تخليق الإندول في لاروك

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

تُعدّ عملية لاروك لتخليق الإندول تفاعلًا حلقيًا غير متجانس يستخدم البلاديوم كعامل حفاز لتخليق الإندولات من أنيلين أورثو-يودو وألكاين ثنائي الاستبدال . [ 1 ] تُعرف أيضًا باسم تفاعل لاروك الحلقي غير المتجانس . يتميز هذا التفاعل بتعدد استخداماته، حيث يُمكن استخدامه لإنتاج أنواع مختلفة من الإندولات. اقترح ريتشارد سي. لاروك عملية لاروك لتخليق الإندول لأول مرة عام 1991 في جامعة ولاية آيوا . [ 2 ]

تخليق الإندول في لاروك

التفاعل الكلي

يحدث التفاعل عادةً باستخدام أورثو -يودو أنيلين أو مشتقاته، و2-5 مكافئات من الألكاين، والبلاديوم (II) (PdII)، وفائض من قاعدة كربونات الصوديوم أو البوتاسيوم، وPPh3 ، ومكافئ واحد من LiCl أو n-Bu4NCl . وقد ثبت أن مشتقات N-ميثيل، وN-أسيتيل، وN-توسيل من أورثو-يودو أنيلين هي أنجح الأنيلينات التي يمكن استخدامها لإنتاج عوائد جيدة إلى ممتازة. [ 3 ]

الكواشف والظروف المثلى

الكلوريدات

يُستخدم إما كلوريد الليثيوم (LiCl) أو رباعي بوتيل الأمونيوم (n-Bu₄N ) حسب ظروف التفاعل، ولكن يبدو أن كلوريد الليثيوم هو القاعدة الأكثر فعالية في تفاعل لاروك لتكوين حلقة الإندول. [ 3 ] كما أن نسبة كلوريد الليثيوم المستخدمة مهمة للغاية، إذ أن استخدام أكثر من مكافئ واحد منه يُبطئ معدل التفاعل ويُقلل من الناتج الإجمالي. [ 1 ]

القواعد

استُخدمت قواعد أخرى غير كربونات الصوديوم أو البوتاسيوم للحصول على مردود إجمالي جيد لتفاعل التكوين الحلقي. [ 3 ] على سبيل المثال، يمكن استخدام أسيتات البوتاسيوم مع مكافئ واحد من كلوريد الليثيوم. مع ذلك، يجب إجراء التفاعل باستخدام أسيتات البوتاسيوم عند درجة حرارة 120 درجة مئوية لإتمام التفاعل في وقت معقول. في المقابل، يمكن استخدام كربونات البوتاسيوم عند درجة حرارة 100 درجة مئوية.

الألكاينات

يُعدّ تفاعل لاروك لتخليق الإندول تفاعلاً مرناً، ويعود ذلك جزئياً إلى تنوّع الألكينات المُستبدلة التي يُمكن استخدامها في تفاعل التكوين الحلقي. على وجه الخصوص، استُخدمت بنجاح ألكينات ذات مُستبدلات تشمل الألكيل، والأريل، والألكينيل، والهيدروكسيل، والسيليل. [ 3 ] مع ذلك، فقد ثبت أن مجموعات الألكيل الثالثية أو مجموعات ثلاثي ميثيل السيليل الأكبر حجماً تُعطي مردوداً أعلى. [ 1 ] كما يسير تفاعل التكوين الحلقي بكفاءة أكبر عند استخدام 2-5 مكافئات من الألكين. ويبدو أن استخدام أقل من مكافئين يُؤدي إلى ظروف غير مثالية للتفاعل.

PPh 3 كمحفز

استُخدم 5% مول من PPh3 في البداية كمحفز في التفاعل. [ 1 ] ومع ذلك، أظهرت التجارب اللاحقة أن PPh3 لا يُحسّن بشكل ملحوظ الناتج الإجمالي، وأنه ليس ضروريًا. [ 3 ]

آلية التفاعل

تتم عملية تخليق الإندول في لاروك عبر الخطوات الوسيطة التالية: [ 3 ]

