ويبوتوسين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

في الكيمياء الحيوية ، يُعدّ الويبوتوسين ( yW ) نيوكليوزيدًا مُعدَّلًا بشكلٍ كبير في الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين ، حيث يُثبِّت التفاعلات بين الكودونات ومضادات الكودونات أثناء تخليق البروتين . [ 1 ] [ 2 ] يُعدّ ضمان تخليق البروتين بدقة أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على الصحة، إذ يُمكن أن تُسبِّب عيوب تعديلات الحمض النووي الريبوزي الناقل الأمراض. في الكائنات حقيقية النواة، يوجد الويبوتوسين فقط في الموضع 37، المجاور للكودون المضاد، في الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين. يُتيح الويبوتوسين الترجمة الصحيحة من خلال تثبيت اقتران قواعد الكودون-مضاد الكودون أثناء عملية فك الشفرة. [ 3 ]

التخليق الحيوي

ويبوتوسين والإنزيمات التي تساعد في تصنيعه الحيوي. يتم تمييز كل إنزيم ومجموعة باستخدام الألوان. [ 4 ]

يتم إنتاج الويبوتوسين من الجوانوزين في عدة خطوات. جميع الخطوات تعمل مباشرة على الموقع رقم 37 من الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين . [ 4 ]

  1. يقوم إنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي الريبوزي الناقل (الجوانين 37 -N 1 ) (الخميرة TRM5 ، الإنسان TRMT5 ) بتحويل G37 إلى m 1 G37.
  2. يقوم إنزيم سينثاز 4-ديميثيل ويوسين المعتمد على الحمض النووي الريبوزي الناقل ( TYW1 )، باستخدام البيروفات كمصدر للكربون رقم 3، بتكوين النواة ثلاثية الحلقات للويبوتوسين مع فلافين أحادي النوكليوتيد (FMN) كعامل مساعد. يُطلق على الناتج اسم 4-ديميثيل ويوسين (رمزه المختصر imG-14، اختصارًا لـ "إيميدازوميثيل غوانوزين ناقص 14"، أو yW-187، اختصارًا لـ "ويبوتوسين ناقص 187"). تشير علامة "ناقص" إلى أن الكتلة الجزيئية أقل بهذا العدد من الوحدات من المركب المشتق الذي يُشار إليه.
  3. ينقل tRNA(Phe) (4-demethylwyosine(37)-C(7)) aminocarboxypropyltransferase (yeast TYW2 , human TRMT12 ) مجموعة α-amino-α-carboxypropyl من Ado-Met، وهو ركيزة شائعة تشارك في عمليات نقل مجموعة الميثيل، إلى السلسلة الجانبية في الموضع C-7 من imG/yW-187 لتشكيل yW-86.
  4. يعمل tRNA Phe 7-[(3-amino-3-carboxypropyl)-4-demethylwyosine 37 - N 4 ]-methyltransferase (TYW3) كمحفز لعملية N-4 methylation لـ yW-86 لإنتاج yW-72.
  5. يقوم TYW4 بمثيلة مجموعة الكربوكسيل ألفا من yW-72 لإعطاء yW-57. [ 5 ]
  6. يقوم إنزيم TYW4 بعملية ميثوكسي كربونيل لمجموعة الأمينو ألفا في السلسلة الجانبية yW-58 لإنتاج ويبوتوسين. [ 5 ]

تفاوت

تمتلك معظم حقيقيات النوى المسار الكامل من TRM5 إلى TYW4. وتحدث الاختلافات عن طريق إضافة أو إزالة خطوات:

  • يُظهر Torulopsis utilis نقصًا في التعديل ويستخدم wyosine (imG) بدلاً من ذلك، والذي يتم إنتاجه بواسطة TYW1 متبوعًا مباشرة بـ TYW3. [ 6 ]
  • يوجد في الخلايا السرطانية شكل آخر مُعدَّل جزئيًا من OHyW يُسمى OHyW* (أو OHyW-72 بشكل أقل غموضًا). [ 6 ] ويبدو أنه يتكون من خلال تأثير TYW5 على yW-72.
    • يستبدل هيدروكسي ويبوتوسين (OHyW) ذرة هيدروجين على ذرة الكربون بيتا في جزيء yW بمجموعة هيدروكسيل. ويتم إنتاجه عن طريق تفاعل TYW4 مع OHyW-72. [ 7 ]
    • تم عزل مركب هيدروبيروكسي ويبوتوسين (o2yW) من النباتات وكبد الحيوانات، وهو يختلف عن مركب OHyW باحتوائه على سلسلة جانبية من الهيدروكسيل . ونظرًا لإمكانية تكوّن o2yw من OHyW أثناء تحضير العينات، فإنه من غير الواضح ما إذا كان o2yW مجرد نتاج غير طبيعي للتجربة. [ 6 ]
  • تستخدم أنواع أخرى من الخلايا السرطانية، بالإضافة إلى الخلايا الطبيعية غير الثديية، m1G بدلاً من ذلك. [ 6 ]
  • لا تستخدم معظم حقيقيات النوى مشتقات الويوسين في الميتوكوندريا، بل تستخدم تعديلًا مشابهًا لما هو موجود في البكتيريا. مع ذلك، فقدت الكينيتوبلاستيدات جميع جينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) الخاصة بالميتوكوندريا؛ ونتيجة لذلك، تستورد الحمض النووي الريبوزي الناقل النووي ونسخة متماثلة خاصة من TyW1. ويبدو أن الناتج النهائي يحتوي على OHyW وimG. [ 8 ]

من المرجح أن حقيقيات النوى انحدرت من اندماج خلية مضيفة من العتائق مع بكتيريا تكافلية أولية الميتوكوندريا . [ 9 ] تمتلك معظم العتائق نظائر لـ Trm5 وTyw1 وTyw3، تُسمى aTrm5 وTaw1 وTaw3 على التوالي. ويمتلك بعضها نظيرًا لـ Tyw2 يُسمى Taw. [ 10 ] وبناءً على توزيع هذه الإنزيمات بين أصناف العتائق، فمن المرجح أن العتائق السلفية كانت تمتلك هذه الإنزيمات بالفعل. [ 11 ] ونتيجة لذلك، تُظهر هذه العتائق أيضًا تعديلًا مفرطًا للموقع G37 من tRNA(Phe)، على الرغم من أن غياب TRM4 يمنعها من إنتاج ويبوتوسين، لذا فهي تستخدم قاعدة مختلفة ولكنها مشابهة. [ 10 ]

  • يُعدّ الويوسين (imG) المصنوع من imG-14 شائعًا نسبيًا. [ 10 ]
  • تقوم بعض الإنزيمات في عائلة Trm5a الفرعية من Trm5 بتحويل imG-14 إلى إيزوميثيل ويوسين (imG2)، حيث ترتبط مجموعة الميثيل بالموقع C7 بدلاً من الموقع N4. ويمكن بعد ذلك تحويله إلى 7-ميثيل ويوسين (mimG) بواسطة إنزيمات فرع Taw3c. [ 10 ]
  • تم العثور على المسار الكامل الشبيه بـ حقيقيات النوى (imG-14، yW-86، yW-72) في Pyrococcus abyssi . [ 10 ]
  • يُعدّ نوع Haloferax volcanii حالة شاذة. فهو يُظهر نقصًا في التعديل، باستخدام m 1 G فقط. [ 6 ]

التحقق عن طريق التخليق الكيميائي

تم تصنيع مركبي ويبوتوسين وهيدروكسي ويبوتوسين كيميائياً، مما سمح للباحثين بمقارنتهما بما يُفترض أنهما مواد مشتقة من مصادر طبيعية. [ 12 ] [ 13 ]

لم يتم بعد تصنيع yW-86 و yW-72 كيميائياً. ويُستدل على وجودهما في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) من خلال مطياف الكتلة، وعلى بنيتهما من بنية yW النهائي. [ 10 ]

وظيفة

التأثير الهيكلي

عند وجود أيونات المغنيسيوم، يُحدث الويوبوتوسين تغييرًا في موضع حلقة مضاد الكودون. وتؤدي الطبيعة الكارهة للماء للويوبوتوسين إلى تفضيل UUC على UUU، حيث يُمنع اقتران واتسون-كريك مع U. [ 14 ]

تجنب تغيير الإطار

يُعتقد أن الويبوتوسين والنيوكليوسيدات غير الطبيعية الأخرى تؤدي إلى نتيجة واحدة تتمثل في التعديل المفرط. قد يسمح هذا التعديل المفرط في الموضع 37 من الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين (tRNA Phe) بتفاعلات تكديس القواعد، والتي تلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على إطار القراءة. [ 15 ] من خلال مجموعاته العطرية الكبيرة، تتعزز تفاعلات التكديس مع القواعد المجاورة A36 وA38، مما يساعد على الحد من مرونة الكودون المضاد. [ 16 ] وقد وُجد أنه عند افتقار الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين (tRNA Phe) إلى الويبوتوسين، يزداد انزياح إطار القراءة. بشكل عام، تمنع التعديلات في الموضع 37 اقتران القواعد مع النيوكليوتيدات المجاورة من خلال المساعدة في الحفاظ على بنية الحلقة وفتحها، بالإضافة إلى توليد حلقة الكودون المضاد لفك الشفرة. وُجد أن تعديلًا من نوع الويبوتوسين في الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين (tRNA Phe) محفوظ في العتائق وحقيقيات النوى، ولكنه غير موجود في البكتيريا.

