ترانستيريتين

الترانسثيريتين ( TTR أو TBPA ) هو بروتين ناقل في البلازما والسائل النخاعي الشوكي ، ينقل هرمون الغدة الدرقية الثيروكسين (T4 ₎ والريتينول إلى الكبد. ومن هنا جاء اسم الترانسثيريتين: فهو ينقل الثيروكسين والريتينول . يفرز الكبد الترانسثيريتين في الدم، بينما تفرز الضفيرة المشيمية الترانسثيريتين في السائل النخاعي الشوكي .

كان يُطلق على بروتين TTR في الأصل اسم ما قبل الألبومين ^{[ 5 ]} (أو ما قبل الألبومين المرتبط بالثيروكسين) لأنه كان يهاجر أسرع من الألبومين على هلامات الرحلان الكهربائي . واعتُبر اسم ما قبل الألبومين مُضللاً، فهو ليس طليعة اصطناعية للألبومين. وقد اقترح ديويت غودمان الاسم البديل TTR في عام 1981.

يتم ترميز بروتين الترانسثيريتين البشري بواسطة جين TTR ، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 18، في النطاق الخلوي 18q12.1.

يعمل هذا البروتين بالتنسيق مع بروتينين آخرين يرتبطان بهرمون الغدة الدرقية في مصل الدم:

يُعدّ بروتين TTR الناقل الرئيسي لهرمون T4 في السائل النخاعي _. كما يعمل TTR كناقل للريتينول (فيتامين أ) من خلال ارتباطه ببروتين ربط الريتينول (RBP) في الدم والسائل النخاعي. يشغل أقل من 1% من مواقع ارتباط TTR بهرمون T4 _في الدم، وهو ما يُستغل لاحقًا لمنع تفكك بروتين TTR، وتشوّه بنيته، وتكتله، الأمر الذي يؤدي إلى تدهور الأنسجة غير المنقسمة.

من المعروف أن العديد من الجزيئات الصغيرة الأخرى ترتبط بمواقع ارتباط الثيروكسين، بما في ذلك العديد من المنتجات الطبيعية (مثل ريسفيراترول )، والأدوية ( مثل تافاميديس ، ^{[ 6 ]} وديفلونيسال ، ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} وحمض فلوفيناميك )، ^{[ 10 ]} والمواد السامة ( مثل ثنائي الفينيل متعدد الكلور ^{[ 11 ]} ). كما ثبت أن الترانسثيريتين يتفاعل مع بيرليكان . ^{[ 12 ]}

يُعدّ TTR بروتينًا رباعي الوحدات متجانسًا بوزن 55 كيلو دالتون، ويتكون من بنية رباعية من ثنائيات الوحدات ، ويُصنّع في الكبد والضفيرة المشيمية وظهارة الصباغ الشبكية لإفرازه في مجرى الدم والسائل النخاعي والعين على التوالي. كل وحدة أحادية عبارة عن عديد ببتيد مكون من 127 حمضًا أمينيًا غنيًا ببنية الصفائح بيتا . يؤدي ارتباط وحدتين أحاديتين عبر خيوط بيتا الطرفية إلى تكوين بنية بيتا ساندويتش ممتدة. ويؤدي ارتباط وحدتين ثنائيتين من هذه الوحدات وجهًا لوجه إلى تكوين البنية الرباعية المتجانسة، مما يُنشئ موقعي ارتباط هرمون الثيروكسين لكل وحدة رباعية. تُعتبر واجهة ثنائي الوحدات هذه، التي تضم موقعي ارتباط T4 _، أضعف واجهة ثنائية الوحدات، وهي التي تنفصل أولًا في عملية تفكك الوحدة الرباعية. ^{[ 13 ]}

من المعروف أن سوء طي وتجمع بروتين الترانسثيريتين (TTR) يرتبط بأمراض الأميلويد [ ^{14 ] ،} بما في ذلك داء الأميلويد الناتج عن الترانسثيريتين من النوع البري ^{[ 15 ]} ، واعتلال الأعصاب النشواني العائلي (FAP) ^{[ 16 ] [ 17 ]} ، واعتلال عضلة القلب النشواني العائلي (FAC) ^{[ 18 ] .}

من المعروف أن تفكك رباعي وحدات TTR هو العامل المحدد لسرعة تكوين ألياف الأميلويد. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} ومع ذلك، يجب أن تتفكك الوحدة الأحادية جزئيًا أيضًا حتى يصبح TTR قادرًا على التجميع الخاطئ، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من التراكيب المتجمعة، بما في ذلك ألياف الأميلويد . ^{[ 22 ]}