  1. يتم اختزال Pd(OAc)2 إلى Pd(0).
  2. يحدث تنسيق للكلوريد لتكوين بلاديوم صفري التكافؤ مرتبط بالكلوريد.
  3. يخضع مركب o- يودوأنيلين لإضافة تأكسدية إلى Pd(II).
  4. يرتبط الألكاين بـ Pd(II) عن طريق تبادل الليجاند.
  5. يؤدي الإدخال الهجري إلى خضوع الألكاين لإدخال متزامن انتقائي موضعي في رابطة الأريل بالاديوم. ويتم تحديد الانتقائية الموضعية خلال هذه الخطوة.
  6. يحل النيتروجين محل الهاليد في وسيط البلاديوم الفينيل الناتج لتشكيل حلقة غير متجانسة تحتوي على البلاديوم مكونة من ستة أعضاء.
  7. يخضع مركز Pd(II) لعملية إزالة اختزالية لتشكيل الإندول وإعادة توليد Pd(0) الذي يمكن بعد ذلك إعادة تدويره في عملية الإندول التحفيزية.
آلية تخليق الإندول في لاروك. [ 3 ]

تُعدّ خطوة الكربوبلاديشن انتقائية موضعية عند استخدام الألكينات غير المتماثلة. [ 1 ] [ 3 ] على الرغم من الاعتقاد السائد سابقًا بأن الألكين يُدخَل بحيث تكون المجموعة R الأقل إعاقة فراغية مجاورة للأريلبلاديوم، فقد لاحظ لاروك وزملاؤه أن المجموعة R الأكبر والأكثر إعاقة فراغية هي التي تُدخَل بجوار الأريلبلاديوم. [ 1 ] ويشيرون إلى أن القوة الدافعة لإدخال الألكين قد تكون الإعاقة الفراغية الموجودة في الرابطة الكربونية-الكربونية المتكونة، وتوجيه الألكين قبل إدخاله المتزامن في الرابطة الأريلبلاديومية. [ 3 ] يحدث إدخال الألكين بحيث يتجنب البديل الكبير على الألكين الإجهاد الفراغي الناتج عن الرابطة الكربونية-الكربونية القصيرة المتكونة، وذلك من خلال التفاعل مع الرابطة الكربونية-البلاديومية الأطول.

الانتقائية الموضعية لإدخال الألكاين في تخليق الإندول في لاروك [ 3 ]

التعديلات والاختلافات

لا تخضع مركبات o- بروموأنيلين أو o- كلوروأنيلين لتفاعل لاروك لتخليق الإندول. مع ذلك، تمكن باحثون من شركة بوهرينغر-إنجلهايم من استخدام كلٍّ من o- بروموأنيلين و o- كلوروأنيلين بنجاح لتكوين الإندولات باستخدام N-ميثيل-2-بيروليدون (NMP) كمذيب و1،1'-ثنائي(ثنائي-ثالثي-بوتيل فوسفينو)فيروسين كربيطة بلاديوم. [ 4 ] تُعدّ مركبات o- بروموأنيلين و o- كلوروأنيلين أكثر توفرًا وأقل تكلفة من استخدام o- يوديانيلين في تخليق إندول لاروك. [ 2 ]

تكوين حلقات غير متجانسة للإندول باستخدام o- كلوروأنيلين [ 4 ]

كما استخلص مونغوتشي وزملاؤه الإندولات المستبدلة في الموضعين 2 و2،3 دون استخدام كلوريد الليثيوم. [ 5 ] يستخدم تفاعل الإندول الأمثل 10% من البلاديوم على الكربون (3.0  مول%) مع 1.1 مكافئ من أسيتات الصوديوم، وNMP عند درجة حرارة 110-130 درجة مئوية. ويذكر مونغوتشي وزملاؤه أن ظروفهم المُحسّنة لتخليق الإندول بطريقة لاروك دون استخدام كلوريد الليثيوم تُعد استراتيجية أكثر اعتدالًا وصديقة للبيئة وأكثر كفاءة لإنتاج الإندولات.

التطبيقات

تُعد الإندولات واحدة من أكثر الهياكل الحلقية غير المتجانسة شيوعًا الموجودة في العمليات البيولوجية، لذا فإن إنتاج مشتقات الإندول مهم في مجموعة متنوعة من المجالات.

استخلص نيشيكاوا وزملاؤه إيزو-تريبتوفان باستخدام طريقة لاروك لتخليق الإندول مع غليسين ألفا-سي-غلوكوزيل بروبارجيل المُصنّع مسبقًا وo-يودو-توسيلانيليد. [ 6 ] أنتج هذا التفاعل ناتجًا يتميز بانتقائية موضعية معاكسة لتلك الخاصة بطريقة لاروك التقليدية لتخليق الإندول. إذ وُضع البديل الأكبر حجمًا بجوار الرابطة الكربونية المتكونة، بدلًا من الرابطة الكربونية-البلاديومية. ولا يزال سبب هذه الانتقائية الموضعية المعاكسة، التي أنتجت الإيزو-تريبتوفان، غير معروف.

