أزيميليد

أزيميليليد هو دواء مضاد لاضطراب النظم من الفئة الثالثة (يُستخدم للسيطرة على اضطرابات نظم القلب). تؤثر الأدوية من هذه المجموعة المتنوعة على إعادة الاستقطاب، حيث تُطيل مدة جهد الفعل وفترة المقاومة. كما تُبطئ من معدل التفريغ التلقائي لأجهزة تنظيم ضربات القلب عن طريق خفض ميل إزالة الاستقطاب الانبساطي . وتُحرك العتبة نحو الصفر أو تُسبب فرط استقطاب جهد الغشاء. مع ذلك، لكل دواء خصائصه المميزة ووظيفته المختلفة.

أزيميليليد ثنائي هيدروكلوريد هو مركب كلوروفينيل فيورانيل، يُبطئ إعادة استقطاب القلب ويُطيل فترة QT في تخطيط كهربية القلب. يُمكن أن يُوفر إطالة إعادة استقطاب الأذين أو البطين فائدة مضادة لاضطراب النظم لدى المرضى الذين يُعانون من اضطرابات في نظم القلب، وكان هذا هو الهدف الرئيسي من التطوير السريري للأزيميليليد. في حالات نادرة، قد تُؤدي الإطالة المفرطة لإعادة استقطاب البطين بواسطة الأزيميليليد إلى زيادة الاستعداد للإصابة باضطرابات نظم بطينية حادة. وقد بحثت معظم التجارب السريرية الحديثة استخدام الأزيميليليد في تقليل تواتر وشدة اضطرابات النظم لدى المرضى الذين لديهم أجهزة تنظيم ضربات القلب/مزيلات الرجفان المزروعة، حيث يتم إنقاذ حالات نادرة من الأحداث المُسببة لاضطراب النظم بواسطة الجهاز.

يستهدف تأثير الأزيميليد التيارات المختلفة الموجودة في خلايا عضلة القلب الأذينية والبطينية. فهو يثبط بشكل أساسي تيار البوتاسيوم I _{_Kr} وتيار البوتاسيوم I_Ks ، مع تأثيرات أضعف بكثير على تيارات الصوديوم I _{_Na} ، والكالسيوم I_Ca ، ومبادل الصوديوم-الكالسيوم I _{_NCX ، والبوتاسيوم-أسيتيل كولين I_K.Ach} . يُعد كل من تيار البوتاسيوم I _{_Kr} (السريع) وتيار البوتاسيوم I _{_Ks} (البطيء) تيارات بوتاسيوم داخلية مقومة، مسؤولة عن إعادة استقطاب خلايا عضلة القلب قرب نهاية جهد الفعل القلبي . ويتطلب تثبيط تيار البوتاسيوم I_Ks تركيزًا أعلى نسبيًا من الأزيميليد. ويؤدي كلا التثبيطين إلى زيادة فترة QT وإطالة فترات المقاومة الأذينية والبطينية.

يُثبّط أزيميميد قنوات hERG (التي تُشفّر تيار I_{_Kr} ) بتقارب يُضاهي تقارب قنوات KvLQT1/minK (التي تُشفّر تيار I_{_Ks} ). ويُظهر هذا التثبيط اعتمادًا عكسيًا على الاستخدام، أي أن تأثير تثبيط القناة يتضاءل مع تسارع نبضات الخلية. ويُحتمل أن يكون التفسير هو تفاعل أزيميميد مع أيونات البوتاسيوم (K ^⁺) بالقرب من موقع ارتباطه في القناة الأيونية. ومع ذلك، يوجد أيضًا تأثير مُنشّط، وهو تأثير يعتمد على الجهد. وهذا تأثير مزدوج، إذ أن إزالة الاستقطاب بجهد منخفض بالقرب من عتبة التنشيط يزيد من سعة التيار، بينما تُثبّط جهود إزالة الاستقطاب الأعلى سعة التيار. وينشأ هذا التأثير من خارج غشاء الخلية ولا يعتمد على بروتينات G أو نشاط الكيناز داخل الخلية. يرتبط أزيميميد بالنطاق خارج الخلوي لقناة hERG، مما يُحدث تغييرًا في بنيتها ويُثبّط التيار. يُسهّل هذا التغيير فتح بوابة التنشيط عن طريق إزالة الاستقطاب بجهد منخفض. يمتلك أزيميليد موقعي ارتباط منفصلين في قناة hERG، أحدهما لوظيفته كمضاد والآخر لوظيفته كمحفز.

تمت دراسة دواء أزيميليد لتأثيراته المضادة لاضطراب النظم القلبي: فهو يُعيد ويُحافظ على النظم الجيبي لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات النظم الأذينية؛ كما يُقلل من تواتر وشدة اضطرابات النظم البطينية لدى المرضى الذين زُرعت لهم أجهزة تقويم نظم القلب ومزيلات الرجفان. أما أهم آثاره الجانبية فهو تورساد دي بوانت ، وهو نوع من تسرع القلب البطيني .

يُعطى الدواء عن طريق الفم ويُمتص بالكامل. لا يُظهر أي تفاعلات أو تفاعلات طفيفة جدًا مع الأدوية الأخرى، ويتم التخلص منه في النهاية عن طريق الكلى . يُلاحظ بلوغ تركيزه ذروته في الدم بعد سبع ساعات من تناول أزيميليد. تتم عملية التخلص الأيضي عبر عدة مسارات:

• يوجد 10% دون تغيير في الدم
• سيتم التخلص من 30% عن طريق الانقسام
• 25% عن طريق مسار CYP 1A1
• 25% بواسطة CYP 3A4

يُعدّ F-1292 المستقلب الرئيسي للأزيميليد، ويتكوّن نتيجة انشطار الرابطة الأروميثينية. على عكس ديسميثيل أزيميليد، وأكسيد أزيميليد N، وكربوكسيلات أزيميليد، لا يمتلك F-1292 أي نشاط قلبي وعائي، بينما تمتلك المستقلبات الثلاثة الأخرى الثانوية نشاطًا مضادًا لاضطراب النظم من الفئة الثالثة. لا تُمثّل هذه المستقلبات سوى 10% من الأزيميليد في الدم، لذا فإنّ مساهمتها غير قابلة للقياس.