موت الخلايا المبرمج

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة
موت الخلايا المبرمج
خلية سرطان البروستاتا DU145 المعالجة بالإيتوبوسيد تنفجر في سلسلة من الأجسام الميتة. تم استخراج الصور الفرعية من مقطع فيديو مجهري زمني مدته 61 ساعة ، تم إنشاؤه باستخدام مجهر التباين الطوري الكمي . يتم ترميز السُمك البصري بالألوان. مع زيادة السُمك، يتغير اللون من الرمادي إلى الأصفر والأحمر والأرجواني وأخيرًا الأسود. شاهد الفيديو على The Cell: An Image Library
المعرفات
شبكةد017209
المصطلحات التشريحية
[تعديل على ويكي بيانات]

موت الخلايا المبرمج (من اليونانية القديمة : ἀπόπτωσις ، بالرومانية :  apóptōsis ، حرفيًا  "السقوط") هو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج الذي يحدث في الكائنات متعددة الخلايا وفي بعض الكائنات الحية الدقيقة وحيدة الخلية حقيقية النواة مثل الخميرة . [1] تؤدي الأحداث الكيميائية الحيوية إلى تغييرات مميزة في الخلايا ( المورفولوجيا ) والموت. [2] تشمل هذه التغييرات ظهور الفقاعات ، وانكماش الخلايا ، وتفتت النواة ، وتكثيف الكروماتين ، وتفتت الحمض النووي ، وتحلل mRNA . يفقد الإنسان البالغ المتوسط ​​من 50 إلى 70 مليار خلية كل يوم بسبب موت الخلايا المبرمج. [أ] بالنسبة للطفل البشري المتوسط ​​الذي يتراوح عمره بين 8 و14 عامًا، فإن الخسارة التقريبية كل يوم هي من 20 إلى 30 مليار خلية. [4]

على النقيض من النخر ، وهو شكل من أشكال موت الخلايا الرضحي الذي ينتج عن إصابة خلوية حادة، فإن موت الخلايا المبرمج هو عملية منظمة للغاية وخاضعة للرقابة تمنح مزايا أثناء دورة حياة الكائن الحي. على سبيل المثال، يحدث فصل الأصابع عن أصابع القدم في جنين بشري نامي لأن الخلايا بين الأصابع تخضع لموت الخلايا المبرمج. وعلى عكس النخر، ينتج موت الخلايا المبرمج شظايا من الخلايا تسمى الأجسام المبرمجة للموت والتي تتمكن الخلايا البلعمية من ابتلاعها وإزالتها قبل أن ينسكب محتوى الخلية على الخلايا المحيطة ويسبب لها الضرر. [5]

نظرًا لأن موت الخلايا المبرمج لا يمكن أن يتوقف بمجرد بدئه، فهو عملية منظمة للغاية. يمكن أن يبدأ موت الخلايا المبرمج من خلال أحد مسارين. في المسار الداخلي تقتل الخلية نفسها لأنها تشعر بضغط الخلية ، بينما في المسار الخارجي تقتل الخلية نفسها بسبب إشارات من خلايا أخرى. قد تعمل الإشارات الخارجية الضعيفة أيضًا على تنشيط المسار الداخلي لموت الخلايا المبرمج. [6] يحفز كلا المسارين موت الخلايا عن طريق تنشيط الكاسبيزات ، وهي بروتيازات ، أو إنزيمات تعمل على تحلل البروتينات. ينشط كلا المسارين الكاسبيزات المبدئية، والتي تنشط بعد ذلك الكاسبيزات الجلاد، والتي تقتل الخلية بعد ذلك عن طريق تحلل البروتينات دون تمييز.

بالإضافة إلى أهميتها كظاهرة بيولوجية، فإن العمليات الخلوية المبرمجة المعيبة متورطة في مجموعة واسعة من الأمراض. يؤدي الإفراط في عملية موت الخلايا المبرمج إلى ضمور ، في حين يؤدي نقص الكمية إلى تكاثر الخلايا بشكل غير منضبط، مثل السرطان . تعمل بعض العوامل مثل مستقبلات Fas والكاسباسات على تعزيز عملية موت الخلايا المبرمج، في حين تعمل بعض أعضاء عائلة بروتينات Bcl-2 على تثبيط عملية موت الخلايا المبرمج. [7]

الاكتشاف وأصل الكلمة

كان العالم الألماني كارل فوجت أول من وصف مبدأ موت الخلايا المبرمج في عام 1842. وفي عام 1885، قدم عالم التشريح والتر فليمنج وصفًا أكثر دقة لعملية موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، لم يتم إحياء الموضوع حتى عام 1965. أثناء دراسة الأنسجة باستخدام المجهر الإلكتروني، تمكن جون كير في جامعة كوينزلاند من التمييز بين موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا الرضحي. [8] بعد نشر ورقة تصف الظاهرة، تمت دعوة كير للانضمام إلى أليستير كوري ، وكذلك أندرو ويلي ، الذي كان طالب دراسات عليا لدى كوري، [9] في جامعة أبردين . في عام 1972، نشر الثلاثي مقالاً رائدًا في المجلة البريطانية للسرطان . [10] استخدم كير في البداية مصطلح نخر الخلايا المبرمج، ولكن في المقالة، تم تسمية عملية موت الخلايا الطبيعي بموت الخلايا المبرمج . نسب كير وويلي وكوري الفضل إلى جيمس كورماك، أستاذ اللغة اليونانية في جامعة أبردين، في اقتراح مصطلح موت الخلايا المبرمج. حصل كير على جائزة بول إيرليتش ولودفيج دارمشتيدر في 14 مارس 2000، لوصفه لموت الخلايا المبرمج. وقد تقاسم الجائزة مع عالم الأحياء في بوسطن إتش روبرت هورفيتز . [11]

لسنوات عديدة، لم يكن مصطلح "الموت الخلوي المبرمج" أو "الموت الخلوي المبرمج" من المصطلحات التي يتم الاستشهاد بها على نطاق واسع. وقد أدى اكتشافان إلى إخراج الموت الخلوي من الغموض إلى مجال بحثي رئيسي: تحديد أول مكون من آليات التحكم في موت الخلايا وآليات التأثير، وربط الشذوذ في موت الخلايا بالأمراض البشرية، وخاصة السرطان. حدث هذا في عام 1988 عندما تبين أن BCL2، الجين المسؤول عن سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، يشفر بروتينًا يمنع موت الخلايا. [12]

مُنحت جائزة نوبل في الطب لعام 2002 إلى سيدني برينر وهـ . روبرت هورفيتز وجون سولستون لعملهم في تحديد الجينات التي تتحكم في موت الخلايا المبرمج. تم تحديد الجينات من خلال دراسات أجريت على الديدان الخيطية C. elegans، وتعمل نظائر هذه الجينات في البشر على تنظيم موت الخلايا المبرمج.

فاز جون سولستون بجائزة نوبل في الطب عام 2002، لأبحاثه الرائدة في مجال موت الخلايا المبرمج.

في اللغة اليونانية، تُترجم كلمة موت الخلايا المبرمج إلى "تساقط" الأوراق من الشجرة. [13] أعاد كورماك، أستاذ اللغة اليونانية، تقديم المصطلح للاستخدام الطبي لأنه كان له معنى طبي لدى اليونانيين قبل أكثر من ألفي عام. استخدم أبقراط المصطلح بمعنى "تساقط العظام". وسّع جالينوس معناه إلى "تساقط الجرب". لا شك أن كورماك كان على علم بهذا الاستخدام عندما اقترح الاسم. يستمر الجدل حول النطق الصحيح، مع انقسام الرأي بين نطق مع نطق الحرف الثاني ب صامتًا ( / æ p ə ˈ t oʊ s ɪ s / ap-ə- TOH -sis [14] [15] ) ونطق الحرف الثاني ب ( / eɪ p ə p ˈ t oʊ s ɪ s / ). [14] [16] في اللغة الإنجليزية، يكون حرف p من مجموعة الحروف الساكنة اليونانية -pt- صامتًا عادةً في بداية الكلمة (على سبيل المثال، pterodactyl ، Ptolemy )، ولكن يتم نطقه عند استخدامه في الأشكال المركبة التي تسبقها حرف علة، كما هو الحال في المروحيات أو رتب الحشرات: ثنائيات الأجنحة ، حرشفيات الأجنحة ، إلخ.

في ورقة كير وويلي وكوري الأصلية، [10] هناك حاشية سفلية تتعلق بالنطق:

إننا ممتنون للغاية للأستاذ جيمس كورماك من قسم اللغة اليونانية بجامعة أبردين، لاقتراحه هذا المصطلح. تُستخدم كلمة "apoptosis" ( ἀπόπτωσις ) في اللغة اليونانية لوصف "تساقط" أو "سقوط" بتلات الزهور، أو أوراق الأشجار. ولإظهار الاشتقاق بوضوح، نقترح أن يكون التشديد على المقطع قبل الأخير، حيث يُنطق النصف الثاني من الكلمة مثل "ptosis" (مع صمت حرف "p")، والذي يأتي من نفس الجذر "to fall"، ويُستخدم بالفعل لوصف تدلي الجفن العلوي.

آليات التنشيط

السيطرة على آليات موت الخلية
السيطرة على آليات موت الخلية

إن بدء عملية موت الخلايا المبرمج يتم تنظيمه بشكل صارم من خلال آليات التنشيط، وذلك لأنه بمجرد بدء عملية موت الخلايا المبرمج، فإنها تؤدي حتماً إلى موت الخلية. [17] [2] وأفضل آليتين للتنشيط مفهومتان هما المسار الداخلي (يُسمى أيضًا المسار الميتوكوندريا ) والمسار الخارجي. [18] يتم تنشيط المسار الداخلي من خلال الإشارات داخل الخلايا التي يتم توليدها عندما تتعرض الخلايا للإجهاد وتعتمد على إطلاق البروتينات من الحيز بين الغشاء الخلوي للميتوكوندريا. [19] يتم تنشيط المسار الخارجي من خلال ارتباط الربائط خارج الخلية بمستقبلات الموت على سطح الخلية، مما يؤدي إلى تكوين مجمع الإشارات المحفز للموت (DISC). [20]

تبدأ الخلية إشارات موت الخلية داخل الخلايا استجابةً للإجهاد، [21] مما قد يؤدي إلى انتحار الخلية. يمكن أن يؤدي ارتباط المستقبلات النووية بالجلوكوكورتيكويدات ، [ 22] والحرارة، [22] والإشعاع، [22] ونقص المغذيات، [22] والعدوى الفيروسية، [22] ونقص الأكسجين ، [22] وزيادة تركيز الأحماض الدهنية الحرة داخل الخلايا [23] وزيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا، [24] [25] على سبيل المثال، عن طريق تلف الغشاء، إلى إطلاق إشارات موت الخلية داخل الخلايا بواسطة خلية تالفة. قد يساعد عدد من المكونات الخلوية، مثل بولي أدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز بولي بولي ، أيضًا في تنظيم موت الخلية. [26] وقد لوحظت تقلبات في الخلايا المفردة في الدراسات التجريبية لموت الخلية الناجم عن الإجهاد. [27] [28]

قبل أن يتم تعجيل عملية موت الخلية الفعلية بواسطة الإنزيمات، يجب أن تتسبب الإشارات المسببة للموت في جعل البروتينات التنظيمية تبدأ مسار موت الخلية. تسمح هذه الخطوة لتلك الإشارات بالتسبب في موت الخلية، أو إيقاف العملية، إذا لم تعد الخلية بحاجة إلى الموت. تشارك العديد من البروتينات، ولكن تم تحديد طريقتين رئيسيتين للتنظيم: استهداف وظائف الميتوكوندريا ، [29] أو نقل الإشارة مباشرة عبر بروتينات المحول إلى آليات موت الخلية. المسار الخارجي للبدء الذي تم تحديده في العديد من دراسات السموم هو زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلية بسبب نشاط الدواء، والذي يمكن أن يسبب موت الخلية أيضًا من خلال بروتياز ربط الكالسيوم كالباين .

