Carboxyglutamic acid

Carboxyglutamic acid (or the conjugate base, carboxyglutamate), is an uncommon amino acid introduced into proteins by a post-translationalcarboxylation of glutamic acid residues. This modification is found, for example, in clotting factors and other proteins of the coagulation cascade. This modification introduces an affinity for calcium ions. In the blood coagulation cascade, vitamin K is required to introduce γ-carboxylation of clotting factors II, VII, IX, X and protein Z.^[1]

In the biosynthesis of γ-carboxyglutamic acid, the γ-proton on glutamic acid is abstracted, and CO₂ is subsequently added. The reaction intermediate is a γ-glutamyl carbanion.

This reaction is catalyzed by a carboxylase that requires vitamin K as its cofactor. It is not exactly known how vitamin K participates, but it is hypothesized that a free cysteine residue in the carboxylase converts vitamin K into an active strong base that in turn abstracts a hydrogen from glutamic acid's γ-carbon. Then CO₂ is added to the γ-carbon to form γ-carboxyglutamic acid.^[2]

A number of γ-carboxyglutamate residues are present in the γ-carboxyglutamic acid-rich ("GLA") domain. This GLA domain is known to be found in over a dozen known proteins, including coagulation factors X, VII, IX, and XIV, vitamin K-dependent protein S and Z, prothrombin, transthyretin, osteocalcin, matrix Gla protein (MGP), inter-alpha trypsin inhibitor heavy chain H2, and growth arrest-specific protein 6 (GAS6). The Gla domain is responsible for high-affinity binding of calcium ions (Ca²⁺) to Gla proteins, which is often necessary for their conformation, and always necessary for their function.^[3]

تؤدي بقايا حمض غاما-كربوكسي جلوتاميك دورًا هامًا في عملية التخثر. وقد وُجد أن مواقع ارتباط الكالسيوم عالية الألفة في نطاق GLA للعامل التاسع، وهو بروتين سيرين بروتياز في نظام التخثر، تُساهم جزئيًا في ارتباط العامل التاسع النشط بالصفائح الدموية وفي تنشيط العامل العاشر. ^{[ 4 ]} بالإضافة إلى ذلك، عند حدوث إصابة ميكانيكية لجدار الأوعية الدموية، ينكشف عامل نسيجي مرتبط بالخلايا، ويبدأ سلسلة من التفاعلات الإنزيمية الموضعية على سطح غشاء توفره عادةً الخلايا والصفائح الدموية المتراكمة. تتحكم بقايا حمض غاما-كربوكسي جلوتاميك جزئيًا في تنشيط وارتباط إنزيمات التخثر الدموية والزيموجينات المنتشرة في الدم بسطح غشاء الخلية المكشوف هذا. على وجه التحديد، تُعد بقايا حمض غاما-كربوكسي جلوتاميك ضرورية لارتباط الكالسيوم ولتعريض مناطق ارتباط الغشاء الكارهة للماء للطبقة الثنائية للخلية. يؤدي نقص هذه البقايا إلى ضعف التخثر أو حتى منع التخثر، مما قد يؤدي إلى نزيف أو تجلط الدم. ^{[ 5 ]} إضافةً إلى ذلك، فإن إزالة أيونات الكالسيوم من هذه البروتينات باستخدام عامل استخلاب عضوي، مثل أيون السترات ، يؤدي إلى خلل في وظيفتها، ويمنع تخثر الدم. لذا، تُعد إضافة السترات إلى الدم الطريقة الأكثر شيوعًا لحفظه في حالة سائلة بين وقت جمعه ونقله.

• إنزيم غاما غلوتاميل كاربوكسيلاز