إندينافير

إندينافير ( IDV ؛ الاسم التجاري: كريكسيفان ، من إنتاج شركة ميرك ) هو مثبط للبروتياز يُستخدم كجزء من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عالي الفعالية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز . وهو عبارة عن مسحوق أبيض قابل للذوبان يُعطى عن طريق الفم مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات. يمنع هذا الدواء البروتياز من العمل بشكل طبيعي، وبالتالي لا تستطيع فيروسات نقص المناعة البشرية التكاثر، مما يؤدي إلى انخفاض الحمل الفيروسي. يُباع إندينافير تجاريًا على شكل إندينافير لا مائي، وهو إندينافير مع إضافة أمين إلى هيكله الأساسي من الهيدروكسي إيثيلين. يُحسّن هذا من ذوبانه وتوافره الحيوي عن طريق الفم، مما يُسهّل على المستخدمين تناوله. وقد تم إنتاجه صناعيًا لغرض تثبيط البروتياز في فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 1 ]}

لم يعد يُنصح باستخدامه في علاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز بسبب آثاره الجانبية. علاوة على ذلك، فهو مثير للجدل لأسباب عديدة، بدءًا من تطويره وصولًا إلى استخدامه.

تم تسجيل براءة اختراعها في عام 1991 وتمت الموافقة عليها للاستخدام الطبي في عام 1996، ^{[ 2 ]} في 13 مارس من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، ^{[ 3 ]} وفي 1 أكتوبر من قبل إدارة السلع العلاجية الأسترالية ^{، [ 4 ]} وفي 4 أكتوبر من قبل وكالة الأدوية الأوروبية . ^{[ 5 ]}

لا يُعالج دواء إندينافير فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز، ولكنه يُمكن أن يُطيل عمر الشخص لعدة سنوات عن طريق إبطاء تطور المرض. النوع الأكثر استخدامًا والذي تُنتجه شركة ميرك هو كبريتات إندينافير. تُصنع الأقراص من أملاح الكبريتات وتُباع بجرعات 100، 200، 333، و400  ملغ من إندينافير. يُستخدم عادةً كأحد الأدوية الثلاثة في العلاج الثلاثي المُركب لفيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 1 ]}

يجب تخزين الكبسولات المتوفرة تجارياً في درجة حرارة تتراوح بين 15 و30  درجة مئوية. وينبغي حفظها في عبوة محكمة الإغلاق لحمايتها من الرطوبة. لذا، يُنصح المستخدمون بحفظ الأقراص في العبوة الأصلية المُرفقة من الشركة المصنعة وعدم إزالة المادة المجففة. ^{[ 1 ]}

يزول مفعول الإندينافير سريعًا بعد تناوله. يتطلب الإندينافير غير المُعزز جرعة دقيقة جدًا تبلغ 800  ملغ كل ثماني ساعات لمنع فيروس نقص المناعة البشرية من تكوين طفرات مقاومة للأدوية، بما في ذلك المقاومة لمثبطات البروتياز الأخرى. أما الإندينافير المُعزز فيتطلب كبسولتين من الإندينافير بتركيز 400 ملغ مع كبسولة أو كبسولتين من الريتونافير بتركيز 100 ملغ مرتين يوميًا. في كلتا الحالتين، يجب تناول الدواء مع كمية وفيرة من الماء بعد ساعة أو ساعتين من تناول الطعام. يُنصح المستخدمون بشرب ما لا يقل عن 1.5 لتر من الماء يوميًا عند تناول الدواء. يجب على مستخدمي الدواء زيادة استهلاكهم للماء بشكل ملحوظ نظرًا لانخفاض ذوبان الإندينافير، مما قد يؤدي إلى تبلوره. توجد قيود على أنواع الطعام التي يمكن تناولها بالتزامن مع علاج الإندينافير غير المُعزز. علاوة على ذلك، لم يعد يُنصح باستخدامه في الولايات المتحدة كعلاج أولي نظرًا لكثرة الأقراص وخطر الإصابة بحصى الكلى. ^{[ 7 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدواء إندينافير ما يلي:

• اضطرابات الجهاز الهضمي (ألم في البطن، إسهال، غثيان، قيء) ^{[ 7 ]}
• الشعور العام بالضيق والإرهاق ^{[ 7 ]}
• تحصي الكلى/تحصي المسالك البولية (تكوّن حصى الكلى )، والذي قد يؤدي أحيانًا إلى حالة أكثر خطورة بما في ذلك الفشل الكلوي
• التغيرات الأيضية بما في ذلك فرط شحميات الدم ( ارتفاع الكوليسترول أو الدهون الثلاثية ) وفرط سكر الدم
• تغيرات في شكل الجسم ( ضمور الشحم )، والمعروفة بالعامية باسم "بطن كريكس" ^{[ 9 ]}
• زيادة مستويات البيليروبين ، ^{[ 10 ]} مما يؤدي إلى اصفرار الجلد وبياض العينين ^{[ 11 ]}
• يثبط إنتاج أكسيد النيتروز في البول وقد يثبط إنتاج أكسيد النيتريك.
• تشوهات الكلى، وبيلة ​​بيضاء عقيمة ، وانخفاض تصفية الكرياتينين . ^{[ 12 ]}
• يُضعف وظيفة البطانة الوعائية لدى الرجال الأصحاء غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، وقد يُسرّع من تطور مرض تصلب الشرايين . ^{[ 13 ]}

إندينافير مسحوق بلوري أبيض. وهو شديد الذوبان في الماء والميثانول. تحتوي كل كبسولة على ملح الكبريتات بالإضافة إلى اللاكتوز اللامائي وستيرات المغنيسيوم. غلاف الكبسولة مصنوع من الجيلاتين وثاني أكسيد التيتانيوم. تبلغ درجة انصهاره أو درجة تحلله 150-153  درجة مئوية، وعندها يبدأ بانبعاث أبخرة سامة مثل أكاسيد النيتروجين وأكاسيد الكبريت.