المسار الجوهري

المسار الجوهري يُعرف أيضًا باسم المسار الميتوكوندريا. الميتوكوندريا ضرورية للحياة متعددة الخلايا. بدونها، تتوقف الخلية عن التنفس الهوائي وتموت بسرعة. تشكل هذه الحقيقة الأساس لبعض مسارات موت الخلايا المبرمج. تؤثر البروتينات المبرمجة للموت التي تستهدف الميتوكوندريا عليها بطرق مختلفة. قد تسبب تورم الميتوكوندريا من خلال تكوين مسام الغشاء، أو قد تزيد من نفاذية غشاء الميتوكوندريا وتتسبب في تسرب المؤثرات المبرمجة للموت. [22] [30] هناك أيضًا مجموعة متزايدة من الأدلة تشير إلى أن أكسيد النيتريك قادر على تحفيز موت الخلايا المبرمج من خلال المساعدة في تبديد إمكانات غشاء الميتوكوندريا وبالتالي جعلها أكثر نفاذية. [31] وقد تورط أكسيد النيتريك في بدء وتثبيط موت الخلايا المبرمج من خلال عمله المحتمل كجزيء إشارة للمسارات اللاحقة التي تنشط موت الخلايا المبرمج. [32]

أثناء موت الخلية المبرمج، يتم إطلاق السيتوكروم سي من الميتوكوندريا من خلال تصرفات البروتينات باكس وباك . آلية هذا الإطلاق غامضة، ولكن يبدو أنها تنبع من عدد كبير من ثنائيات باكس/باك المتماثلة وغير المتماثلة من باكس/باك المدرجة في الغشاء الخارجي. [ 33] بمجرد إطلاق السيتوكروم سي ، فإنه يرتبط بعامل تنشيط البروتياز المبرمج للموت الخلوي -1 ( Apaf-1 ) و ATP ، والذي يرتبط بعد ذلك بالبروكاسباس-9 لإنشاء مركب بروتيني يُعرف باسم الأبوبتوسوم . يشق الأبوبتوسوم البروكاسباس إلى شكله النشط من الكاسباس-9 ، والذي يشق بدوره وينشط البروكاسباس في الكاسباس-3 المؤثر .

كما تطلق الميتوكوندريا أيضًا بروتينات تُعرف باسم SMACs (المنشط الثاني المشتق من الميتوكوندريا للكاسباسات ) في سيتوزول الخلية بعد زيادة نفاذية أغشية الميتوكوندريا. يرتبط SMAC بالبروتينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج (IAPs) وبالتالي يعمل على تعطيلها، ومنع IAPs من إيقاف العملية وبالتالي السماح لاستماتة الخلايا بالاستمرار. كما يثبط IAP بشكل طبيعي نشاط مجموعة من البروتينات السيستينية تسمى الكاسباسات ، [34] والتي تقوم بتحلل الخلية. لذلك، يمكن ملاحظة أن إنزيمات التحلل الفعلية يتم تنظيمها بشكل غير مباشر من خلال نفاذية الميتوكوندريا.

المسار الخارجي

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة
نظرة عامة على إشارات TNF (على اليسار) وFas (على اليمين) في موت الخلايا المبرمج، وهو مثال على نقل الإشارة المباشر

تم اقتراح نظريتين للبدء المباشر لآليات موت الخلايا المبرمج في الثدييات: نموذج مستحث بواسطة عامل نخر الورم ( عامل نخر الورم ) ونموذج بوساطة ربيطة Fas-Fas ، وكلاهما ينطوي على مستقبلات من عائلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNFR) [35] مقترنة بإشارات خارجية.

مسار TNF

TNF-alpha هو أحد السيتوكينات التي تنتجها الخلايا البلعمية المنشطة بشكل أساسي ، وهو الوسيط الخارجي الرئيسي لعملية موت الخلايا المبرمج. تحتوي معظم الخلايا في جسم الإنسان على مستقبلين لـ TNF-alpha: TNFR1 و TNFR2 . وقد ثبت أن ارتباط TNF-alpha بـ TNFR1 يبدأ المسار الذي يؤدي إلى تنشيط الكاسباس عبر بروتينات الغشاء الوسيطة مجال الموت المرتبط بمستقبل TNF ( TRADD ) وبروتين مجال الموت المرتبط بـ Fas ( FADD ). يمكن لـ cIAP1 /2 تثبيط إشارات TNF-α عن طريق الارتباط بـ TRAF2 . يثبط FLIP تنشيط الكاسباس-8. [36] يمكن أن يؤدي ارتباط هذا المستقبل أيضًا بشكل غير مباشر إلى تنشيط عوامل النسخ المشاركة في بقاء الخلايا والاستجابات الالتهابية. [37] ومع ذلك، فإن الإشارات من خلال TNFR1 قد تحفز أيضًا موت الخلايا المبرمج بطريقة مستقلة عن الكاسباس. [38] [ مصدر أفضل مطلوب ] يوضح الارتباط بين TNF-alpha وموت الخلايا المبرمج سبب لعب الإنتاج غير الطبيعي لـ TNF-alpha دورًا أساسيًا في العديد من الأمراض البشرية، وخاصة في أمراض المناعة الذاتية . تشمل عائلة مستقبلات TNF-alpha أيضًا مستقبلات الموت (DRs)، مثل DR4 و DR5 . ترتبط هذه المستقبلات بالبروتين TRAIL وتتوسط موت الخلايا المبرمج. ومن المعروف أن موت الخلايا المبرمج هو أحد الآليات الأساسية للعلاج المستهدف للسرطان. [39] تم مؤخرًا تصميم هجينات معقدة من الببتيد الإيريديوم المضيء (IPHs)، والتي تحاكي TRAIL وترتبط بمستقبلات الموت على الخلايا السرطانية، وبالتالي تحفز موتها المبرمج. [40]

مسار فاس

مستقبل fas ( إشارة موت الخلايا المبرمج الأولى) - (المعروف أيضًا باسم Apo-1 أو CD95 ) هو بروتين عبر غشائي من عائلة TNF والذي يرتبط بربيطة Fas (FasL). [35] يؤدي التفاعل بين Fas وFasL إلى تكوين مجمع الإشارة المحرض للموت (DISC)، والذي يحتوي على FADD وcaspase-8 وcaspase-10. في بعض أنواع الخلايا (النوع الأول)، ينشط الكاسباس-8 المعالج بشكل مباشر أعضاء آخرين من عائلة الكاسباس، ويحفز تنفيذ موت الخلية المبرمج. في أنواع أخرى من الخلايا (النوع الثاني)، يبدأ Fas -DISC حلقة تغذية مرتدة تتجه إلى زيادة إطلاق العوامل المؤيدة لموت الخلايا المبرمج من الميتوكوندريا والتنشيط المضخم للكاسباس-8. [41]

المكونات المشتركة

بعد تنشيط TNF-R1 و Fas في الخلايا الثديية [ بحاجة لمصدر ] يتم إنشاء توازن بين الأعضاء المؤيدة للموت الخلوي ( BAX ، [42] BID ، BAK ، أو BAD ) والأعضاء المضادة للموت الخلوي ( Bcl-Xl و Bcl-2 ) من عائلة Bcl-2 . هذا التوازن هو نسبة ثنائيات التماثل المؤيدة للموت الخلوي التي تتكون في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. مطلوبة ثنائيات التماثل المؤيدة للموت الخلوي لجعل غشاء الميتوكوندريا نافذًا لإطلاق منشطات الكاسباس مثل السيتوكروم سي وSMAC. إن التحكم في البروتينات المؤيدة للموت الخلوي في ظل الظروف الخلوية الطبيعية للخلايا غير المبرمجة للموت الخلوي غير مفهوم تمامًا، ولكن بشكل عام، يتم تنشيط Bax أو Bak عن طريق تنشيط بروتينات BH3 فقط، وهي جزء من عائلة Bcl-2 . [43]

كاسباسيس

تلعب الكاسباسات الدور المركزي في نقل إشارات موت الخلية عبر الشبكة الإندوبلازمية. الكاسباسات هي بروتينات عالية الحفظ، تعتمد على السيستين وتعتمد على الأسبارتات. هناك نوعان من الكاسباسات: الكاسباسات المبدئية (الكاسباسات 2، 8، 9، 10، 11، و12) والكاسباسات المؤثرة (الكاسباسات 3، 6، و7). يتطلب تنشيط الكاسباسات المبدئية الارتباط ببروتين منشط أوليغوميري محدد . ثم يتم تنشيط الكاسباسات المؤثرة بواسطة هذه الكاسباسات المبدئية النشطة من خلال الانقسام البروتيني . ثم تقوم الكاسباسات المؤثرة النشطة بتحلل مجموعة من البروتينات داخل الخلايا بشكل بروتيني لتنفيذ برنامج موت الخلية.

مسار موت الخلية المستقل عن الكاسبيز

يوجد أيضًا مسار موت الخلية المستقل عن الكاسباس والذي يتم توسطه بواسطة عامل تحفيز موت الخلية (AIF ). [44]

نموذج موت الخلايا المبرمج في البرمائيات

يعتبر الضفدع Xenopus laevis بمثابة نموذج مثالي لدراسة آليات موت الخلايا المبرمج. في الواقع، يحفز اليود والثيروكسين أيضًا موت الخلايا المبرمج المذهل لخلايا خياشيم اليرقات والذيل والزعانف في تحول البرمائيات، ويحفز تطور نظامها العصبي وتحويل الشرغوف النباتي المائي إلى ضفدع بري آكل للحوم . [ 45] [46] [47] [48]

المنظمات السلبية لموت الخلايا

يعمل التنظيم السلبي لعملية موت الخلايا المبرمج على تثبيط مسارات إشارات موت الخلايا، مما يساعد الأورام على التهرب من موت الخلايا وتطوير مقاومة الأدوية . تحدد النسبة بين البروتينات المضادة لموت الخلايا (Bcl-2) والبروتينات المؤيدة لموت الخلايا (Bax) ما إذا كانت الخلية تعيش أم تموت. [49] [50] تعمل العديد من عائلات البروتينات كمنظمات سلبية مصنفة إما إلى عوامل مضادة لموت الخلايا، مثل IAPs وبروتينات Bcl-2 أو عوامل مؤيدة للبقاء مثل cFLIP و BNIP3 و FADD و Akt و NF-κB . [51]

سلسلة الكاسباس البروتينية: قتل الخلية

تؤدي العديد من المسارات والإشارات إلى موت الخلية المبرمج، ولكن هذه المسارات والإشارات تتقارب في آلية واحدة تتسبب في الواقع في موت الخلية. بعد أن تتلقى الخلية حافزًا، تخضع لتحلل منظم للعضيات الخلوية بواسطة كاسباسات البروتين المنشطة . بالإضافة إلى تدمير العضيات الخلوية، يتحلل mRNA بسرعة وبشكل عالمي بواسطة آلية لم يتم وصفها بالكامل بعد. [52] يتم تحفيز تحلل mRNA في وقت مبكر جدًا من موت الخلية المبرمج.

تظهر الخلية التي تخضع لعملية موت الخلايا المبرمج سلسلة من التغيرات المورفولوجية المميزة. وتشمل التغيرات المبكرة ما يلي:

  1. يحدث انكماش الخلايا وتقريبها بسبب انكماش الخلايا اللاميليبودية وانهيار الهيكل الخلوي البروتيني بواسطة الكاسباسات. [53]
  2. ويبدو السيتوبلازم كثيفًا، وتبدو العضيات متراصة بشكل محكم.
  3. يتعرض الكروماتين للتكثيف في بقع مضغوطة ضد الغلاف النووي (المعروف أيضًا باسم الغلاف المحيط بالنواة) في عملية تُعرف باسم التكاثف ، وهي السمة المميزة لموت الخلايا المبرمج. [54] [55]
  4. يصبح الغلاف النووي غير متصل ويتم تفتيت الحمض النووي بداخله في عملية يشار إليها باسم تفتيت النواة . تنقسم النواة إلى عدة أجسام كروماتينية منفصلة أو وحدات نووية بسبب تحلل الحمض النووي. [56]

يتطور موت الخلايا المبرمج بسرعة ويتم إزالة منتجاته بسرعة، مما يجعل من الصعب اكتشافه أو تصوره على أقسام علم الأنسجة الكلاسيكي. أثناء تفكك النواة، يترك تنشيط النوكلياز شظايا قصيرة من الحمض النووي، متباعدة بشكل منتظم في الحجم. تعطي هذه الشظايا مظهرًا "متسلسلًا" مميزًا على هلام الأجار بعد الرحلان الكهربائي . [57] تفرق اختبارات تسلسل الحمض النووي بين موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا الإقفاري أو السام. [58]

تفكك الخلايا المبرمجة للموت

خطوات مختلفة في تفكك الخلايا المبرمجة للموت [59]

قبل التخلص من الخلية الميتة، تحدث عملية تفكيك. هناك ثلاث خطوات معروفة في تفكيك الخلية الميتة: [60]

  1. بثور الغشاء: يظهر غشاء الخلية براعم غير منتظمة تُعرف باسم البثور . في البداية تكون هذه بثورًا سطحية أصغر. لاحقًا يمكن أن تنمو إلى ما يسمى بثور الغشاء الديناميكية الأكبر. [60] يعد ROCK1 (بروتين كيناز 1 المحتوي على ملف لولبي مرتبط بـ Rho) منظمًا مهمًا لبثور غشاء الخلية المبرمجة للموت . [61] [62]
  2. تكوين نتوءات الغشاء: قد تتطور لدى بعض أنواع الخلايا، في ظل ظروف معينة، أنواع مختلفة من الامتدادات الطويلة والرفيعة لغشاء الخلية تسمى نتوءات الغشاء. وقد تم وصف ثلاثة أنواع: الأشواك الدقيقة ، وأقدام الموت ، وأقدام الموت الخرزية (الأخيرة لها مظهر خرز على خيط). [63] [64] [65] يعد بانيكسين 1 مكونًا مهمًا للقنوات الغشائية المشاركة في تكوين أقدام الموت وأقدام الموت الخرزية. [64]
  3. التفتت : تنقسم الخلية إلى حويصلات متعددة تسمى الأجسام الميتة ، والتي تخضع لعملية البلعمة . قد تساعد نتوءات الغشاء البلازمي في تقريب الأجسام الميتة من الخلايا البلعمية.