تخليق الإندول لاروك للأيزو تريبتوفان باستخدام حمض α- C- جليكوزيل أمينو [ 6 ]

يمكن أيضًا تصنيع التربتوفان النشط ضوئيًا، والذي يلتزم بالانتقائية الموضعية لتخليق الإندول وفقًا لطريقة لاروك، باستخدام أورثو-يودوأنيلين مع إيثر ثنائي اللاكتام المُستبدل بالبروبارجيل. يُحضّر إيثر ثنائي اللاكتام المُستبدل بالبروبارجيل باستخدام إيثر ثنائي اللاكتام المساعد الكيرالي من نوع شولكوف مع ن-بوتيل الليثيوم، ورباعي هيدروفيوران، و3-هالو-1-9-ثلاثي ميثيل سيليل-1-بروبين، ثم استخلاص المتصاوغ العابر من ثنائي اللاكتام المُستبدل بالبروبارجيل. [ 7 ]

التربتوفان النشط كيميائياً عن طريق تخليق الإندول لاروك [ 7 ]

وتشمل التطبيقات الأخرى ذات الصلة تركيب ناهض مستقبلات 5-HT 1D ، وهو MK-0462، وهو دواء مضاد للصداع النصفي . [ 8 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 لاروك، آر سي؛ يوم، إي كي (1991). "تخليق الإندولات عبر تفاعل التكوين الحلقي غير المتجانس للألكاينات الداخلية المحفز بالبلاديوم". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 113 (17): 6689. doi : 10.1021/ja00017a059 .
  2. 1 2 لي، جيه جيه (2011) "تخليق إندول لاروك" في تفاعلات الأسماء في الكيمياء الحلقية غير المتجانسة II ، جون وايلي وأولاده، ISBN 978-0-470-08508-0، الصفحات 143-166.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 لاروك، آر سي؛ يوم، إي كيه؛ ريفيك، إم دي (1998). "تخليق الإندولات ثنائية الاستبدال في الموضعين 2 و3 عبر تفاعل حلقي محفز بالبلاديوم للألكاينات الداخلية". مجلة الكيمياء العضوية . 63 (22): 7652. doi : 10.1021/jo9803277 .
  4. 1 2 لي، جي.، ليو، جيه.، لو، بي.، روشانجار، إف.، سيناياكي، سي إتش، شين، إم. (2005) "عن طريق التفاعل مع الأسيتيلينات المستبدلة في وجود رابطة فوسفين وقاعدة (K2CO3 ) ؛ يستخدم في صناعة الأدوية" براءة اختراع أمريكية رقم 20,050,209,465
  5. ↑ مونغوتشي، ي.؛ موري، س.؛ أويغي، س.؛ تسوتسوي، أ.؛ مايغاوا، ت.؛ ساجيكي، هـ. (2010). "تخليق الإندولات المستبدلة في الموضعين 2 و2،3 باستخدام حفاز البلاديوم على الكربون في ظروف غير متجانسة". الكيمياء العضوية والبيولوجية الجزيئية . 8 (14): 3338-3342 . doi : 10.1039/c004939e . PMID 20526486 . 
  6. 1 2 نيشيكاوا، ت.؛ وادا، ك.؛ إيسوبي، م. (2002). "تخليق أحماض ألفا-سي-جليكوزيل أمينية جديدة وانتقائية موضعية عكسية في تفاعل لاروك الحلقي غير المتجانس لتخليق نواة الإندول". العلوم الحيوية، والتكنولوجيا الحيوية، والكيمياء الحيوية . 66 (10): 2273-2278 . doi : 10.1271/bbb.66.2273 . PMID 12450149 . 
  7. 1 2 ما، سي.؛ ليو، إكس.؛ يو، إس.؛ تشاو، إس.؛ كوك، جيه إم (1999). "تخليق موجز للتريبتوفانات المستبدلة بالحلقة أ النشطة بصريًا". رسائل رباعي السطوح . 40 (4): 657. doi : 10.1016/S0040-4039(98)02497-6 .
  8. ↑ تشين، سي.-واي، ليبرمان، دي آر، لارسن، آر دي، ريمر، آر إيه، فيرهوفن، تي آر، رايدر، بي جيه، كوتريل، آي إف، هوتون، بي جي (1994). "تخليق ناهض مستقبلات 5-HT 1D ، MK-0462، عبر تفاعل اقتران محفز بالبلاديوم". رسائل رباعي السطوح 35 : 6981-6984 . doi : 10.1016/0040-4039(94)88204-5 .{{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )