القتل الجزئي

في علم الأورام ، فإن حقيقة أن جولة واحدة من العلاج الكيميائي لا تقتل جميع الخلايا في الورم هي ظاهرة غير مفهومة جيدًا تسمى القتل الجزئي ، أو قتل الخلايا الجزئي .

تنص فرضية القتل الجزئي على أن تركيزًا محددًا من العلاج الكيميائي، يُطبق لفترة زمنية محددة، سيقتل نسبة ثابتة من الخلايا في مجموعة معينة، بغض النظر عن العدد المطلق للخلايا. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} في الأورام الصلبة، قد يحد ضعف وصول الدواء إلى الورم من نسبة الخلايا السرطانية التي تُقتل، ولكن تم إثبات صحة فرضية القتل الجزئي أيضًا في النماذج الحيوانية لسرطان الدم ، وكذلك في سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية لدى البشر، حيث يكون وصول الدواء أقل إشكالية. ^{[ 3 ]}

نظرًا لأن جزءًا صغيرًا فقط من الخلايا يموت مع كل علاج، يجب إعطاء جرعات متكررة لمواصلة تقليص حجم الورم. ^{[ 4 ]} تعتمد بروتوكولات العلاج الكيميائي الحالية على العلاج الدوائي في دورات، مع تحديد عدد مرات العلاج ومدته بناءً على سمية الدواء للمريض. ^{[ 3 ]} الهدف هو تقليل عدد الخلايا السرطانية إلى الصفر من خلال القضاء التدريجي على الخلايا السرطانية. ^{[ 3 ]} على سبيل المثال، بافتراض القضاء على 99% من الخلايا السرطانية في كل دورة علاج كيميائي، فإن ورمًا يحتوي على 10 ^{^11} خلية سينخفض ​​إلى أقل من خلية واحدة مع ست دورات علاجية: 10 ^ ^{11 × 0.016} < 1. ^{[ 3 ]} ومع ذلك، يمكن أن ينمو الورم مجددًا خلال الفترات الفاصلة بين العلاجات، مما يحد من صافي الانخفاض الناتج عن كل عملية قتل جزئية. ^{[ 4 ]}

يُعزى انخفاض معدل قتل الأورام استجابةً للعلاج إلى خصوصية أدوية العلاج الكيميائي لمرحلة معينة من دورة الخلية . ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُعد السيتارابين ، وهو مثبط لتخليق الحمض النووي يُعرف أيضًا باسم ara-C، مثالًا كلاسيكيًا على الأدوية المتخصصة في مراحل دورة الخلية. ^{[ 4 ]} وقد تم تحسين جداول جرعات العلاج الكيميائي بناءً على حقيقة أن السيتارابين لا يُتوقع أن يكون فعالًا إلا في مرحلة تخليق الحمض النووي (S) من دورة الخلية. ^{[ 4 ]} وبناءً على ذلك، يستجيب مرضى اللوكيميا بشكل أفضل لعلاجات السيتارابين التي تُعطى كل 12 ساعة بدلًا من كل 24 ساعة. ويمكن تفسير هذه النتيجة بأن مرحلة S في خلايا اللوكيميا هذه تستمر من 18 إلى 20 ساعة، مما يسمح لبعض الخلايا بالإفلات من التأثير السام للدواء إذا تم إعطاؤه كل 24 ساعة. ^{[ 4 ]} ومع ذلك، توجد تفسيرات بديلة محتملة، كما هو موضح أدناه.

تتوفر معلومات مباشرة قليلة جدًا حول ما إذا كانت الخلايا تخضع للاستماتة من نقطة معينة في دورة الخلية. ^{[ 5 ]} إحدى الدراسات التي تناولت هذا الموضوع استخدمت قياس التدفق الخلوي أو فصل الخلايا المتزامنة المعالجة بالأكتينوميسين D1 أو الكامبتوثيسين أو الأفيديكولين ، والتي وُثِّق أن لكل منها تأثيره في مرحلة معينة من دورة الخلية. ^{[ 5 ]} والمثير للدهشة أن الباحثين وجدوا أن كل عامل من هذه العوامل قادر على تحفيز الاستماتة في جميع مراحل دورة الخلية، مما يشير إلى أن الآلية التي تحفز بها هذه الأدوية الاستماتة قد تكون مستقلة عن أهدافها البيوكيميائية. ^{[ 5 ]} في الواقع، يؤدي تتبع الأدبيات المتعلقة بتخصص السيتارابين في مرحلة S إلى دراسات تفترض ببساطة تخصصه في مرحلة S بناءً على موقع تأثيره البيوكيميائي المُبلغ عنه، ^{[ 6 ]} والذي تشير إليه الأبحاث اللاحقة. كما تم الإبلاغ مؤخراً عن عدم وجود تأثير للكامبتوثيسين على دورة الخلية في دراسة مجهرية للخلايا الحية. ^{[ 7 ]}

أثارت ورقة بحثية حديثة لسبنسر وآخرون ^{[ 8 ]} احتمال أن يُسهم التباين بين الخلايا في تركيزات البروتين في موت بعض الخلايا عند العلاج بـ TRAIL (الرابط المحفز للاستماتة المرتبط بعامل نخر الورم). TRAIL هو رابط موجود طبيعيًا في جسم الإنسان، ويجري تطويره حاليًا كعلاج للسرطان. لاحظ سبنسر وآخرون موتًا جزئيًا على مستوى الخلية الواحدة في عدة سلالات خلوية، حتى في مجموعات متطابقة جينيًا نُمت في بيئات متجانسة. استبعدت هذه الورقة التفسير التقليدي (تأثيرات دورة الخلية) في اثنتين من هذه السلالات الخلوية، وقدمت أدلة تدعم فرضية أن التباين العشوائي في الظروف الخلوية الأولية يتسبب في موت بعض الخلايا بينما يسمح للخلايا الأخرى بالبقاء.