أشارت دراسات أجريت في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي إلى أن العديد من الطفرات قد تؤدي إلى مشاكل في دقة الترجمة. وكشفت دراسة معمقة للآليات المتضمنة في دقة الترجمة عن أهمية التعديلات في الموضعين 34 و37 من الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA). وبغض النظر عن نوع الكائن الحي، فإن هذين الموضعين من الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) يخضعان للتعديل في أغلب الأحيان. وقد يشير وجود الويبوتوسين ومشتقاته المختلفة في الموضع 37 فقط إلى طبيعة كودونات الفينيل ألانين، UUU وUUC، وميلها للانزلاق الريبوسومي . [ 17 ] وقد أدى ذلك إلى افتراض أن تعديل الفينيل ألانين في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) في الموضع 37 يرتبط بكمية تسلسلات البولي يوريدين المنزلقة الموجودة في الجينومات. [ 18 ]

البدائل

إلى جانب مشتقات الويوسين المفصلة أعلاه، توجد هذه القواعد أيضًا في الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين عبر أنواع مختلفة من الكائنات الحية:

  • Isopentenyladenosine i 6 A، بعض حقيقيات النوى (السيتوبلازمية) [ 6 ]
    • io 6 A, ms 2 i 6 A, ms 2 io 6 A (يشير ms إلى الميثيلثيول، ويشير o إلى الهيدروكسيل [الأكسجين])، مشتقات في بعض البكتيريا وبعض العضيات حقيقية النواة
  • Simple m 1 G (بعض البكتيريا، وبعض العتائق، وبعض حقيقيات النوى) [ 6 ]

هل يُسمح بتغيير الإطار بشكل انتقائي؟

أثار دور الويبوتوسين في منع انزياحات الإطار بعض التساؤلات حول أهميته، إذ توجد استراتيجيات أخرى غير التعديل باستخدام yW لمنع هذا الانزياح: فالتعديل البسيط m1G يعمل أيضاً إلى حد ما. في ذبابة الفاكهة، يوجد m1G فقط في الموضع 37، بينما في الثدييات، يتم تعديل yW في هذا الموضع. ولتفسير هذا التباين، ظهرت فكرة إمكانية انزياح الإطار. وهذا يعني أن الخلايا تستخدم انزياح الإطار كآلية لتنظيم نفسها بدلاً من محاولة تجنبه في جميع الأوقات. [ 19 ] وقد اقتُرح أن انزياح الإطار قد يُستخدم بطريقة مُبرمجة، ربما لزيادة تنوع الترميز.

التأثيرات اللاحقة

يحتوي جين SMARCAD1 البشري على العديد من كودونات UUU. عند تعطيل جين TYW1 في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية، فإنها لا تستطيع إنتاج سوى m1G ، مما يؤدي إلى انخفاض كفاءة ترجمة SMARCAD1. وينتج عن ذلك تثبيط HERVK ، مما يمنع الخلية من التمايز بشكل صحيح إلى عصبون. [ 20 ]

مراجع

  1. ↑ نوما أ، كيرينو ي، إيكوتشي ي، سوزوكي ت (2006). "التخليق الحيوي للويبوتوسين، وهو نيوكليوزيد مُعدَّل بشكل مفرط في الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين في حقيقيات النوى" . مجلة EMBO . 25 (10): 2142-2154 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601105 . PMC 1462984. PMID 16642040 .  
  2. ↑ بيرش-ليتوفيه، فانيلي؛ مول، تيبو؛ فوروهار، فرهاد؛ مولييه، إتيان؛ عطا، محمد (2 ديسمبر 2014). "تخليق ويبوتوزين: نظرة عامة هيكلية وآلية" . بيولوجيا الحمض النووي الريبي . 11 ( 12): 1508-1518 . doi : 10.4161/15476286.2014.992271 . PMC 4615248. PMID 25629788 .  
  3. ↑ سوزوكي، يوكو؛ نوما، أكيكو؛ سوزوكي، تسوتومو؛ سيندا، ميكي؛ سيندا، توشيا؛ إيشيتاني، ريويتشيرو؛ نوريكي، أوسامو (أكتوبر 2007). "البنية البلورية لإنزيم SAM الجذري المحفز لتكوين القاعدة المعدلة ثلاثية الحلقات في الحمض النووي الريبوزي الناقل". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 372 (5): 1204-1214 . doi : 10.1016/j.jmb.2007.07.024 . PMID 17727881 . 
  4. 1 2 يونغ، أنتوني ب.؛ بانداريان، فاهي (2018). "TYW1: إنزيم SAM جذري يشارك في التخليق الحيوي لقواعد ويبوتوسين". إنزيمات SAM الجذرية . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 606. الصفحات 119-153 . doi : 10.1016/bs.mie.2018.04.024 . ISBN   978-0-12-812794-0. PMC 6448148 . PMID 30097090 .  
  5. 1 2 سوزوكي، يوكو؛ نوما، أكيكو؛ سوزوكي، تسوتومو؛ إيشيتاني، ريويتشيرو؛ نوريكي، أوسامو (مايو 2009). "الأساس البنيوي لتعديل الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) بتثبيت ثاني أكسيد الكربون والمثيلة بواسطة إنزيم تخليق ويبوتوسين TYW4†" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 37 (9): 2910-2925 . doi : 10.1093/nar/gkp158 . PMC 2685095. PMID 19287006 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 أوربونافيتشوس، جونيوس؛ دروغمانز، لويس؛ أرمينغود، جان؛ غروسجان، هنري (2013). "فك شفرة المسار الإنزيمي المعقد للتخليق الحيوي لمشتقات الويوسين في مضاد الكودون الخاص بـ tRNAPhe". قاعدة بيانات مدام كوري للعلوم البيولوجية . لاندز للعلوم البيولوجية.
  7. ↑ نوما، أ؛ إيشيتاني، ر؛ كاتو، م؛ ناغاو، أ؛ نوريكي، أ؛ سوزوكي، ت (5 نوفمبر 2010). "توسيع دور نطاق جومونجي سي كهيدروكسيلاز الحمض النووي الريبي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (45): 34503-34507 . doi : 10.1074/jbc.M110.156398 . PMC 2966065. PMID 20739293 .  
  8. ↑ سامبل، بي جيه؛ كوريني، إل؛ باريس، زد؛ جاستون، كيه دبليو؛ روبيو، إم إيه؛ فليمنج، آي إم؛ هينجر، إس؛ هوراكوفا، إي؛ ليمباخ، بي إيه؛ لوكيس، جيه؛ ألفونزو، جيه دي (30 أبريل 2015). "تعديل شائع في الحمض النووي الريبوزي الناقل في موقع غير معتاد: اكتشاف التخليق الحيوي للوايوسين في الميتوكوندريا" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 43 (8): 4262-73 . doi : 10.1093/nar/gkv286 . PMC 4417183. PMID 25845597 .  
  9. ↑ ويليامز، توم أ.؛ كوكس، سيمون ج.؛ فوستر، بيتر ج.؛ زولوسي، جيرجيلي ج.؛ إمبلي، ت. مارتن (9 ديسمبر 2019). "علم الوراثة التطورية يوفر دعمًا قويًا لشجرة الحياة ذات النطاقين" . مجلة Nature Ecology & Evolution . 4 (1): 138–147 . Bibcode : 2019NatEE...4..138W . doi : 10.1038/s41559-019-1040- x . PMC 6942926. PMID 31819234 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 أوربونافيتشوس، ج؛ تاورايت، د (2 ديسمبر 2020). "المسارات الكيميائية الحيوية المؤدية إلى تكوين مشتقات الويوسين في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) للأركيا" . الجزيئات الحيوية . 10 (12): 1627. doi : 10.3390/biom10121627 . PMC 7761594. PMID 33276555 .  
  11. ^ دي كريسي لاغارد، ف. بروشير أرمانيت، سي؛ أوربونافيسيوس، J؛ فرنانديز، ب؛ فيليبس، ج؛ ليونز، ب؛ نوما، أ؛ الفاريز، س. دروجمانز، إل؛ ارمنغود ، ج. جروجان ، ح (سبتمبر 2010). "التخليق الحيوي لمشتقات الويوسين في الحمض الريبي النووي النقال: مسار قديم ومتنوع للغاية في العتائق" . البيولوجيا الجزيئية والتطور . 27 (9): 2062–77 . دوى : 10.1093/molbev/msq096 . بمك 4481705 . بميد 20382657 .  
  12. ↑ إيتايا تي، كاناي تي، إيدا تي (2002). "التخليق العملي للويبوتوسين، وهو نيوكليوزيد مُعدَّل بشكل مفرط لحمض الريبونوكلييك الناقل للفينيل ألانين في الخميرة" . النشرة الكيميائية والصيدلانية . 50 (4): 530-533 . doi : 10.1248/cpb.50.530 . PMID 11964003 . 
  13. ↑ هينزش أ، دايمل س، رايتر ف، كاريل ت (2013). "التخليق الكلي لقواعد الحمض النووي الريبي المعدلة للغاية، ويبوتوسين وهيدروكسي ويبوتوسين، وقياس كميتها مع قواعد الحمض النووي الريبي المعدلة الأخرى في المواد النباتية". الكيمياء: مجلة أوروبية . 19 (13): 4244-4248 . doi : 10.1002/chem.201204209 . PMID 23417961 . 
  14. ↑ فانديلولو، براياجراج م.؛ كامبل، أسميتا س.؛ داوند، أمبيكا س.؛ سوناوان، كيلاس د. (17 ديسمبر 2019). "دور الويبوتوسين وأيونات المغنيسيوم (Mg2 +) في تعديل بنية ووظيفة الحمض النووي الريبوزي الناقل للفينيل ألانين : دراسة ديناميكية جزيئية" . ACS Omega . 4 (25): 21327–21339 . doi : 10.1021/acsomega.9b02238 . PMID 31867527 . 
  15. ↑ هيلم، م؛ ألفونزو، ج.د. (2014). "تعديلات الحمض النووي الريبوزي بعد النسخ: ألعاب أيضية في عالم كيميائي معقد داخل الخلية" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 21 (2): 174-185 . doi : 10.1016/j.chembiol.2013.10.015 . PMC 3944000. PMID 24315934 .  
  16. ↑ ستيوارت، جيه دبليو؛ كوشلاب، كيه إم؛ غونتر، آر؛ أغريس، بي إف (2003). "يُقيّد التعديل الطبيعي نطاق التشكيل الفراغي لنطاق مضاد الكودون في الحمض النووي الريبوزي الناقل (فينيل ألانين)". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 334 (5): 901-18 . doi : 10.1016/j.jmb.2003.09.058 . PMID 14643656 . 
  17. ↑ كريستيان، ت؛ لحود، ج؛ ليو، س؛ هو، ي م (2010). "التحكم في الدورة التحفيزية بواسطة زوج من إنزيمات تعديل الحمض النووي الريبوزي الناقل المتماثلة" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 400 (2): 204-217 . doi : 10.1016/j.jmb.2010.05.003 . PMC 2892103. PMID 20452364 .  
  18. ↑ جاكمان، جيه إي؛ ألفونزو، جيه دي (2013). "تعديلات الحمض النووي الريبوزي الناقل: ملعب الكيمياء التجميعية في الطبيعة" . مراجعات وايلي متعددة التخصصات: الحمض النووي الريبوزي . 4 (1): 35-48 . doi : 10.1002/wrna.1144 . PMC 3680101. PMID 23139145 .  
  19. ↑ واس، ويليام ف.؛ دروزينا، جانا؛ حنان، ميلاني؛ شيميل، بول (سبتمبر 2007). "دور تعديل قاعدة الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) وسلائفه في تغيير إطار القراءة في حقيقيات النوى" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (36): 26026-26034 . doi : 10.1074/jbc.m703391200 . PMID 17623669 . 
  20. ^ صن، تشوانبو؛ قوه، رويروي؛ أيها شيانغيان. تانغ، شيي. تشن مانكي. تشو، باي؛ يانغ، مياومياو؛ لياو، كايهوا؛ لي هونغ. لين، بنج. زانغ، كونغوين؛ تشي، ييفي؛ هان، دينجدينج؛ صن، يي؛ لي، نا؛ تشو، دنجنا؛ شو، كايشو؛ هو ، هاو (مايو 2024). "إن نقص تعديل Wybutosine في tRNAphe ينشط HERVK ويضعف التمايز العصبي" . آي ساينس . 27 (5) 109748. بيب كود : 2024iSci...27j9748S . دوى : 10.1016/j.isci.2024.109748 . بمك 11066470 . PMID 38706838 .