^{[ 7 ]}

يتغلغل الدواء داخل البروتياز، مانعًا إياه من أداء وظيفته الطبيعية. ونتيجةً لذلك، لا يمكن تكوين البروتينات البنيوية، الناتجة عن منتجات عديد الببتيد لجينات gag وgag-pol. هذه البروتينات البنيوية ضرورية لتخليق فيروسات HIV جديدة. وفي النهاية، ينخفض ​​الحمل الفيروسي بسبب توقف التكاثر. ^{[ 1 ]}

بدأ التطوير الرسمي لهذا المشروع في ديسمبر 1986 عندما أعلن رئيس شركة ميرك، إدوارد سكولنيك ، عن إطلاق برنامج بحثي شامل حول الإيدز. أنشأوا مختبرًا مخصصًا لأبحاث الإيدز في ويست بوينت، بنسلفانيا، وعُيّن إميليو إميني مسؤولًا عنه. ^{[ 14 ]} بعد شهرين، في يناير 1987، بدأ فريق من الباحثين، ضمّ إميليو إميني وجويل هوف وإيرفينغ سيغال، دراساتهم بالاستناد إلى أبحاث سابقة حول إنزيم الرينين . [ ^{8 ] وكانوا} هم من بدأوا عملية البحث والتطوير في مجال مثبطات البروتياز وعلاقتها بالفيروس. بعد أكثر من عام، في يوليو 1988، نشرت نانسي كول وإميليو إميني وآخرون بحثًا في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم حول فكرة تثبيط البروتياز. ^{[ 14 ]} في فبراير 1989، نشرت مانويلا نافيا، وباولا فيتزجيرالد، وآخرون، ورقة بحثية أظهرت البنية ثلاثية الأبعاد لإنزيم البروتياز الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 8 ]} ويزعم باحثون آخرون أن هذه الدراسة ساهمت في تحديد المسار المستقبلي لتطوير المثبط. بعد أبحاث مكثفة، في مارس 1990، حصل باحثون تحت إشراف رايدر على براءة اختراع لتصنيع جزء من مركب L-689,502. كانت هذه المركبات مشابهة للمثبطات الموجودة، إلا أنها فشلت في تقييمات السلامة بسبب سميتها. ^{[ 14 ]}

بعد أن رأت شركة ميرك أن الأبحاث المتعلقة بدوائها كانت تتجه نحو طرحه في السوق في نهاية المطاف، قررت تشكيل مجلس استشاري مجتمعي مؤلف من نشطاء الإيدز للمساعدة في جهود تطوير الدواء في مارس 1991. وفي وقت لاحق، واجهت شركة ميرك ردود فعل عنيفة من أفراد المجتمع الذين لم يعجبهم تسعير الدواء وتوزيعه.

في يناير 1992، قام الباحثون بتخليق كبريتات إندينافير (كريكسيفان)، والذي حُدد له رقم المركب L-735,524. وبعد شهرين، بدأوا باختبار المركب L-735,524 على الحيوانات، ووجدوا أنه آمن لها. وبناءً على ذلك، قررت الشركة أنه من الآمن البدء بالتجارب السريرية على البشر في سبتمبر من العام نفسه. ^{[ 14 ]} وقد مُنح كل من بروس د. دورسي ، وجيمس ب. غوار ، وجوزيف ب. فاكا ، وإم. كاثرين هولواي، وراندال و. هونغيت لقب مخترعي العام من قبل مالكي الملكية الفكرية لكريكسيفان. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء إندينافير في مارس 1996، ليصبح بذلك ثامن دواء مضاد للفيروسات القهقرية يحصل على الموافقة. وقد حصل الدواء على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء في الأول من مارس، ثم تمت الموافقة عليه بعد 42 يومًا فقط من تقديم الشركة طلبًا للحصول على الموافقة. وكان من أهم أسباب هذه الموافقة السريعة العرض الذي قدمته شركة ميرك للجنة والذي تضمن نتائج الدراسة رقم 035 (انظر أدناه). وقد أثارت هذه الموافقة السريعة جدلًا لدى بعض الجهات، مثل مجموعة العمل المعنية بالعلاج، التي رأت أن تسريع الموافقة على الأدوية لا يُفيد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز. ^{[ 8 ]}

منذ ذلك الحين، وضع استخدام الإندينافير مع مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد معيارًا جديدًا لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز. غيّرت مثبطات البروتياز طبيعة الإيدز من مرض عضال إلى مرض يمكن السيطرة عليه إلى حد ما. وقد زادت بشكل ملحوظ من متوسط ​​العمر المتوقع وخفّضت الأعراض الملحوظة للأمراض المعدية الناتجة عن ضعف جهاز المناعة بسبب الفيروس. حاليًا، يجري استبداله بأدوية أحدث وأكثر ملاءمة للاستخدام، وأقل عرضة لتحفيز مقاومة الفيروس، وأقل سمية، مثل دارونافير أو أتازانافير . ^{[ 8 ]}

في يناير 1996، أثبتت شركة ميرك وشركاؤها فعالية دواء إندينافير سريريًا استنادًا إلى بيانات من تجارب سريرية على البشر. وقد تمكنوا من إثبات أن إندينافير، عند استخدامه مع دوائين آخرين مضادين لفيروس نقص المناعة البشرية، يمكن أن يقلل بشكل كبير من الحمل الفيروسي للفيروس. ^{[ 8 ]}