إزالة الخلايا الميتة

تمت تسمية إزالة الخلايا الميتة بواسطة الخلايا البلعمية المجاورة بالتخلص من الخلايا الميتة . [66] تعرض الخلايا الميتة التي تمر بالمراحل النهائية من موت الخلايا المبرمج جزيئات بلعمية، مثل فوسفاتيديل سيرين ، على سطح الخلية. [67] يوجد فوسفاتيديل سيرين عادةً على السطح الداخلي للوريد لغشاء البلازما، ولكن يتم إعادة توزيعه أثناء موت الخلايا المبرمج إلى السطح خارج الخلية بواسطة بروتين يُعرف باسم سكرامبليز . [68] تحدد هذه الجزيئات الخلية للبلعمة بواسطة الخلايا التي تمتلك المستقبلات المناسبة، مثل الخلايا البلعمية. [69] تتم إزالة الخلايا الميتة بواسطة الخلايا البلعمية بطريقة منظمة دون إثارة استجابة التهابية . [70] أثناء موت الخلايا المبرمج، يتم فصل الحمض النووي الريبي الخلوي والحمض النووي عن بعضهما البعض وفرزهما إلى أجسام موت خلايا مختلفة؛ يبدأ فصل الحمض النووي الريبي على شكل فصل نووي. [71]

طرق التكسير

تم إجراء العديد من عمليات الحذف في مسارات موت الخلايا المبرمج لاختبار وظيفة كل من البروتينات. تم تحوير العديد من الكاسبيزات، بالإضافة إلى APAF1 و FADD ، لتحديد النمط الظاهري الجديد. من أجل إنشاء حذف لعامل نخر الورم (TNF)، تمت إزالة إكسون يحتوي على النيوكليوتيدات 3704-5364 من الجين. [72] يشفر هذا الإكسون جزءًا من مجال TNF الناضج، بالإضافة إلى تسلسل القائد، وهي منطقة محفوظة للغاية ضرورية للمعالجة داخل الخلايا بشكل صحيح. تتطور فئران TNF-/- بشكل طبيعي ولا تعاني من أي تشوهات بنيوية أو مورفولوجية جسيمة. ومع ذلك، عند التحصين بخلايا الدم الحمراء للأغنام، أظهرت هذه الفئران نقصًا في نضوج استجابة الأجسام المضادة؛ كانت قادرة على توليد مستويات طبيعية من IgM، لكنها لم تتمكن من تطوير مستويات IgG محددة. [73] Apaf-1 هو البروتين الذي ينشط الكاسباس 9 عن طريق الانقسام لبدء سلسلة الكاسباس التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. [74] نظرًا لأن الطفرة -/- في جين APAF-1 قاتلة للجنين، فقد تم استخدام استراتيجية فخ الجينات من أجل توليد فأر APAF-1 -/-. يستخدم هذا الاختبار لتعطيل وظيفة الجين عن طريق إنشاء اندماج جيني داخل الجين. عندما يتم إدخال مصيدة جين APAF-1 في الخلايا، تحدث العديد من التغيرات المورفولوجية، مثل السنسنة المشقوقة، واستمرار الشبكات بين الأصابع، والدماغ المفتوح. [75] بالإضافة إلى ذلك، بعد اليوم 12.5 من الجنين، أظهر دماغ الأجنة العديد من التغييرات البنيوية. خلايا APAF-1 محمية من محفزات موت الخلايا المبرمج مثل الإشعاع. يظهر الفأر الذي تم إخراج جين BAX-1 منه تكوينًا طبيعيًا للدماغ الأمامي وانخفاضًا في موت الخلايا المبرمج في بعض مجموعات الخلايا العصبية وفي الحبل الشوكي، مما يؤدي إلى زيادة في الخلايا العصبية الحركية. [76]

بروتينات الكاسباس هي أجزاء لا يتجزأ من مسار موت الخلايا المبرمج، لذلك فمن الطبيعي أن يكون للطفرات التي تم إجراؤها نتائج ضارة متفاوتة. يؤدي طف الكاسباس 9 إلى تشوه شديد في المخ [ بحاجة لمصدر ] . ويؤدي طف الكاسباس 8 إلى فشل القلب وبالتالي الوفاة الجنينية [ بحاجة لمصدر ] . ومع ذلك، باستخدام تقنية cre-lox، تم إنشاء طف الكاسباس 8 الذي يُظهر زيادة في الخلايا التائية الطرفية، واستجابة ضعيفة للخلايا التائية، وخلل في إغلاق الأنبوب العصبي [ بحاجة لمصدر ] . وقد وجد أن هذه الفئران مقاومة لموت الخلايا المبرمج بوساطة CD95 وTNFR وما إلى ذلك، ولكنها ليست مقاومة لموت الخلايا المبرمج الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية والأدوية العلاجية الكيميائية والمحفزات الأخرى. أخيرًا، تميزت عملية إخراج الكاسبيز 3 بوجود كتل خلوية غير طبيعية في المخ وسمات موتية غير طبيعية مثل انتفاخ الغشاء أو التفتت النووي [ بحاجة لمصدر ] . ومن السمات الملحوظة لهذه الفئران المصابة بموت الخلايا أنها تمتلك نمطًا ظاهريًا مقيدًا للغاية: إذ أظهرت الفئران المصابة بموت الخلايا Casp3 و9 وAPAF-1 تشوهات في الأنسجة العصبية، وأظهرت الفئران المصابة بموت الخلايا FADD وCasp 8 KO خللًا في نمو القلب، ومع ذلك، في كلا النوعين من الفئران المصابة بموت الخلايا، تطورت الأعضاء الأخرى بشكل طبيعي وكانت بعض أنواع الخلايا لا تزال حساسة للمحفزات المسببة لموت الخلايا، مما يشير إلى وجود مسارات موت خلايا غير معروفة.

طرق التمييز بين الخلايا الميتة والخلايا الميتة

تصوير الخلايا الحية طويلة المدى (12 ساعة) لخلايا دهنية متعددة النوى في فأر تحاول الخضوع للانقسام المتساوي. وبسبب زيادة المادة الوراثية، تفشل الخلية في التكاثر وتموت عن طريق موت الخلايا المبرمج.

يمكن استخدام التصوير الخلوي الحي الخالي من العلامات ، والتصوير المجهري الفاصل الزمني ، وقياس التدفق الفلوري ، والمجهر الإلكتروني النافذ لمقارنة الخلايا الميتة والخلايا الميتة. هناك أيضًا تقنيات كيميائية حيوية مختلفة لتحليل علامات سطح الخلية (تعرض الفوسفاتيديل سيرين مقابل نفاذية الخلية عن طريق قياس التدفق الخلوي)، وعلامات خلوية مثل تفتيت الحمض النووي [77] (قياس التدفق الخلوي)، [78] وتنشيط الكاسبيز، وانقسام بيد، وإطلاق السيتوكروم سي ( التهجين الغربي ). يمكن أن يحدد فحص السائل العلوي للكاسبيز، وHMGB1، وإطلاق الكيراتين 18 الخلايا الميتة الأولية من الخلايا الميتة الثانوية. ومع ذلك، لم يتم تحديد أي علامات سطحية أو كيميائية حيوية مميزة لموت الخلايا الميتة حتى الآن، ولا تتوفر سوى العلامات السلبية. تتضمن هذه العوامل غياب علامات موت الخلايا المبرمج (تنشيط الكاسبيز، وإطلاق السيتوكروم سي، وتفتت الحمض النووي الأوليجونوكليوزومي) والحركية التفاضلية لعلامات موت الخلايا (التعرض للفوسفاتيديل سيرين ونفاذية غشاء الخلية). يمكن العثور على مجموعة مختارة من التقنيات التي يمكن استخدامها للتمييز بين موت الخلايا المبرمج والخلايا الميتة في هذه المراجع. [79] [80] [81] [82]

التأثير في المرض

مقطع من كبد الفأر يظهر العديد من الخلايا الميتة، موضحة بالسهام
مقطع من كبد الفأر تم صبغه لإظهار الخلايا الخاضعة للموت الخلوي المبرمج (برتقالي)
البنية الدقيقة لخلايا عضلة القلب عند الأطفال حديثي الولادة بعد نقص الأكسجين وإعادة الأكسجين

المسارات المعيبة

إن الأنواع المختلفة من مسارات موت الخلايا المبرمج تحتوي على عدد كبير من المكونات الكيميائية الحيوية المختلفة، وكثير منها لم يتم فهمه بعد. [83] وبما أن المسار متسلسل إلى حد ما في طبيعته، فإن إزالة أو تعديل أحد المكونات يؤدي إلى تأثير في الآخر. وفي الكائن الحي، يمكن أن يكون لهذا آثار كارثية، غالبًا في شكل مرض أو اضطراب. إن مناقشة كل مرض ناتج عن تعديل مسارات موت الخلايا المبرمج المختلفة أمر غير عملي، لكن المفهوم الذي يغطي كل منها هو نفسه: تم تعطيل الأداء الطبيعي للمسار بطريقة تضعف قدرة الخلية على الخضوع لموت الخلايا المبرمج الطبيعي. وينتج عن هذا خلية تعيش بعد "تاريخ انتهاء صلاحيتها" وتكون قادرة على التكاثر ونقل أي آلية معيبة إلى ذريتها، مما يزيد من احتمالية إصابة الخلية بالسرطان أو المرض.

يمكن رؤية مثال تم وصفه مؤخرًا لهذا المفهوم في العمل في تطور سرطان الرئة المسمى NCI-H460 . [84] يتم التعبير بشكل مفرط عن مثبط البروتين المبرمج للموت المرتبط بالكروموسوم X ( XIAP ) في خلايا سلالة خلايا H460 . ترتبط بروتينات XIAP بالشكل المعالج من كاسباس 9 وتقمع نشاط المنشط المبرمج للموت السيتوكروم سي ، وبالتالي يؤدي الإفراط في التعبير إلى انخفاض في عدد منبهات موت الخلية. ونتيجة لذلك، يختل توازن المؤثرات المضادة للموت والمؤيدة للموت لصالح الأولى، وتستمر الخلايا التالفة في التكاثر على الرغم من توجيهها للموت. تحدث العيوب في تنظيم موت الخلية المبرمج في الخلايا السرطانية غالبًا على مستوى التحكم في عوامل النسخ. كمثال معين، تعمل العيوب في الجزيئات التي تتحكم في عامل النسخ NF-κB في السرطان على تغيير طريقة التنظيم النسخي والاستجابة لإشارات موت الخلية المبرمج، للحد من الاعتماد على الأنسجة التي تنتمي إليها الخلية. هذه الدرجة من الاستقلال عن إشارات البقاء الخارجية، يمكن أن تمكن من انتشار السرطان. [85]

خلل في تنظيم البروتين p53

يتراكم بروتين p53 الكابت للورم عندما يتلف الحمض النووي بسبب سلسلة من العوامل الكيميائية الحيوية. يتضمن جزء من هذا المسار إنترفيرون ألفا وبيتا ، مما يحفز نسخ جين p53 ، مما يؤدي إلى زيادة مستوى بروتين p53 وتعزيز موت الخلايا السرطانية. [86] يمنع p53 الخلية من التكاثر عن طريق إيقاف دورة الخلية عند G1، أو الطور البيني، لإعطاء الخلية الوقت للإصلاح؛ ومع ذلك، فإنه سيحفز موت الخلايا إذا كان الضرر واسع النطاق وفشلت جهود الإصلاح. [87] سيؤدي أي خلل في تنظيم جينات p53 أو الإنترفيرون إلى ضعف موت الخلايا وتكوين الأورام المحتملة.

التثبيط

إن تثبيط موت الخلايا المبرمج يمكن أن يؤدي إلى عدد من أنواع السرطان والأمراض الالتهابية والعدوى الفيروسية. كان من المعتقد في الأصل أن تراكم الخلايا المصاحب كان بسبب زيادة في تكاثر الخلايا، ولكن من المعروف الآن أنه يرجع أيضًا إلى انخفاض في موت الخلايا. وأكثر هذه الأمراض شيوعًا هو السرطان، وهو مرض تكاثر الخلايا المفرط، والذي يتميز غالبًا بالإفراط في التعبير عن أعضاء عائلة IAP . ونتيجة لذلك، تعاني الخلايا الخبيثة من استجابة غير طبيعية لتحريض موت الخلايا المبرمج: حيث يتم تحور الجينات المنظمة للدورة (مثل p53 أو ras أو c-myc) أو تعطيلها في الخلايا المريضة، كما تقوم جينات أخرى (مثل bcl-2) أيضًا بتعديل تعبيرها في الأورام. بعض العوامل المسببة للموت الخلوي المبرمج ضرورية أثناء التنفس الميتوكوندريا مثل السيتوكروم سي. [88] يرتبط التعطيل المرضي للموت الخلوي المبرمج في الخلايا السرطانية بتحولات أيضية تنفسية متكررة نحو تحلل الجلوكوز (ملاحظة تُعرف باسم "فرضية واربورج" [89]

خلية هيلا

يتم تثبيط موت الخلايا المبرمج في خلايا HeLa [b] بواسطة البروتينات التي تنتجها الخلية؛ تستهدف هذه البروتينات المثبطة البروتينات الكابتة لورم الشبكية. [90] تنظم هذه البروتينات الكابتة للورم دورة الخلية، ولكنها تصبح غير نشطة عند ارتباطها ببروتين مثبط. [90] HPV E6 وE7 عبارة عن بروتينات مثبطة يعبر عنها فيروس الورم الحليمي البشري، حيث يكون فيروس الورم الحليمي البشري مسؤولاً عن تكوين الورم العنقودي الذي تشتق منه خلايا HeLa. [91] يتسبب فيروس الورم الحليمي البشري E6 في أن يصبح البروتين p53، الذي ينظم دورة الخلية، غير نشط. [92] يرتبط فيروس الورم الحليمي البشري E7 ببروتينات الكابتة لورم الشبكية ويحد من قدرته على التحكم في انقسام الخلايا. [92] هذان البروتينان المثبطان مسؤولان جزئيًا عن خلود خلايا HeLa عن طريق تثبيط حدوث موت الخلايا المبرمج. [93]

العلاجات

الطريقة الرئيسية لعلاج الموت المحتمل الناجم عن الأمراض المرتبطة بالإشارات تتضمن إما زيادة أو تقليل قابلية الخلايا المصابة للموت الخلوي المبرمج، اعتمادًا على ما إذا كان المرض ناتجًا عن تثبيط أو زيادة الموت الخلوي المبرمج. على سبيل المثال، تهدف العلاجات إلى استعادة الموت الخلوي المبرمج لعلاج الأمراض التي تعاني من نقص موت الخلايا وزيادة عتبة الموت الخلوي المبرمج لعلاج الأمراض المرتبطة بالموت الخلوي المفرط. لتحفيز الموت الخلوي المبرمج، يمكن للمرء زيادة عدد ربيطات مستقبلات الموت (مثل TNF أو TRAIL)، أو معارضة مسار Bcl-2 المضاد للموت الخلوي المبرمج، أو إدخال محاكيات Smac لتثبيط المثبط (IAPs). [49] تعمل إضافة عوامل مثل Herceptin أو Iressa أو Gleevec على منع الخلايا من الدورة وتسبب تنشيط الموت الخلوي المبرمج عن طريق منع إشارات النمو والبقاء في المنبع. أخيرًا، يؤدي إضافة معقدات p53- MDM2 إلى إزاحة p53 وتنشيط مسار p53، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. يمكن استخدام العديد من الطرق المختلفة إما لتحفيز أو تثبيط موت الخلايا المبرمج في أماكن مختلفة على طول مسار إشارات الموت. [94]

إن موت الخلايا المبرمج هو برنامج موت خلوي متعدد الخطوات ومتعدد المسارات، وهو متأصل في كل خلية من خلايا الجسم. وفي السرطان، تتغير نسبة انقسام الخلايا المبرمجة. ويؤدي علاج السرطان بالعلاج الكيميائي والإشعاعي إلى قتل الخلايا المستهدفة في المقام الأول عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج.

موت الخلايا المبرمج المفرط

من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي فقدان السيطرة على موت الخلايا (مما يؤدي إلى زيادة موت الخلايا المبرمج) إلى أمراض تنكسية عصبية وأمراض دموية وتلف الأنسجة. تخضع الخلايا العصبية التي تعتمد على التنفس الميتوكوندريا لموت الخلايا المبرمج في الأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر [95] وباركنسون. [96] (ملاحظة تُعرف باسم "فرضية واربورغ العكسية" [88] [97] ). علاوة على ذلك، هناك ارتباط وبائي عكسي بين الأمراض التنكسية العصبية والسرطان. [98] يرتبط تطور فيروس نقص المناعة البشرية ارتباطًا مباشرًا بزيادة موت الخلايا المبرمج غير المنظم. في الفرد السليم، يكون عدد الخلايا الليمفاوية CD4+ متوازنًا مع الخلايا التي يولدها نخاع العظم؛ ومع ذلك، في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، يُفقد هذا التوازن بسبب عدم قدرة نخاع العظم على تجديد خلايا CD4+. في حالة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، تموت الخلايا الليمفاوية CD4+ بمعدل متسارع من خلال موت الخلايا المبرمج غير المنضبط، عندما يتم تحفيزها. على المستوى الجزيئي، يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج المفرط بسبب عيوب في مسارات الإشارة التي تنظم بروتينات عائلة Bcl-2. يؤدي زيادة التعبير عن البروتينات المسببة للموت الخلوي مثل BIM، أو انخفاض تحللها البروتيني، إلى موت الخلايا ويمكن أن يسبب عددًا من الأمراض، اعتمادًا على الخلايا التي يحدث فيها النشاط المفرط لـ BIM. يمكن للخلايا السرطانية الإفلات من موت الخلايا المبرمج من خلال آليات تقمع تعبير BIM أو عن طريق زيادة تحلل BIM البروتيني. [ بحاجة لمصدر ]

العلاجات

العلاجات التي تهدف إلى تثبيط العمل على منع كاسباسات معينة. وأخيرًا، يعزز بروتين كيناز أكت بقاء الخلايا من خلال مسارين. يقوم أكت بفسفوريل ويثبط باد (عضو في عائلة Bcl-2)، مما يتسبب في تفاعل باد مع سقالة 14-3-3 ، مما يؤدي إلى تفكك Bcl وبالتالي بقاء الخلايا. ينشط أكت أيضًا IKKα، مما يؤدي إلى تنشيط NF-κB وبقاء الخلايا. يحفز NF-κB النشط التعبير عن الجينات المضادة للموت الخلوي مثل Bcl-2، مما يؤدي إلى تثبيط الموت الخلوي. وقد وجد أن NF-κB يلعب دورًا مضادًا للموت الخلوي ودورًا مؤيدًا للموت الخلوي اعتمادًا على المحفزات المستخدمة ونوع الخلية. [99]

تطور فيروس نقص المناعة البشرية

يرجع تطور عدوى فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز في المقام الأول إلى استنزاف الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة CD4+ بسرعة كبيرة بحيث لا يتمكن نخاع العظم في الجسم من تجديد الخلايا، مما يؤدي إلى ضعف الجهاز المناعي. إحدى الآليات التي يتم بها استنزاف الخلايا التائية المساعدة هي موت الخلايا المبرمج، والذي ينتج عن سلسلة من المسارات الكيميائية الحيوية: [100]

  1. تعمل إنزيمات فيروس نقص المناعة البشرية على تعطيل بروتين Bcl-2 المضاد للموت الخلوي . ولا يؤدي هذا إلى موت الخلية بشكل مباشر، ولكنه يجهز الخلية للموت الخلوي المبرمج في حالة تلقي الإشارة المناسبة. وبالتوازي مع ذلك، تعمل هذه الإنزيمات على تنشيط بروتين procaspase-8 المؤيد للموت الخلوي المبرمج ، والذي ينشط بشكل مباشر الأحداث الميتوكوندريا للموت الخلوي المبرمج.
  2. قد يؤدي فيروس نقص المناعة البشرية إلى زيادة مستوى البروتينات الخلوية التي تحفز موت الخلايا المبرمج بوساطة Fas.
  3. تؤدي بروتينات فيروس نقص المناعة البشرية إلى تقليل كمية علامة جليكوبروتين CD4 الموجودة على غشاء الخلية.
  4. تستطيع الجزيئات الفيروسية والبروتينات المنطلقة الموجودة في السائل خارج الخلية تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية المساعدة "المتفرجة" القريبة.
  5. يقلل فيروس نقص المناعة البشرية من إنتاج الجزيئات المشاركة في وضع علامة على الخلية من أجل موت الخلايا المبرمج، مما يمنح الفيروس الوقت للتكاثر ومواصلة إطلاق العوامل المسببة لموت الخلايا والفيروسات في الأنسجة المحيطة.
  6. يمكن أيضًا أن تتلقى الخلية CD4+ المصابة إشارة الموت من خلية T السامة.

قد تموت الخلايا أيضًا كنتيجة مباشرة للعدوى الفيروسية. يؤدي التعبير عن فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 إلى توقف الخلايا الأنبوبية G2/M وموت الخلايا المبرمج. [101] لا يكون التقدم من فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز فوريًا أو حتى سريعًا بالضرورة؛ يتم تصنيف النشاط السام لفيروس نقص المناعة البشرية تجاه الخلايا الليمفاوية CD4+ على أنه الإيدز بمجرد انخفاض عدد خلايا CD4+ لدى مريض معين إلى أقل من 200. [102]

لقد طور باحثون من جامعة كوماموتو في اليابان طريقة جديدة للقضاء على فيروس نقص المناعة البشرية في الخلايا الخزانية الفيروسية، والتي أطلقوا عليها اسم "الاحتجاز والموت الخلوي المبرمج". وباستخدام المركب المصنّع هيبتانويل فوسفاتيديل إل-إينوسيتول بنتاكيس فوسفات (أو إل-هيبو) للارتباط بقوة ببروتين فيروس نقص المناعة البشرية PR55Gag، تمكنوا من قمع التبرعم الفيروسي. ومن خلال قمع التبرعم الفيروسي، تمكن الباحثون من حبس فيروس نقص المناعة البشرية في الخلية والسماح للخلية بالخضوع للموت الخلوي المبرمج (الموت الخلوي الطبيعي). وقد صرحت الأستاذة المساعدة ميكاكو فوجيتا أن هذا النهج غير متاح بعد لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية لأن فريق البحث يجب أن يجري المزيد من الأبحاث حول الجمع بين العلاج الدوائي الموجود حاليًا مع نهج "الاحتجاز والموت الخلوي المبرمج" هذا للوصول إلى الشفاء التام من فيروس نقص المناعة البشرية. [103]

عدوى فيروسية

يحدث التحريض الفيروسي لعملية موت الخلايا المبرمج عندما تصاب خلية أو عدة خلايا من الكائن الحي بفيروس ، مما يؤدي إلى موت الخلية. يعد موت الخلايا في الكائنات الحية ضروريًا للنمو الطبيعي للخلايا ونضج دورة الخلية. [104] كما أنه مهم في الحفاظ على الوظائف والأنشطة المنتظمة للخلايا.

يمكن للفيروسات أن تؤدي إلى موت الخلايا المصابة من خلال مجموعة من الآليات بما في ذلك:

  • ربط المستقبلات
  • تنشيط بروتين كيناز R (PKR)
  • التفاعل مع p53
  • التعبير عن البروتينات الفيروسية المقترنة ببروتينات MHC على سطح الخلية المصابة، مما يسمح لخلايا الجهاز المناعي (مثل الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة ) بالتعرف عليها والتي تحفز الخلية المصابة على الخضوع للموت الخلوي المبرمج. [105]

من المعروف أن فيروس حمى الكلاب (CDV) يسبب موت الخلايا المبرمج في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الليمفاوية للكلاب المصابة في الجسم الحي وفي المختبر. [106] عادةً ما يتم تحفيز موت الخلايا المبرمج الناجم عن CDV عبر المسار الخارجي ، والذي ينشط الكاسباسات التي تعطل الوظيفة الخلوية وتؤدي في النهاية إلى موت الخلايا. [90] في الخلايا الطبيعية، ينشط CDV كاسباس-8 أولاً، والذي يعمل كبروتين مبادر متبوعًا ببروتين الجلاد كاسباس-3. [90] ومع ذلك، فإن موت الخلايا المبرمج الناجم عن CDV في خلايا HeLa لا ينطوي على بروتين المبادر كاسباس-8. يتبع موت خلايا HeLa المبرمج الناجم عن CDV آلية مختلفة عن تلك الموجودة في سلالات خلايا vero. [90] يشير هذا التغيير في سلسلة كاسباس إلى أن CDV يحفز موت الخلايا المبرمج عبر المسار الداخلي ، باستثناء الحاجة إلى كاسباس-8 المبادر. يتم تنشيط بروتين الجلاد بدلاً من ذلك بواسطة المحفزات الداخلية الناتجة عن العدوى الفيروسية وليس سلسلة الكاسباس. [90]

تم العثور على فيروس أوروبوش (OROV) في عائلة Bunyaviridae . بدأت دراسة موت الخلايا المبرمج الذي تسببه Bunyaviridae في عام 1996، عندما لوحظ أن موت الخلايا المبرمج يحدث بسبب فيروس لا كروس في خلايا الكلى لدى صغار الهامستر وفي أدمغة صغار الفئران. [107]

فيروس أوروبوش هو مرض ينتقل بين البشر عن طريق البعوض العاض ( Culicoides paraensis ). [108] ويشار إليه باسم فيروس أربوفيروس حيواني المنشأ ويسبب مرضًا حمويًا يتميز بظهور حمى مفاجئة تُعرف باسم حمى أوروبوش. [109]

كما يتسبب فيروس أوروبوش في حدوث خلل في الخلايا المزروعة - الخلايا المزروعة في ظروف مميزة ومحددة. ويمكن رؤية مثال على ذلك في خلايا هيلا ، حيث تبدأ الخلايا في التحلل بعد فترة وجيزة من إصابتها بالعدوى. [107]

باستخدام الرحلان الكهربائي للهلام ، يمكن ملاحظة أن OROV يسبب تفتت الحمض النووي في خلايا HeLa. ويمكن تفسير ذلك من خلال عد وقياس وتحليل خلايا مجموعة الخلايا Sub/G1. [107] عندما تصاب خلايا HeLA بـ OROV، يتم إطلاق السيتوكروم C من غشاء الميتوكوندريا إلى السيتوزول في الخلايا. يُظهر هذا النوع من التفاعل أن موت الخلايا المبرمج يتم تنشيطه عبر مسار داخلي. [104]

من أجل حدوث موت الخلايا المبرمج داخل فيروس OROV، فإن إزالة الغلاف الفيروسي، ودخول الفيروس إلى داخل الخلية، جنبًا إلى جنب مع تكاثر الخلايا أمر ضروري. يتم تنشيط موت الخلايا المبرمج في بعض الفيروسات من خلال المحفزات خارج الخلية. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات أن عدوى فيروس OROV تسبب تنشيط موت الخلايا المبرمج من خلال المحفزات داخل الخلية وتشمل الميتوكوندريا. [107]

تشفر العديد من الفيروسات البروتينات التي يمكن أن تمنع موت الخلايا المبرمج. [110] تشفر العديد من الفيروسات نظائر فيروسية لـ Bcl-2. يمكن لهذه النظائر تثبيط البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج مثل BAX وBAK، والتي تعد ضرورية لتنشيط موت الخلايا المبرمج. تشمل أمثلة بروتينات Bcl-2 الفيروسية بروتين BHRF1 لفيروس إبشتاين بار وبروتين E1B 19K للفيروس الغدي . [111] تعبر بعض الفيروسات عن مثبطات الكاسباس التي تمنع نشاط الكاسباس ومن الأمثلة على ذلك بروتين CrmA لفيروسات جدري البقر. في حين يمكن لعدد من الفيروسات منع تأثيرات TNF وFas. على سبيل المثال، يمكن لبروتين M-T2 لفيروسات ميكسوما أن يرتبط بـ TNF مما يمنعه من الارتباط بمستقبل TNF وإحداث استجابة. [112] علاوة على ذلك، تعبر العديد من الفيروسات عن مثبطات p53 التي يمكن أن ترتبط بـ p53 وتمنع نشاطه النسخي. نتيجة لذلك، لا يستطيع البروتين p53 تحفيز موت الخلايا المبرمج، لأنه لا يستطيع تحفيز التعبير عن البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج. يعد بروتين الفيروس الغدي E1B-55K وبروتين فيروس التهاب الكبد B HBx من الأمثلة على البروتينات الفيروسية التي يمكنها أداء مثل هذه الوظيفة. [113]

يمكن أن تظل الفيروسات سليمة من موت الخلايا المبرمج خاصة في المراحل الأخيرة من العدوى. ويمكن تصديرها في الأجسام الميتة التي تنفصل عن سطح الخلية المحتضرة، وحقيقة ابتلاعها بواسطة الخلايا البلعمية تمنع بدء استجابة المضيف. وهذا يساعد على انتشار الفيروس. [112] يمكن أن تسبب البريونات موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية .

النباتات

إن موت الخلايا المبرمج في النباتات له عدد من أوجه التشابه الجزيئية مع موت الخلايا المبرمج لدى الحيوانات، ولكن هناك أيضًا اختلافات، ومن أبرزها وجود جدار خلوي وعدم وجود جهاز مناعي يزيل أجزاء الخلية الميتة. فبدلاً من الاستجابة المناعية، تقوم الخلية الميتة بتصنيع مواد لتفكيك نفسها ووضعها في فجوة تنفجر مع موت الخلية. بالإضافة إلى ذلك، لا تحتوي النباتات على خلايا بلعمية، وهي ضرورية في عملية تفكيك وإزالة الأجسام المبرمجة للموت. [114] ومن غير الواضح ما إذا كانت هذه العملية برمتها تشبه موت الخلايا المبرمج لدى الحيوانات بشكل وثيق بما يكفي لتبرير استخدام اسم موت الخلايا المبرمج (على عكس موت الخلايا المبرمج الأكثر عمومية ). [115] [116]

موت الخلايا المبرمج المستقل عن الكاسبيز

سمح توصيف الكاسباسات بتطوير مثبطات الكاسباس، والتي يمكن استخدامها لتحديد ما إذا كانت العملية الخلوية تنطوي على كاسباسات نشطة. باستخدام هذه المثبطات، اكتُشف أن الخلايا يمكن أن تموت أثناء إظهار مورفولوجيا مشابهة للاستماتة دون تنشيط الكاسباس. [117] ربطت الدراسات اللاحقة هذه الظاهرة بإطلاق AIF ( عامل تحريض الاستماتة ) من الميتوكوندريا وانتقاله إلى النواة بوساطة إشارة التوطين النووية (NLS). داخل الميتوكوندريا، يرتبط AIF بالغشاء الداخلي. من أجل إطلاقه، يتم شق البروتين بواسطة بروتياز الكالباين المعتمد على الكالسيوم .

انظر أيضا

الحواشي التوضيحية

  1. ^ لاحظ أن متوسط ​​عدد خلايا جسم الإنسان البالغ يزيد عن 13 تريليون خلية (1.3 × 10 13 )، [3] منها 70 مليارًا فقط على الأكثر (7.0 × 10 10 ) تموت يوميًا. أي أن حوالي 5 من كل 1000 خلية (0.5%) تموت يوميًا بسبب موت الخلايا المبرمج.
  2. ^ خلايا هيلا هي سلالة من خلايا السرطان الخالدة التي تستخدم بشكل متكرر في الأبحاث. تم إنشاء سلالة الخلايا هذه عن طريق إزالة الخلايا مباشرة من هنريتا لاكس ، وهي مريضة بالسرطان.

الاستشهادات

  1. ^ Green D (2011). Means to an End: Apoptosis and other Cell Death Mechanisms. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-888-1. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2020-07-26 . تم استرجاعها في 2020-05-25 .
  2. ^ ab Böhm I, Schild H (2003). "الموت الخلوي المبرمج: السيناريو المعقد لموت الخلايا الصامت". Mol Imaging Biol . 5 (1): 2–14. doi :10.1016/S1536-1632(03)00024-6. PMID  14499155.
  3. ^ ألبرتس، ص 2.
  4. ^ Karam JA (2009). Apoptosis in Carcinogenesis and Chemotherapy . هولندا: Springer. ISBN 978-1-4020-9597-9.
  5. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). "الفصل 18 موت الخلايا المبرمج: موت الخلايا المبرمج يقضي على الخلايا غير المرغوب فيها". علم الأحياء الجزيئي للخلية (كتاب مدرسي) (الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس . ص 1115. رقم ISBN 978-0-8153-4105-5.
  6. ^ Raychaudhuri S (أغسطس 2010). "نموذج بسيط لشبكة الإشارات يوضح التباين العشوائي من خلية إلى خلية في موت الخلايا المبرمج". PLOS ONE . 5 (8): e11930. arXiv : 1009.2294 . Bibcode : 2010PLoSO...511930R. doi : 10.1371 /journal.pone.0011930 . PMC 2920308. PMID  20711445. 
  7. ^ Elmore S (يونيو 2007). "الموت الخلوي المبرمج: مراجعة للموت الخلوي المبرمج". علم الأمراض السمية . 35 (4): 495-516. doi :10.1080/01926230701320337. PMC 2117903. PMID  17562483 . 
  8. ^ Kerr JF (أكتوبر 1965). "دراسة نسيجية كيميائية لتضخم الكبد وإصابة الكبد الإقفارية لدى الفئران مع إشارة خاصة إلى التغيرات في الليسوسومات". مجلة علم الأمراض والبكتيريا . 90 (2): 419-435. doi :10.1002/path.1700900210. PMID  5849603.
  9. ^ وكالة العلوم والتكنولوجيا والبحث. "Prof Andrew H. Wyllie – Lecture Abstract". مؤرشف من الأصل في 2007-11-13 . تم الاسترجاع في 2007-03-30 .
  10. ^ ab Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (أغسطس 1972). "الموت الخلوي المبرمج: ظاهرة بيولوجية أساسية ذات آثار واسعة النطاق في حركية الأنسجة". المجلة البريطانية للسرطان . 26 (4): 239-257. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID  4561027 . 
  11. ^ O'Rourke MG, Ellem KA (2000). "John Kerr and apoptosis". المجلة الطبية الأسترالية . 173 (11–12): 616–617. doi :10.5694/j.1326-5377.2000.tb139362.x. PMID  11379508. S2CID  38265127.
  12. ^ Vaux DL, Cory S, Adams JM (سبتمبر 1988). "جين Bcl-2 يعزز بقاء الخلايا المكونة للدم ويتعاون مع c-myc لتخليد الخلايا البائية الأولية". Nature . 335 (6189): 440–2. Bibcode :1988Natur.335..440V. doi :10.1038/335440a0. PMID  3262202. S2CID  23593952.
  13. ^ ألبرتس، ص 1021.
  14. ^ ab "مدخل قاموس التراث الأمريكي: موت الخلايا المبرمج". ahdictionary.com . شركة هوتون ميفلين هاركورت للنشر. 2020. مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 2021. تم الاسترجاع في 26 يوليو 2021 .
  15. ^ مجموعة اهتمامات موت الخلايا المبرمج (1999). "حول موت الخلايا المبرمج". مؤرشف من الأصل في 28 ديسمبر 2006. تم استرجاعه في 2006-12-15 .
  16. ^ "تعريف موت الخلية المبرمج". www.webster.com . مؤرشف من الأصل في 2007-07-03 . تم الاسترجاع في 2007-08-11 .
  17. ^ ألبرتس، ص 1029.
  18. ^ ألبرتس، ص 1023.
  19. ^ ألبرتس، ص 1032.
  20. ^ ألبرتس، ص 1024.
  21. ^ نيرمالا، ج. جريس؛ لوبوس، مانو (2020). "آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 36 (2): 145-164. doi :10.1007/s10565-019-09496-2. ISSN  1573-6822. PMID  31820165. S2CID  208869679.
  22. ^ abcdefg Cotran RS, Kumar C (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease . فيلادلفيا: شركة WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7335-6.
  23. ^ Hardy S, El-Assaad W, Przybytkowski E, Joly E, Prentki M, Langelier Y (أغسطس 2003). "الموت الخلوي المبرمج الناتج عن الأحماض الدهنية المشبعة في خلايا سرطان الثدي MDA-MB-231. دور الكارديوليبين". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (34): 31861–31870. doi : 10.1074/jbc.m300190200 . PMID  12805375.
  24. ^ Mattson MP, Chan SL (ديسمبر 2003). "Calcium organizetes apoptosis". Nature Cell Biology . 5 (12): 1041–1043. doi :10.1038/ncb1203-1041. PMID  14647298. S2CID  38427579. مؤرشف من الأصل في 2019-11-21 . تم الاسترجاع في 2018-05-18 .
  25. ^ Uğuz AC, Naziroğlu M, Espino J, Bejarano I, González D, Rodríguez AB, Pariente JA (ديسمبر 2009). "يعدل السيلينيوم موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد التأكسدي في خلايا HL-60 النخاعية البشرية من خلال تنظيم إطلاق الكالسيوم وأنشطة الكاسبيز-3 و-9". مجلة علم الأحياء الغشائي . 232 (1-3): 15-23. doi :10.1007/s00232-009-9212-2. PMID  19898892. S2CID  22215706.
  26. ^ Chiarugi A, Moskowitz MA (يوليو 2002). "علم الأحياء الخلوي. PARP-1--مرتكب موت الخلايا المبرمج؟". مجلة العلوم . 297 (5579): 200-201. doi :10.1126/science.1074592. PMID  12114611. S2CID  82828773.
  27. ^ Goldstein JC, Waterhouse NJ, Juin P, Evan GI, Green DR (مارس 2000). "إن الإطلاق المنسق لسيتوكروم سي أثناء موت الخلايا المبرمج يكون سريعًا وكاملاً ولا يتغير حركيًا". Nature Cell Biology . 2 (3): 156–162. doi :10.1038/35004029. PMID  10707086. S2CID  2283955.
  28. ^ Lee JK, Lu S, Madhukar A (أكتوبر 2010). "ديناميكيات الوقت الحقيقي لـ Ca2+، caspase-3/7، والتغيرات المورفولوجية في موت الخلايا العقدية الشبكية تحت ضغط مرتفع". PLOS ONE . 5 (10): e13437. Bibcode :2010PLoSO...513437L. doi : 10.1371/journal.pone.0013437 . PMC 2956638. PMID  20976135 . 
  29. ^ Bejarano I, Espino J, González-Flores D, Casado JG, Redondo PC, Rosado JA, et al. (سبتمبر 2009). "دور إشارات الكالسيوم في موت الخلايا المبرمج الناتج عن بيروكسيد الهيدروجين في خلايا HL-60 النخاعية البشرية". المجلة الدولية للعلوم الطبية الحيوية . 5 (3): 246-256. doi :10.59566/IJBS.2009.5246. PMC 3614781. PMID 23675144  . 
  30. ^ Gonzalez D, Bejarano I, Barriga C, Rodriguez AB, Pariente JA (2010). "يتم تنظيم الكاسباسات الناتجة عن الإجهاد التأكسدي في خلايا HL-60 النخاعية البشرية بواسطة إشارة الكالسيوم". العلاج الحالي لنقل الإشارة . 5 (2): 181-186. doi :10.2174/157436210791112172.
  31. ^ Brüne B (أغسطس 2003). "أكسيد النيتريك: هل هو سبب موت الخلايا المبرمج أم سبب تنشيطه؟". Cell Death and Differentiation . 10 (8): 864–869. doi : 10.1038/sj.cdd.4401261 . PMID  12867993.
  32. ^ Brüne B, von Knethen A, Sandau KB (أكتوبر 1999). "أكسيد النيتريك (NO): عامل مؤثر في موت الخلايا المبرمج". Cell Death and Differentiation . 6 (10): 969–975. doi : 10.1038/sj.cdd.4400582 . PMID  10556974.
  33. ^ Uren RT, Iyer S, Kluck RM (أغسطس 2017). "تكوين المسام بواسطة ثنائي الترابط Bak وBax: مسام غير عادية؟". المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة B، العلوم البيولوجية . 372 (1726): 20160218. doi :10.1098/rstb.2016.0218. PMC 5483520. PMID  28630157 . 
  34. ^ Fesik SW, Shi Y (نوفمبر 2001). "Structural biology. Controlling the caspases". Science . 294 (5546): 1477–1478. doi :10.1126/science.1062236. PMID  11711663. S2CID  11392850.
  35. ^ ab Wajant H (مايو 2002). "مسار إشارات Fas: أكثر من مجرد نموذج". Science . 296 (5573): 1635–1636. Bibcode :2002Sci...296.1635W. doi :10.1126/science.1071553. PMID  12040174. S2CID  29449108.
  36. ^ Chen G, Goeddel DV (مايو 2002). "TNF-R1 signaling: a beautiful pathway". Science . 296 (5573): 1634–1635. Bibcode :2002Sci...296.1634C. doi :10.1126/science.1071924. PMID  12040173. S2CID  25321662.
  37. ^ Goeddel, DV (2007). "Connection Map for Tumor Necrosis Factor Pathway". Science's STKE . 2007 (382): tw132. doi :10.1126/stke.3822007tw132. S2CID  85404086. مؤرشف من الأصل في 2009-07-10 . تم الاسترجاع في 2004-01-01 .
  38. ^ Chen W, Li N, Chen T, Han Y, Li C, Wang Y, et al. (ديسمبر 2005). "البروتين المحفز للموت الخلوي المرتبط بالليزوزوم والذي يحتوي على تشابه بليكسترين (PH) ومجالات FYVE (LAPF)، وهو ممثل لعائلة جديدة من البروتينات التي تحتوي على مجال PH وFYVE، يحفز الموت الخلوي الخلوي المستقل عن الكاسباس عبر مسار الليزوزوم-الميتوكوندريا". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (49): 40985-40995. doi : 10.1074/jbc.M502190200 . PMID  16188880.(تم سحبه، انظر doi :10.1016/j.jbc.2021.100764)
  39. ^ Gerl R, Vaux DL (فبراير 2005). "الموت الخلوي المبرمج في تطور وعلاج السرطان". Carcinogenesis . 26 (2): 263–270. doi : 10.1093/carcin/bgh283 . PMID  15375012.
  40. ^ Masum AA, Yokoi K, Hisamatsu Y, Naito K, Shashni B, Aoki S (سبتمبر 2018). "تصميم وتوليف مركب إيريديوم مضيء-هجين ببتيد (IPH) يكتشف الخلايا السرطانية ويحفز موتها المبرمج". الكيمياء العضوية والطبية . 26 (17): 4804-4816. doi :10.1016/j.bmc.2018.08.016. PMID  30177492. S2CID  52149418.
  41. ^ Wajant H (2007). "Connection Map for Fas Signaling Pathway". Science's STKE . 2007 (380): tr1. doi :10.1126/stke.3802007tr1. S2CID  84909531. مؤرشف من الأصل في 2009-05-03 . تم الاسترجاع في 2004-01-01 .
  42. ^ Murphy KM, Ranganathan V, Farnsworth ML, Kavallaris M , Lock RB (يناير 2000). "Bcl-2 يمنع انتقال Bax من السيتوزول إلى الميتوكوندريا أثناء موت الخلايا السرطانية البشرية المحفز بالعقاقير". Cell Death and Differentiation . 7 (1): 102–111. doi : 10.1038/sj.cdd.4400597 . PMID  10713725.
  43. ^ Westphal D, Kluck RM, Dewson G (فبراير 2014). "Building blocks of the apoptotic pore: how Bax and Bak are activated and oligomerize during apoptosis". Cell Death and Differentiation . 21 (2): 196–205. doi :10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949. PMID  24162660 . 
  44. ^ Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Snow BE, Brothers GM, et al. (فبراير 1999). "التوصيف الجزيئي لعامل تحفيز موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا". مجلة الطبيعة . 397 (6718): 441–446. رمز Bibcode :1999Natur.397..441S. doi :10.1038/17135. PMID  9989411. S2CID  204991081.
  45. ^ Jewhurst K, Levin M, McLaughlin KA (2014). "التحكم البصري الوراثي في ​​موت الخلايا المبرمج في الأنسجة المستهدفة لأجنة Xenopus laevis". مجلة موت الخلايا . 7 : 25–31. doi :10.4137/JCD.S18368. PMC 4213186. PMID  25374461 . 
  46. ^ Venturi S (2011). "الأهمية التطورية لليود". علم الأحياء الكيميائي الحالي . 5 (3): 155-62. doi :10.2174/187231311796765012.
  47. ^ فينتوري، سيباستيانو (2014). "اليود والأحماض الدهنية غير المشبعة واليودوليبيدات في الصحة والمرض: منظور تطوري". التطور البشري . 29 (1-3): 185-205. ISSN  0393-9375.
  48. ^ تامورا ك، تاكاياما إس، إيشي تي، ماواريبوتشي إس، تاكاماتسو إن، إيتو إم (يونيو 2015). “موت الخلايا المبرمج والتمايز بين الخلايا العضلية المستمدة من ذيل Xenopus بواسطة هرمون الغدة الدرقية”. مجلة الغدد الصماء الجزيئية . 54 (3): 185-192. دوى : 10.1530/JME-14-0327 . بميد  25791374.
  49. ^ ab Jan R, Chaudhry GE (يونيو 2019). "فهم موت الخلايا المبرمج والمسارات المبرمجة لموت الخلايا والعلاجات السرطانية المستهدفة". Advanced Pharmaceutical Bulletin . 9 (2): 205–218. doi :10.15171/apb.2019.024. PMC 6664112. PMID 31380246  . 
  50. ^ Kale J, Osterlund EJ, Andrews DW (يناير 2018). "بروتينات عائلة BCL-2: تغيير الشركاء في الرقص نحو الموت". موت الخلايا وتمايزها . 25 (1): 65-80. doi :10.1038/cdd.2017.186. PMC 5729540. PMID  29149100 . 
  51. ^ Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, Gibson SB (فبراير 2018). "المنظمون السلبيون لمسارات موت الخلايا في السرطان: منظور حول المؤشرات الحيوية والعلاجات المستهدفة". Apoptosis . 23 (2): 93–112. doi :10.1007/s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.
  52. ^ Thomas MP, Liu X, Whangbo J, McCrossan G, Sanborn KB, Basar E, et al. (مايو 2015). "الموت الخلوي المبرمج يحفز تحلل mRNA المحدد والسريع والعالمي مع 3' Uridylated Intermediates Degraded by DIS3L2". Cell Reports . 11 (7): 1079–1089. doi :10.1016/j.celrep.2015.04.026. PMC 4862650. PMID 25959823  . 
  53. ^ بوم الأول (مايو 2003). "تعطيل الهيكل الخلوي بعد تحريض موت الخلايا المبرمج باستخدام الأجسام المضادة الذاتية". المناعة الذاتية . 36 (3): 183-189. doi :10.1080/0891693031000105617. PMID  12911286. S2CID  37887253.
  54. ^ Susin SA، Daugas E، Ravagnan L، Samejima K، Zamzami N، Loeffler M، et al. (أغسطس 2000). “طريقان متميزان يؤديان إلى موت الخلايا المبرمج النووي”. مجلة الطب التجريبي . 192 (4): 571-580. دوى :10.1084/jem.192.4.571. بمك 2193229 . بميد  10952727. 
  55. ^ Kihlmark M, Imreh G, Hallberg E (أكتوبر 2001). "التحلل المتسلسل للبروتينات من الغلاف النووي أثناء موت الخلية المبرمج". مجلة علوم الخلية . 114 (الجزء 20): 3643-3653. doi :10.1242/jcs.114.20.3643. PMID  11707516.
  56. ^ Nagata S (أبريل 2000). "تجزئة الحمض النووي المبرمج للموت". Experimental Cell Research . 256 (1): 12–18. doi :10.1006/excr.2000.4834. PMID  10739646.
  57. ^ Gong J, Traganos F, Darzynkiewicz Z (مايو 1994). "إجراء انتقائي لاستخراج الحمض النووي من الخلايا الميتة المطبقة على الرحلان الكهربائي للهلام وقياس التدفق الخلوي". الكيمياء الحيوية التحليلية . 218 (2): 314-319. doi :10.1006/abio.1994.1184. PMID  8074286.
  58. ^ Iwata M, Myerson D, Torok-Storb B, Zager RA (ديسمبر 1994). "تقييم تسلسل الحمض النووي الأنبوبي الكلوي استجابة لحرمان الأكسجين وإصابة المؤكسد". مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 5 (6): 1307-1313. doi : 10.1681/ASN.V561307 . PMID  7893995.
  59. ^ Smith A, Parkes MA, Atkin-Smith GK, Tixeira R, Poon IK (2017). "تفكك الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج". WikiJournal of Medicine . 4 (1). doi : 10.15347/wjm/2017.008 .
  60. ^ ab Tixeira R, Caruso S, Paone S, Baxter AA, Atkin-Smith GK, Hulett MD, Poon IK (مارس 2017). "تحديد السمات المورفولوجية ومنتجات تفكك الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج". موت الخلايا المبرمج . 22 (3): 475-477. doi :10.1007/s10495-017-1345-7. PMID  28102458. S2CID  34648758.
  61. ^ Coleman ML, Sahai EA, Yeo M, Bosch M, Dewar A, Olson MF (أبريل 2001). "تنتج بثور الغشاء أثناء موت الخلايا المبرمج من تنشيط ROCK I بوساطة الكاسباس". Nature Cell Biology . 3 (4): 339–345. doi :10.1038/35070009. PMID  11283606. S2CID  2537726.
  62. ^ Sebbagh M, Renvoizé C, Hamelin J, Riché N, Bertoglio J, Bréard J (أبريل 2001). "انقسام ROCK I بوساطة Caspase-3 يحفز فسفرة MLC وظهور بثور على الغشاء المبرمج للموت". Nature Cell Biology . 3 (4): 346–352. doi :10.1038/35070019. PMID  11283607. S2CID  36187702.
  63. ^ Moss DK, Betin VM, Malesinski SD, Lane JD (يونيو 2006). "دور جديد للأنابيب الدقيقة في ديناميكيات الكروماتين المبرمج للموت الخلوي وتفتت الخلايا". مجلة علوم الخلايا . 119 (الجزء 11): 2362–2374. doi :10.1242/jcs.02959. PMC 1592606. PMID  16723742 . 
  64. ^ ab Poon IK, Chiu YH, Armstrong AJ, Kinchen JM, Juncadella IJ, Bayliss DA, Ravichandran KS (مارس 2014). "رابط غير متوقع بين مضاد حيوي وقنوات بانيكسين وموت الخلايا المبرمج". Nature . 507 (7492): 329–334. Bibcode :2014Natur.507..329P. doi :10.1038/nature13147. PMC 4078991. PMID  24646995 . 
  65. ^ Atkin-Smith GK، Tixeira R، Paone S، Mathivanan S، Collins C، Liem M، et al. (يونيو 2015). "آلية جديدة لتوليد حويصلات خارج الخلية أثناء موت الخلايا المبرمج من خلال بنية غشاء على شكل خرزات على خيط". Nature Communications . 6 : 7439. Bibcode :2015NatCo...6.7439A. doi :10.1038/ncomms8439. PMC 4490561. PMID  26074490 . 