تم اكتشاف ما لا يقل عن 114 طفرة مسببة للأمراض في هذا الجين. ^{[ 23 ]} في حين أن بروتين TTR الطبيعي قادر على التفكك، والطي الخاطئ، والتجمع، مما يؤدي إلى داء النشواني الجهازي الشيخوخي (SSA)، فمن المعروف أن الطفرات النقطية داخل بروتين TTR تُزعزع استقرار الرباعي المكون من وحدات TTR الطافرة والطبيعية، مما يُسهل التفكك و/أو الطي الخاطئ وتكوين النشواني. ^{[ 24 ]} يُعد استبدال الفالين بالميثيونين في الموضع 30 (TTR V30M) الطفرة الأكثر شيوعًا المرتبطة بداء النشواني العائلي (FAP). ^{[ 25 ]} يحمل 3.9% من السكان الأمريكيين من أصل أفريقي طفرة استبدال الفالين بالإيزولوسين في الموضع 122 (TTR V122I)، وهي السبب الأكثر شيوعًا لداء النشواني العائلي من النوع A (FAC). ^{[ 18 ]} يُقدّر أن مرض SSA يصيب أكثر من 25% من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 80 عامًا. ^{[ 15 ]} تختلف شدة المرض اختلافًا كبيرًا باختلاف الطفرة، حيث تُسبب بعض الطفرات المرض في العقد الأول أو الثاني من العمر، بينما تكون طفرات أخرى أقل حدة. يُلاحظ ترسب بروتين TTR النشواني عمومًا خارج الخلايا، على الرغم من أنه يُلاحظ بوضوح أيضًا داخل خلايا عضلة القلب.

لطالما اعتمد علاج داء النشواني العائلي (الوراثي) الناتج عن بروتين الترانسثيريتين (TTR) على زراعة الكبد كشكل بدائي من العلاج الجيني. ^{[ 26 ]} ولأن بروتين TTR يُنتَج بشكل أساسي في الكبد، فإن استبدال كبد يحتوي على جين TTR طافر بجين سليم قادر على خفض مستويات TTR الطافر في الجسم إلى أقل من 5% من مستوياته قبل الزرع. مع ذلك، تُسبب بعض الطفرات داء النشواني في الجهاز العصبي المركزي، ونظرًا لإنتاجها من الضفيرة المشيمية، فإن أمراض النشواني في الجهاز العصبي المركزي الناتجة عن بروتين TTR لا تستجيب للعلاج الجيني الذي يتم بوساطة زراعة الكبد.

في عام 2011، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على دواء تافاميديس (فينداكيل) لتحسين حالة مرض اعتلال الأعصاب النشواني العائلي (FAP). ^{[ 6 ]} يعمل تافاميديس على تثبيت رباعي بروتين الترانسثيريتين (TTR) حركيًا، مما يمنع تفكك الرباعي اللازم لتكوين بروتين الترانسثيريتين النشواني وتدهور الجهاز العصبي اللاإرادي ^{[ 27 ]} و/أو الجهاز العصبي المحيطي و/أو القلب. ^{[ 21 ]}

يُعتقد أيضًا أن لبروتين TTR آثارًا جانبية مفيدة، إذ يرتبط ببروتين بيتا-أميلويد سيئ السمعة ، مما يمنع ميل بيتا-أميلويد الطبيعي للتراكم في اللويحات المرتبطة بالمراحل المبكرة من مرض الزهايمر . ويُعتقد أن منع تكوّن اللويحات يمكّن الخلية من التخلص من هذا الشكل البروتيني السام، وبالتالي يساعد في الوقاية من المرض وربما علاجه. ^{[ 28 ]}

تتوفر الآن بيانات جينية قوية ^{[ 29 ] [ 30 ]} وبيانات دوائية (انظر موقع وكالة الأدوية الأوروبية للاطلاع على نتائج التجارب السريرية لعقار تافاميديس) تشير إلى أن عملية تكوين ألياف الأميلويد تؤدي إلى تدهور الأنسجة غير المنقسمة، مما يسبب اعتلال الأميلويد العائلي (FAP)، وربما اعتلال الأميلويد العائلي المرتبط بالبروتين (FAC) واعتلال الأميلويد العائلي المرتبط بالبروتين المسنن (SSA). وتشير الأدلة إلى أن القليل الوحدات المتولدة في عملية تكوين الأميلويد هي المسؤولة عن السمية البروتينية الملحوظة . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

كما وُجد أن مستوى الترانسثيريتين في السائل النخاعي أقل لدى المرضى الذين يعانون من بعض الاضطرابات العصبية البيولوجية مثل الفصام . ^{[ 33 ]} قد يشير انخفاض مستوى الترانسثيريتين في السائل النخاعي إلى انخفاض نقل هرمون الثيروكسين في أدمغة مرضى الفصام.

من المعروف أن الترانسثيريتين يحتوي على نطاق Gla ، وبالتالي يعتمد إنتاجه على التعديل ما بعد الترجمة الذي يتطلب فيتامين K ، ولكن لم يتم استكشاف العلاقة المحتملة بين حالة فيتامين K ووظيفة الغدة الدرقية.

نظرًا لأن الترانسثيريتين يتم إنتاجه جزئيًا بواسطة الضفيرة المشيمية ، فإنه يمكن استخدامه كعلامة مناعية كيميائية لأورام الضفيرة المشيمية الحليمية وكذلك السرطانات.

اعتبارًا من مارس 2015، هناك تجربتان سريريتان جاريتان في الولايات المتحدة وعلى مستوى العالم لتقييم العلاجات المحتملة لداء النشواني TTR. ^{[ 34 ]}

• مدخل GeneReviews/NIH/NCBI/UW حول داء النشواني العائلي الناتج عن بروتين الترانسثيريتين