورة. ^{[ 6 ]}

فوساروكسين (المعروف أيضًا باسم فوريلوكسين، و AG-7352، وSNS- ₅₉₅ ) هو عامل مضاد للسرطان ذو جزيء صغير، صيغته الجزيئية C18H19N5O4S. _وهو نظير _{نافثيريدين} مشتق _من الكينولون، ويختلف بنيويًا عن الأنثراسيكلينات، ولكنه يُحدث كسورًا في الحمض النووي المزدوج من خلال تثبيط إنزيم توبويزوميراز II. تشمل المعرفات الرئيسية PubChem CID 9952884 وInChIKey XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N. ^{[ 7 ]}

طُوِّر دواء فوساروكسين من قِبَل شركة سونيسيس للأدوية (وكان يُعرف سابقًا باسم فوريلوكسين/SNS-595). شمل برنامج التطوير السريري دراسات متعددة من المرحلتين الأولى والثانية، وتُوِّج بتجربة فالور من المرحلة الثالثة لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد المُنتكس/المُقاوم للعلاج. على الرغم من رصد مؤشرات فعالية في مجموعات فرعية مُحددة من المرضى، إلا أن نتائج الدراسة الشاملة لم تُؤدِّ إلى الحصول على موافقة الجهات التنظيمية، وانصبَّ الاهتمام المُستمر على المجموعات الفرعية المُحدَّدة بواسطة المؤشرات الحيوية. ^{[ 8 ]}

تشير الدراسات والمراجعات ما قبل السريرية إلى فعالية محتملة للفوساروكسين في نماذج مقاومة للأنثراسيكلينات، ويعود ذلك جزئيًا إلى الاختلافات في تدفق بروتين P-glycoprotein وآليات تلف الحمض النووي. وتتواصل الأبحاث حول المؤشرات الحيوية للاستجابة، مثل مسارات إصلاح تلف الحمض النووي، وما إذا كانت مجموعات فرعية محددة من ابيضاض الدم النخاعي الحاد قد تستفيد من الدراسات المستقبلية. ^{[ 9 ]}