  66. ^ Vandivier RW, Henson PM, Douglas IS (يونيو 2006). "دفن الموتى: تأثير فشل إزالة الخلايا المبرمجة للموت (التحلل الخلوي) على مرض الرئة الالتهابي المزمن". Chest . 129 (6): 1673–1682. doi :10.1378/chest.129.6.1673. PMID  16778289.
  67. ^ Li MO, Sarkisian MR, Mehal WZ, Rakic ​​P, Flavell RA (نوفمبر 2003). "مستقبل الفوسفاتيديل سيرين مطلوب لتطهير الخلايا الميتة". Science . 302 (5650): 1560–1563. Bibcode :2003Sci...302.1560O. doi :10.1126/science.1087621. PMID  14645847. S2CID  36252352.
  68. ^ Wang X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC, et al. (نوفمبر 2003). "التهام جثة الخلية بوساطة مستقبل الفوسفاتيديل سيرين في الديدان الخيطية من خلال CED-5 وCED-12". Science . 302 (5650): 1563–1566. Bibcode :2003Sci...302.1563W. doi :10.1126/science.1087641. PMID  14645848. S2CID  25672278. مؤرشف من الأصل في 2021-04-14 . تم الاسترجاع في 2017-02-26 .
  69. ^ Savill J, Gregory C, Haslett C (نوفمبر 2003). "علم الأحياء الخلوي. أكلني أو مت". مجلة العلوم . 302 (5650): 1516–1517. doi :10.1126/science.1092533. hdl : 1842/448 . PMID  14645835. S2CID  13402617.
  70. ^ Krysko DV, Vandenabeele P (2009-01-14). Krysko DV, Vandenabeele P (eds.). Phagocytosis of death cells: from molecular mechanisms to human disease. Springer. doi :10.1007/978-1-4020-9293-0. ISBN 978-1-4020-9292-3. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2022-04-30 . تم استرجاعها في 2017-08-28 .
  71. ^ Halicka HD, Bedner E, Darzynkiewicz Z (نوفمبر 2000). "فصل الحمض النووي الريبي والتعبئة المنفصلة للحمض النووي الريبي والحمض النووي الريبي في الأجسام المبرمجة للموت أثناء موت الخلايا المبرمج". Experimental Cell Research . 260 (2): 248–256. doi :10.1006/excr.2000.5027. PMID  11035919.
  72. ^ Wang C, Youle RJ (2009-12-01). "دور الميتوكوندريا في موت الخلايا المبرمج". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 43 (1): 95–118. doi :10.1146/annurev-genet-102108-134850. PMC 4762029. PMID  19659442 . 
  73. ^ Marino MW, Dunn A, Grail D, Inglese M, Noguchi Y, Richards E, et al. (يوليو 1997). "توصيف الفئران التي تعاني من نقص عامل نخر الورم". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (15): 8093–8098. رمز Bibcode :1997PNAS...94.8093M. doi : 10.1073/pnas.94.15.8093 . PMC 21562. PMID  9223320 . 
  74. ^ Bratton SB, Salvesen GS (أكتوبر 2010). "تنظيم جسيم Apaf-1-caspase-9". مجلة علوم الخلية . 123 (الجزء 19): 3209–3214. doi :10.1242/jcs.073643. PMC 2939798. PMID  20844150 . 
  75. ^ Mailhos C, Howard MK, Latchman DS (أبريل 1994). "مسار شائع يتوسط حمض الريتينويك والموت الخلوي المبرمج المعتمد على PMA (الموت الخلوي المبرمج) للخلايا العصبية". Brain Research . 644 (1): 7–12. doi :10.1016/0006-8993(94)90339-5. PMID  8032951. S2CID  22542598.
  76. ^ Mailhos C, Howard MK, Latchman DS (أبريل 1994). "مسار شائع يتوسط حمض الريتينويك والموت الخلوي المبرمج المعتمد على PMA (الموت الخلوي المبرمج) للخلايا العصبية". Brain Research . 644 (1): 7–12. doi :10.1016/0006-8993(94)90339-5. PMID  8032951. S2CID  22542598.
  77. ^ Lozano GM, Bejarano I, Espino J, González D, Ortiz A, García JF, Rodríguez AB, Pariente JA (2009). "تعتبر قدرة تدرج الكثافة هي الطريقة الأكثر ملاءمة لتحسين الإخصاب وتقليل الحيوانات المنوية الإيجابية لتفتت الحمض النووي للرجال غير المصابين بالعقم". مجلة الأناضول لأمراض النساء والولادة . 3 (1): 1-7. مؤرشف من الأصل في 2022-04-30 . تم الاسترجاع في 2016-03-08 .
  78. ^ Darzynkiewicz Z, Juan G, Li X, Gorczyca W, Murakami T, Traganos F (January 1997). "قياس الخلايا في علم الأحياء الخلوية: تحليل موت الخلايا المبرمج والموت الخلوي العرضي (التنخر)". قياس الخلايا . 27 (1): 1–20. doi :10.1002/(sici)1097-0320(19970101)27:1<1::aid-cyto2>3.0.co;2-l. PMID  9000580.
  79. ^ Krysko DV, Vanden Berghe T, Parthoens E, D'Herde K, Vandenabeele P (2008). "الفصل 16 طرق التمييز بين الخلايا الميتة والخلايا الميتة وقياس تطهيرها". موت الخلايا المبرمج، المبادئ العامة لدراسة موت الخلايا، الجزء أ. طرق في علم الإنزيمات. المجلد 442. ص 307-341. doi :10.1016/S0076-6879(08)01416-X. ISBN 9780123743121. PMID  18662577.
  80. ^ كريسكو دي في، فاندن بيرغي تي، دي هيردي ك، فاندينابيلي بي (مارس 2008). “موت الخلايا المبرمج والنخر: الكشف والتمييز والبلعمة”. طُرق . 44 (3): 205-221. دوى :10.1016/j.ymeth.2007.12.001. بميد  18314051.
  81. ^ Vanden Berghe T, Grootjans S, Goossens V, Dondelinger Y, Krysko DV, Takahashi N, Vandenabeele P (يونيو 2013). "تحديد موت الخلايا المبرمج والنخرية في المختبر وفي الجسم الحي". طرق . 61 (2): 117-129. doi :10.1016/j.ymeth.2013.02.011. PMID  23473780. مؤرشف من الأصل في 2019-11-05 . تم الاسترجاع في 2019-11-05 .
  82. ^ Wlodkowic D, Telford W, Skommer J, Darzynkiewicz Z (2011). "الموت الخلوي المبرمج وما بعده: قياس الخلايا في دراسات موت الخلايا المبرمج". التطورات الحديثة في قياس الخلايا، الجزء ب - التطورات في التطبيقات . طرق في علم الأحياء الخلوي. المجلد 103. ص 55-98. doi :10.1016/B978-0-12-385493-3.00004-8. ISBN 9780123854933. PMC  3263828 . PMID  21722800.
  83. ^ تومسون سي بي (مارس 1995). "الموت الخلوي المبرمج في التسبب في المرض وعلاجه". ساينس . 267 (5203): 1456–1462. رمز Bibcode :1995Sci...267.1456T. doi :10.1126/science.7878464. PMID  7878464. S2CID  12991980.
  84. ^ يانغ إل، ماشيما تي، ساتو إس، موتشيزوكي إم، ساكاموتو إتش، ياموري تي، وآخرون. (فبراير 2003). "القمع السائد للأبوبتوسوم بواسطة مثبط بروتين موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا H460: التأثير العلاجي لببتيد Smac الجديد المقترن بالبولي أرجينين". أبحاث السرطان . 63 (4): 831-837. PMID  12591734. مؤرشف من الأصل في 2012-12-20 . تم الاسترجاع في 2008-09-04 .
  85. ^ Vlahopoulos SA (أغسطس 2017). "التحكم الشاذ في NF-κB في السرطان يسمح بالبلاستيكية النسخية والظاهرية، للحد من الاعتماد على الأنسجة المضيفة: الوضع الجزيئي". علم الأحياء والطب السرطاني . 14 (3): 254-270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602. PMID  28884042 . 
  86. ^ Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H, Stoiber D, Negishi H, Kikuchi H, et al. (يوليو 2003). "تكامل إشارات الإنترفيرون ألفا/بيتا مع استجابات البروتين p53 في تثبيط الورم والدفاع المضاد للفيروسات". Nature . 424 (6948): 516–523. Bibcode :2003Natur.424..516T. doi : 10.1038/nature01850 . PMID  12872134.
  87. ^ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش، باين سي إم، جاروال إتش (يونيو 2002). "بروتينات إصلاح الحمض النووي/البروتينات ثنائية الدور المؤيدة للموت الخلوي المبرمج في خمسة مسارات رئيسية لإصلاح الحمض النووي: حماية مضمونة ضد التسرطن". أبحاث الطفرات . 511 (2): 145-178. رمز Bibcode :2002MRRMR.511..145B. doi :10.1016/S1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  88. ^ ab Kaczanowski S (مايو 2016). "الموت الخلوي المبرمج: أصله وتاريخه وصيانته والآثار الطبية المترتبة عليه فيما يتعلق بالسرطان والشيخوخة" (PDF) . علم الأحياء الفيزيائي . 13 (3): 031001. رمز Bibcode : 2016PhBio..13c1001K. doi : 10.1088/1478-3975/13/3/031001. PMID  27172135. S2CID  5549982. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2019-04-28 . تم الاسترجاع 2019-12-26 .
  89. ^ Warburg O (فبراير 1956). "حول أصل الخلايا السرطانية". Science . 123 (3191): 309–314. Bibcode :1956Sci...123..309W. doi :10.1126/science.123.3191.309. PMID  13298683.
  90. ^ abcdef Del Puerto HL, Martins AS, Milsted A, Souza-Fagundes EM, Braz GF, Hissa B, et al. (يونيو 2011). "فيروس النكاف الكلبي يحفز موت الخلايا المبرمج في سلالات الخلايا المشتقة من الورم العنقي". مجلة علم الفيروسات . 8 (1): 334. doi : 10.1186/1743-422X-8-334 . PMC 3141686. PMID  21718481 . 
  91. ^ Liu HC، Chen GG، Vlantis AC، Tse GM، Chan AT، van Hasselt CA (مارس 2008). "تثبيط موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الحنجرة البشرية بواسطة البروتينات الورمية E6 و E7 لفيروس الورم الحليمي البشري 16". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 103 (4): 1125-1143. دوى :10.1002/jcb.21490. بميد  17668439. S2CID  1651475.
  92. ^ ab Niu XY, Peng ZL, Duan WQ, Wang H, Wang P (2006). "تثبيط التعبير عن الجين الورمي HPV 16 E6 عن طريق تدخل الحمض النووي الريبي في المختبر وفي الجسم الحي". المجلة الدولية لسرطان النساء . 16 (2): 743-751. doi :10.1111/j.1525-1438.2006.00384.x. PMID  16681755.
  93. ^ Liu Y, McKalip A, Herman B (مايو 2000). "فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 E6 وHPV-16 E6/E7 يجعلان الخلايا الكيراتينية البشرية حساسة للموت الخلوي المبرمج الذي يسببه عوامل العلاج الكيميائي: أدوار تنشيط p53 والكاسباس". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 78 (2): 334-349. doi :10.1002/(sici)1097-4644(20000801)78:2<334::aid-jcb15>3.3.co;2-6. PMID  10842327.
  94. ^ بوم الأول (يونيو 2006). "الموت الخلوي المبرمج في الجلد الفسيولوجي والمرضي: الآثار المترتبة على العلاج". الطب الجزيئي الحالي . 6 (4): 375-394. doi :10.2174/156652406777435390. PMID  16900661.
  95. ^ LaFerla FM, Tinkle BT, Bieberich CJ, Haudenschild CC, Jay G (يناير 1995). "ببتيد بيتا أ في مرض الزهايمر يحفز التنكس العصبي وموت الخلايا المبرمج في الفئران المعدلة وراثيًا". Nature Genetics . 9 (1): 21–30. doi :10.1038/ng0195-21. PMID  7704018. S2CID  20016461.
  96. ^ Mochizuki H, Goto K, Mori H, Mizuno Y (مايو 1996). "الكشف الكيميائي النسيجي عن موت الخلايا المبرمج في مرض باركنسون". مجلة العلوم العصبية . 137 (2): 120-123. doi :10.1016/0022-510X(95)00336-Z. PMID  8782165. S2CID  44329454.
  97. ^ Demetrius LA, Magistretti PJ, Pellerin L (2014). "مرض الزهايمر: فرضية الأميلويد وتأثير واربورج العكسي". Frontiers in Physiology . 5 : 522. doi : 10.3389/fphys.2014.00522 . PMC 4294122. PMID  25642192 . 
  98. ^ Musicco M, Adorni F, Di Santo S, Prinelli F, Pettenati C, Caltagirone C, et al. (يوليو 2013). "الحدوث العكسي للسرطان ومرض الزهايمر: دراسة حدوث قائمة على السكان". علم الأعصاب . 81 (4): 322-328. doi :10.1212/WNL.0b013e31829c5ec1. PMID  23843468. S2CID  22792702.
  99. ^ فرحانة ل، داوسون م، فونتانا ج. أ. (يونيو 2005). "تحريض موت الخلية بواسطة جزيء جديد مرتبط بالريتينويد يتطلب تنشيط العامل النووي كابا ب". أبحاث السرطان . 65 (11): 4909-4917. doi :10.1158/0008-5472.CAN-04-4124. PMID  15930313.
  100. ^ Alimonti JB, Ball TB, Fowke KR (يوليو 2003). "آليات موت الخلايا الليمفاوية التائية CD4+ في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز". مجلة علم الفيروسات العام . 84 (الجزء 7): 1649–1661. doi : 10.1099/vir.0.19110-0 . PMID  12810858.
  101. ^ Vashistha H, Husain M, Kumar D, Yadav A, Arora S, Singhal PC (2008). "التعبير عن فيروس نقص المناعة البشرية 1 يحفز توقف الخلايا الأنبوبية G2/M وموت الخلايا المبرمج". الفشل الكلوي . 30 (6): 655–664. doi :10.1080/08860220802134672. PMID  18661417. S2CID  25787186.
  102. ^ Indiana University Health. "AIDS Defining Criteria | Riley". IU Health. مؤرشف من الأصل في 2013-05-26 . تم الاسترجاع في 2013-01-20 .
  103. ^ Tateishi H، Monde K، Anraku K، Koga R، Hayashi Y، Ciftci HI، et al. (أغسطس 2017). “دليل على استراتيجية غير مسبوقة للقضاء على فيروس نقص المناعة البشرية:” القفل وموت الخلايا المبرمج““. التقارير العلمية . 7 (1): 8957. بيب كود :2017NatSR...7.8957T. دوى :10.1038/s41598-017-09129-ث. بمك 5567282 . بميد  28827668. 
  104. ^ ab Indran IR, Tufo G, Pervaiz S, Brenner C (يونيو 2011). "التطورات الحديثة في موت الخلايا المبرمج والميتوكوندريا ومقاومة الأدوية في الخلايا السرطانية". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1807 (6): 735–745. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.03.010 . PMID  21453675.
  105. ^ Everett H, McFadden G (أبريل 1999). "الموت الخلوي المبرمج: استجابة مناعية فطرية لعدوى الفيروس". Trends in Microbiology . 7 (4): 160–165. doi :10.1016/S0966-842X(99)01487-0. PMID  10217831.
  106. ^ Nishi T, Tsukiyama-Kohara K, Togashi K, Kohriyama N, Kai C (نوفمبر 2004). "Involvement of apoptosis in syncytial cell death induced by canine distemper virus". علم المناعة المقارن وعلم الأحياء الدقيقة والأمراض المعدية . 27 (6): 445–455. doi :10.1016/j.cimid.2004.01.007. PMID  15325517.
  107. ^ abcd Acrani GO، Gomes R، Proença-Módena JL، da Silva AF، Carminati PO، Silva ML، et al. (أبريل 2010). "موت الخلايا المبرمج الناجم عن عدوى فيروس Oropouche في خلايا هيلا يعتمد على تعبير بروتين الفيروس". أبحاث الفيروسات . 149 (1): 56-63. دوى : 10.1016/j.virusres.2009.12.013 . بميد  20080135.
  108. ^ أزيفيدو آر إس، نونيس مر، تشيانغ جو، بينساباث جي، فاسكونسيلوس إتش بي، بينتو آي، وآخرون. (يونيو 2007). “عودة ظهور حمى Oropouche في شمال البرازيل”. الأمراض المعدية الناشئة . 13 (6): 912-915. دوى :10.3201/eid1306.061114. بمك 2792853 . بميد  17553235. 
  109. ^ سانتوس ري، رودريجويز أه، سيلفا مل، مورتارا را، روسي ما، جامور إم سي، وآخرون. (ديسمبر 2008). "دخول فيروس Oropouche إلى خلايا هيلا ينطوي على الكلاثرين ويتطلب تحمض الاندوسومال". أبحاث الفيروسات . 138 (1-2): 139-143. دوى :10.1016/j.virusres.2008.08.016. بمك 7114418 . بميد  18840482. 
  110. ^ تيودورو جي جي ، برانتون بي (مارس 1997). “تنظيم موت الخلايا المبرمج عن طريق منتجات الجينات الفيروسية”. مجلة علم الفيروسات . 71 (3): 1739-1746. دوى :10.1128/jvi.71.3.1739-1746.1997. بمك 191242 . بميد  9032302. 
  111. ^ بولستر بي إم، بيفسنر جيه، هاردويك جيه إم (مارس 2004). "نظائر الجين Bcl-2 الفيروسية ودورها في تكاثر الفيروسات والأمراض المرتبطة بها". بيوتشيميكا إي بيوفيزيكا أكتا (بي بي إيه) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1644 (2-3): 211-227. doi :10.1016/j.bbamcr.2003.11.001. PMID  14996505.
  112. ^ أ ب هاي س ، كانوراكيس جي (يوليو 2002). “وقت القتل: التلاعب الفيروسي ببرنامج موت الخلايا”. مجلة علم الفيروسات العامة . 83 (الجزء 7): 1547-1564. سيتيسيركس 10.1.1.322.6923 . دوى :10.1099/0022-1317-83-7-1547. بميد  12075073. 
  113. ^ Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W, Yeh H, Forrester K, Stürzbecher HW, et al. (ديسمبر 1995). "إلغاء موت الخلايا المبرمج الناتج عن جين p53 بواسطة جين فيروس التهاب الكبد B X". Cancer Research . 55 (24): 6012–6016. PMID  8521383.
  114. ^ van Doorn WG, Beers EP, Dangl JL, Franklin-Tong VE, Gallois P, Hara-Nishimura I, et al. (أغسطس 2011). "التصنيف الشكلي لوفيات الخلايا النباتية". موت الخلايا والتمايز . 18 (8): 1241–1246. doi :10.1038/cdd.2011.36. PMC 3172093. PMID  21494263 . 
  115. ^ كولازو سي، شاكون أو، بوراس أو (2006). "يشبه موت الخلايا المبرمج في النباتات موت الخلايا المبرمج للحيوانات" (PDF) . التكنولوجيا الحيوية التطبيقية . 23 : 1-10. مؤرشفة من الأصلي (PDF) بتاريخ 2009-03-03.
  116. ^ Dickman M, Williams B, Li Y, de Figueiredo P, Wolpert T (أكتوبر 2017). "إعادة تقييم موت الخلايا المبرمج في النباتات". نباتات الطبيعة . 3 (10): 773-779. doi :10.1038/s41477-017-0020-x. PMID  28947814. S2CID  3290201.
  117. ^ Xiang J, Chao DT, Korsmeyer SJ (ديسمبر 1996). "قد لا يتطلب موت الخلايا الناجم عن BAX إنزيمات تحويل بيتا الشبيهة بالإنترلوكين 1". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (25): 14559–14563. Bibcode :1996PNAS...9314559X. doi : 10.1073/pnas.93.25.14559 . PMC 26172. PMID  8962091 . 
  118. ^ كيم جيه إتش، لي سي إتش (سبتمبر 2009). "الموت الخلوي المبرمج الناجم عن الأترومنتين في خلايا سرطان الدم البشري U937". مجلة علم الأحياء الدقيقة والتكنولوجيا الحيوية . 19 (9): 946-950. doi :10.4014/jmb.0811.617. PMID  19809251. S2CID  11552839.

الببليوغرافيا العامة

  • ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2015). علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة السادسة). جارلاند ساينس. ص. 2. ISBN 978-0815344322.
لدى Scholia ملف تعريف لمرض موت الخلايا المبرمج (Q29892216).
  • موت الخلايا المبرمج والكاسباس 3، خريطة التحلل البروتيني  – رسوم متحركة
  • موت الخلايا المبرمج والكاسباس 8، خريطة التحلل البروتيني  – رسوم متحركة
  • موت الخلايا المبرمج والكاسباس 7، خريطة التحلل البروتيني  – رسوم متحركة
  • قاموس MiniCOPE عن موت الخلايا المبرمج – قائمة بمصطلحات واختصارات موت الخلايا المبرمج
  • موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج) – المكتبة الافتراضية للكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي وعلم الأحياء الخلوي أرشيف 2021-04-25 على موقع واي باك مشين
  • بوابة أبحاث موت الخلايا المبرمج
  • معلومات عن موت الخلية المبرمج بروتوكولات موت الخلية المبرمج، والمقالات، والأخبار، والمنشورات الحديثة.
  • قاعدة بيانات البروتينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج
  • فيديو موت الخلايا المبرمج
  • فيديو موت الخلايا المبرمج (WEHI على YouTube)
  • آليات موت الخلايا المبرمج Archived 2018-03-09 at the Wayback Machine Kimball's Biology Pages. شرح مبسط لآليات موت الخلايا المبرمج التي تحفزها الإشارات الداخلية (bcl-2)، على طول مسار الكاسبيز-9 والكاسبيز-3 والكاسبيز-7؛ والإشارات الخارجية (FAS وTNF)، على طول مسار الكاسبيز-8. تم الوصول إليه في 25 مارس 2007.
  • WikiPathways – مسار موت الخلية تم أرشفته في 16/09/2008 على موقع Wayback Machine
  • "العثور على زر التدمير الذاتي للسرطان". مجلة CR (ربيع 2007). مقال عن موت الخلايا المبرمج والسرطان.
  • محاضرة شياودونج وانج: مقدمة عن موت الخلايا المبرمج محفوظ في 29 أكتوبر 2013 على موقع واي باك مشين
  • مقطع قصير لروبرت هورفيتز: اكتشاف موت الخلايا المبرمج
  • تم أرشفة قاعدة بيانات Bcl-2 في 2013-10-23 على موقع Wayback Machine
  • DeathBase: قاعدة بيانات للبروتينات المشاركة في موت الخلايا، تم تنظيمها بواسطة خبراء
  • المنظمة الأوروبية لموت الخلايا
  • مسار إشارات موت الخلايا المبرمج الذي ابتكره كوزابيو
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=الموت الخلوي المبرمج&oldid=1254078316"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate