صيانة الكروموسوم المصغر

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ مُركّب بروتين صيانة الكروموسوم المصغر ( MCM ) إنزيمًا حالًا للولب DNA ضروريًا لتضاعف الحمض النووي الجينومي. يتكون مُركّب MCM في حقيقيات النوى من ستة منتجات جينية، Mcm2-7، تُشكّل معًا سداسيًا غير متجانس. [ 1 ] [ 2 ] وباعتباره بروتينًا بالغ الأهمية لانقسام الخلية، يُعدّ MCM أيضًا هدفًا لمسارات نقاط التفتيش المختلفة، مثل نقاط تفتيش دخول طور S وتوقف طور S. تخضع كل من عملية تحميل وتفعيل إنزيم MCM الحال للولب لتنظيم دقيق، وترتبطان بدورة نمو الخلية. وقد رُبط اختلال وظيفة MCM بعدم استقرار الجينوم وأنواع مختلفة من السرطانات. [ 3 ] [ 4 ]

التاريخ والبنية

التشابهات بين أفراد عائلة بروتين Mcm2-7. [ 5 ] يُشار إلى التشابهات بين أفراد العائلة الستة باللون الأسود. ويُشار إلى التشابهات بين كل فرد عبر الأنواع بالألوان.

سُميت بروتينات صيانة الكروموسومات المصغرة بهذا الاسم نسبةً إلى فحص جيني أُجري على الخميرة للكشف عن طفرات معيبة في تنظيم بدء تضاعف الحمض النووي. [ 6 ] ويكمن الأساس المنطقي وراء هذا الفحص في أنه إذا كانت مواقع بدء التضاعف تُنظَّم بطريقة مماثلة لمُحفِّزات النسخ، حيث تُظهر مُنظِّمات النسخ خصوصية للمُحفِّز، فإن مُنظِّمات التضاعف يجب أن تُظهر أيضًا خصوصية للموقع. وبما أن الكروموسومات حقيقية النواة تحتوي على مواقع بدء تضاعف متعددة، بينما تحتوي البلازميدات على موقع واحد فقط، فإن أي خلل طفيف في هذه المُنظِّمات سيكون له تأثير كبير على تضاعف البلازميدات، ولكنه سيكون له تأثير ضئيل على الكروموسومات. في هذا الفحص، تم تحديد الطفرات المشروطة بفقدان البلازميد. وفي فحص ثانوي، تم اختيار هذه الطفرات المشروطة بناءً على عيوب في صيانة البلازميد، وذلك باستخدام مجموعة من البلازميدات التي يحمل كل منها تسلسل موقع بدء مختلف. وتم تحديد فئتين من طفرات mcm : تلك التي تؤثر على استقرار جميع الكروموسومات المصغرة، وتلك التي تؤثر على استقرار مجموعة فرعية فقط من الكروموسومات المصغرة. كانت الطفرات الأولى معيبة في فصل الكروموسومات، مثل mcm16 وmcm20 و mcm21. أما الطفرات من الفئة الثانية، والتي كانت خاصة بأصل الكروموسوم، فكانت mcm1 وmcm2 وmcm3 وmcm5 و mcm10. وفي وقت لاحق، حدد باحثون آخرون Mcm4 وMcm6 وMcm7 في الخمائر وحقيقيات النوى الأخرى بناءً على التشابه مع Mcm2p وMcm3p وMcm5p، مما وسّع عائلة MCM إلى ستة بروتينات، عُرفت فيما بعد باسم عائلة Mcm2-7. [ 5 ] في العتائق، استُبدلت الحلقة السداسية غير المتجانسة بحلقة سداسية متجانسة تتكون من نوع واحد من بروتين mcm ، مما يشير إلى تاريخ من تضاعف الجينات وتنوعها. [ 7 ]

يشارك كل من Mcm1 [ 8 ] [ 9 ] وMcm10 [ 10 ] [ 11 ] أيضًا في تضاعف الحمض النووي، بشكل مباشر أو غير مباشر، ولكن ليس لديهم تشابه في التسلسل مع عائلة Mcm2-7.

دور في بدء تضاعف الحمض النووي واستطالته

يُعدّ MCM2-7 ضروريًا لبدء تضاعف الحمض النووي واستطالته؛ ويُمثّل تنظيمه في كل مرحلة سمةً أساسيةً لتضاعف الحمض النووي في حقيقيات النوى. [ 3 ] خلال طور G1، تعمل حلقتان Mcm2-7 المتقابلتان كدعامة لتجميع مُركّبات بدء التضاعف ثنائية الاتجاه عند منشأ التضاعف. خلال طور S، يُشكّل مُركّب Mcm2-7 النواة التحفيزية لإنزيم Cdc45-MCM-GINS الحلزوني - وهو مُحرّك فكّ لولب الحمض النووي في مُركّب التضاعف.

تجميع معقد G1/ما قبل التضاعف

يتم اختيار مواقع بدء التضاعف بواسطة مُركَّب التعرف على الأصل (ORC)، وهو مُركَّب مُكوَّن من ست وحدات فرعية (Orc1-6). [ 12 ] [ 13 ] خلال المرحلة G1 من دورة الخلية، يتم استقطاب Cdc6 بواسطة ORC لتشكيل منصة إطلاق لتحميل سداسيين من Mcm2-7 متقابلين، والمعروف أيضًا باسم مُركَّب ما قبل التضاعف (pre-RC). [ 14 ] هناك أدلة جينية وكيميائية حيوية تُشير إلى أن استقطاب السداسي المزدوج قد يتضمن إما مُركَّب ORC واحدًا [ 15 ] أو اثنين [ 16 ] . يُشكِّل سداسي Mcm2-7 الذائب بنيةً مرنةً ذات حلقة مفتوحة يسارية، يتم تثبيتها بواسطة Cdt1 قبل تحميلها على الكروماتين، [ 2 ] [ 17 ] واحدًا تلو الآخر. [ 18 ] يُشير تركيب المركب الوسيط ORC-Cdc6-Cdt1-MCM (OCCM)، المُتشكّل بعد تحميل أول سباعي Cdt1-Mcm2-7، إلى أن نطاق الحلزون المجنح في الامتدادات الطرفية C (CTE) لمركب Mcm2-7 مُثبّت بإحكام على الأسطح التي تُشكّلها بنية حلقة ORC-Cdc6 حول الحمض النووي الأصلي. [ 19 ] يُعتقد أن اندماج سداسيّ Mcm2-7 المتقابلين رأسًا لرأس يُسهّله إزالة Cdt1، مما يجعل النطاقات الطرفية الأمينية (NTDs) لسداسيّ MCM مرنًا للتفاعلات بين الحلقات. [ 20 ] [ 1 ] يُعدّ تحميل MCM2-7 على الحمض النووي عملية نشطة تتطلب تحلل ATP بواسطة كل من Orc1-6 وCdc6. [ 21 ] تُسمى هذه العملية "ترخيص التضاعف" لأنها شرط أساسي لبدء تضاعف الحمض النووي في كل دورة انقسام خلوي. [ 22 ] [ 23 ]

المرحلة G1 المتأخرة / المرحلة S المبكرة - بدء الدورة

في أواخر طور G1/أوائل طور S، يتم تنشيط معقد ما قبل التضاعف (pre-RC) لفك لولب الحمض النووي بواسطة الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) وDDK. يُسهّل هذا تحميل عوامل تضاعف إضافية (مثل Cdc45 و MCM10 و GINS وبوليميرازات الحمض النووي ) وفك لولب الحمض النووي عند نقطة بدء التضاعف. [ 3 ] بمجرد اكتمال تكوين معقد ما قبل التضاعف، لا يعود Orc1-6 وCdc6 ضروريين لاحتفاظ MCM2-7 عند نقطة بدء التضاعف، وبالتالي لا حاجة لهما لتضاعف الحمض النووي اللاحق.

مرحلة S / الاستطالة

عند دخول الخلية في طور S، يُحفز نشاط كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDKs) وكيناز Cdc7 المعتمد على Dbf4 (DDK) تجميع شوكات التضاعف ، على الأرجح جزئيًا عن طريق تنشيط MCM2-7 لفك لولب الحمض النووي. بعد تحميل بوليميراز الحمض النووي، يبدأ تضاعف الحمض النووي ثنائي الاتجاه.

خلال طور S، يتحلل بروتينا Cdc6 وCdt1 أو يُعطَّلان لمنع تكوين معقد ما قبل التضاعف (pre-RC)، ويتبع ذلك تضاعف الحمض النووي ثنائي الاتجاه. عندما يصادف شوكة التضاعف تلفًا في الحمض النووي، تعمل استجابة نقطة التفتيش في طور S على إبطاء أو إيقاف تقدم الشوكة وتثبيت ارتباط بروتين MCM2-7 بشوكة التضاعف أثناء إصلاح الحمض النووي. [ 24 ]

دورها في ترخيص النسخ

يعمل نظام ترخيص النسخ على ضمان عدم تكرار أي جزء من الجينوم أكثر من مرة في دورة الخلية الواحدة. [ 25 ]

يؤدي تعطيل أيٍّ من خمس وحدات فرعية على الأقل من وحدات MCM الست خلال طور S إلى إيقاف استطالة الحمض النووي بسرعة. وكآلية حاسمة لضمان دورة واحدة فقط من تضاعف الحمض النووي، يتم تعطيل تحميل مركبات MCM2-7 الإضافية في معقدات ما قبل التضاعف (pre-RCs) بوسائل إضافية بعد الانتقال إلى طور S. [ 26 ] 

يمكن أيضًا تنظيم نشاط MCM2-7 أثناء استطالة الحمض النووي. يؤدي فقدان سلامة شوكة التضاعف، وهو حدثٌ ينتج عن تلف الحمض النووي، أو تسلسل غير طبيعي للحمض النووي، أو عدم كفاية سلائف الديوكسي ريبونوكليوتيدات، إلى تكوين كسور في سلسلتي الحمض النووي وإعادة ترتيب الكروموسومات. في الوضع الطبيعي، تُحفز مشاكل التضاعف هذه نقطة تفتيش في طور S، مما يقلل من الضرر الجيني عن طريق منع المزيد من الاستطالة وتثبيت ارتباطات البروتين بالحمض النووي عند شوكة التضاعف حتى يتم إصلاح المشكلة. يتطلب تثبيت شوكة التضاعف هذا التفاعل الفيزيائي بين MCM2-7 وMrc1 وTof1 وCsm3 (مركب M/T/C). [ 27 ] في غياب هذه البروتينات، يستمر فك الحمض النووي المزدوج وحركة الريبليسوم التي يُحركها MCM2-7، لكن يتوقف تخليق الحمض النووي. يُعزى جزءٌ على الأقل من هذا التوقف إلى انفصال بوليميراز إبسيلون عن شوكة التضاعف. [ 27 ]

التركيب الكيميائي الحيوي

تحتوي كل وحدة فرعية في بنية MCM على نطاقين كبيرين، أحدهما طرفي أميني (N) والآخر طرفي كربوكسيلي (C). يتألف النطاق الطرفي الأميني من ثلاثة نطاقات فرعية صغيرة، ويبدو أنه يُستخدم بشكل أساسي للتنظيم البنيوي. [ 28 ] [ 1 ] يمكن للنطاق الأميني أن ينسق مع نطاق الهيليكاز AAA + الطرفي الكربوكسيلي لوحدة فرعية مجاورة عبر حلقة طويلة محفوظة. [ 29 ] [ 1 ] وقد ثبت أن هذه الحلقة المحفوظة، المسماة حلقة التحكم التغايري، تلعب دورًا في تنظيم التفاعلات بين منطقتي الطرفين الأميني والكربوكسيلي من خلال تسهيل التواصل بين النطاقات استجابةً لتحلل ATP. [10] كما يُحدد النطاق الأميني اتجاه MCM في المختبر من 3′ إلى 5′. [ 30 ] [ 31 ] 

نماذج لفك التفاف الحمض النووي

فيما يتعلق بالآلية الفيزيائية لكيفية قيام إنزيم الهيليكاز السداسي بفك لولب الحمض النووي، فقد تم اقتراح نموذجين بناءً على بيانات من داخل الكائن الحي وخارجه. في النموذج "الفراغي"، يتحرك إنزيم الهيليكاز بإحكام على طول أحد خيوط الحمض النووي بينما يزيح الخيط المكمل له فعليًا. أما في النموذج "الضخّي"، فتقوم أزواج من إنزيمات الهيليكاز السداسية بفك لولب الحمض النووي المزدوج إما عن طريق لفه أو دفعه عبر قنوات في المركب.

النموذج المجسم

يفترض النموذج الفراغي أن إنزيم الهيليكاز يحيط بالحمض النووي المزدوج، وبعد انصهار موضعي للحمض النووي المزدوج عند نقطة الأصل، ينتقل بعيدًا عن نقطة الأصل، ساحبًا معه "وتدًا" بروتينيًا صلبًا (إما جزء من إنزيم الهيليكاز نفسه أو بروتين آخر مرتبط به) يفصل بين خيوط الحمض النووي. [ 32 ]

طراز المضخة

يفترض نموذج المضخة أن العديد من إنزيمات الهيليكاز ترتبط بمواقع بدء التضاعف، ثم تنتقل بعيدًا عن بعضها البعض، وتستقر في مكانها بطريقة ما. بعد ذلك، تقوم هذه الإنزيمات بتدوير الحمض النووي المزدوج في اتجاهين متعاكسين، مما يؤدي إلى فك اللولب المزدوج في المنطقة الفاصلة. [ 33 ] وقد اقتُرح أيضًا أن نموذج المضخة يقتصر على انصهار الحمض النووي عند موقع بدء التضاعف بينما لا تزال معقدات Mcm2-7 مثبتة عند هذا الموقع قبل بدء التضاعف مباشرةً. [ 1 ]

دوره في السرطان

أظهرت دراسات عديدة أن العديد من بروتينات MCM تعزز تكاثر الخلايا في المختبر وفي الجسم الحي، وخاصة في أنواع معينة من خطوط الخلايا السرطانية. ويعزى ارتباط بروتينات MCM بتكاثر الخلايا السرطانية في الغالب إلى قدرتها على تعزيز تضاعف الحمض النووي. وقد تم إثبات دور بروتيني MCM2 وMCM7 في تكاثر الخلايا في سياقات خلوية متنوعة، وحتى في عينات بشرية. [ 26 ] 

ثبت أن بروتين MCM2 يُعبر عنه بكثرة في خلايا الرئة ما قبل السرطانية المتكاثرة. وقد ارتبط تعبيره بخلايا ذات قدرة تكاثرية أعلى في الظهارة الحرشفية غير المختلة التنسج، والأورام الليفية النسيجية الخبيثة، وسرطان بطانة الرحم، كما ارتبط تعبير MCM2 أيضًا بمؤشر انقسام خلوي أعلى في عينات سرطان الثدي. [ 34 ] 

وبالمثل، أظهرت العديد من الدراسات البحثية وجود صلة بين التعبير عن بروتين MCM7 وتكاثر الخلايا. فقد ارتبط التعبير عن MCM7 ارتباطًا وثيقًا بالتعبير عن Ki67 في أورام المشيمة، وسرطان الرئة، والورم الحليمي الظهاري البولي، وسرطان المريء، وسرطان بطانة الرحم. كما ارتبط التعبير عنه بمؤشر تكاثر أعلى في الورم الظهاري داخل البروستاتا وسرطان البروستاتا. [ 35 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 لي إن، تشاي واي، تشانغ واي، لي دبليو، يانغ إم، لي جي، تاي بي كيه، غاو إن (أغسطس 2015). “هيكل مجمع MCM حقيقي النواة عند 3.8 Å”. طبيعة . 524 (7564): 186–91 . بيب كود : 2015Natur.524..186L . دوى : 10.1038 / طبيعة 14685 . بميد 26222030 . S2CID 4468690 .  
  2. 1 2 تشاي واي، تشنغ إي، وو إتش، لي إن، يونغ بي واي، غاو إن، تاي بي كيه (مارس 2017). "بنية الحلقة المفتوحة لمركب Cdt1-Mcm2-7 كطليعة لسداسي MCM المزدوج". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 24 (3): 300-308 . doi : 10.1038/nsmb.3374 . PMID 28191894. S2CID 3929807 .  
  3. 1 2 3 بوخمان إم إل، وشواشا إيه (ديسمبر 2009). "مركب Mcm: كشف آلية عمل إنزيم الهيليكاز التضاعفي" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 73 (4): 652-83 . doi : 10.1128/mmbr.00019-09 . PMC 2786579. PMID 19946136 .  
  4. ↑ شيما ن، ألكاراز أ، لياشكو إ، بوسكي ت ر، أندروز س أ، مونرو ر ج، هارتفورد س أ، تاي ب ك، شيمينتي ج س (يناير 2007). "أليل قابل للحياة من Mcm4 يسبب عدم استقرار الكروموسومات وسرطانات غدية في الثدي لدى الفئران". علم الوراثة الطبيعية . 39 (1): 93-98 . doi : 10.1038/ng1936 . PMID 17143284. S2CID 11433033 .  
  5. 1 2 تاي، ب. ك. (يونيو 1999). "بروتينات MCM في تضاعف الحمض النووي". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 68 (1): 649-86 . doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.649 . PMID 10872463 . 
  6. ↑ مين جي تي، سينها بي، تاي بي كي (مارس 1984). " طفرات في الخميرة S. cerevisiae تعاني من خلل في الحفاظ على الكروموسومات المصغرة" . علم الوراثة . 106 (3): 365-385 . doi : 10.1093/genetics/106.3.365 . PMC 1224244. PMID 6323245 .  
  7. ↑ أوسيانيكافا د، أليرز ت (يناير 2017). " تنوع تضاعف الحمض النووي في العتائق" . الجينات . 8 (2): 56. doi : 10.3390/genes8020056 . PMC 5333045. PMID 28146124 .  
  8. ↑ باسْمور إس، إلبل آر، تاي بي كيه (يوليو 1989). "بروتينٌ مُشاركٌ في صيانة الكروموسوم المصغر في الخميرة يرتبط بمُحسِّن نسخٍ محفوظٍ في حقيقيات النوى" . الجينات والتطور . 3 (7): 921-35 . doi : 10.1101/gad.3.7.921 . PMID 2673922 . 
  9. ↑ تشانغ، في. ك.، فيتش، م. ج.، دوناتو، ج. ج.، كريستنسن، ت. و.، ميرشانت، أ. م.، تاي، ب. ك. (فبراير 2003). "يرتبط بروتين Mcm1 بمواقع بدء التضاعف" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (8): 6093-100 . doi : 10.1074/jbc.M209827200 . PMID 12473677 . 
  10. ↑ ميرشانت إيه إم، كاواساكي واي، تشين واي، لي إم، تاي بي كيه (يونيو 1997). "يؤدي خلل في عامل بدء تضاعف الحمض النووي Mcm10 إلى توقف شوكات الاستطالة عبر مواقع بدء التضاعف الكروموسومي في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 17 (6): 3261-3271 . doi : 10.1128/MCB.17.6.3261 . PMC 232179. PMID 9154825 .  
  11. ↑ هومسلي إل، لي إم، كاواساكي واي، سوير إس، كريستنسن تي، تاي بي كيه (أبريل 2000). " يتفاعل Mcm10 ومركب MCM2-7 لبدء تخليق الحمض النووي وإطلاق عوامل التضاعف من مواقع بدء التضاعف" . الجينات والتطور . 14 (8): 913-26 . doi : 10.1101/gad.14.8.913 . PMC 316538. PMID 10783164 .  
  12. ↑ بيل إس بي، ستيلمان بي (مايو 1992). "التعرف المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات على أصول تضاعف الحمض النووي في حقيقيات النوى بواسطة مركب بروتيني متعدد". نيتشر . 357 ( 6374): 128-134 . Bibcode : 1992Natur.357..128B . doi : 10.1038/357128a0 . PMID 1579162. S2CID 4346767 .  
  13. ↑ لي ن، لام وهـ، تشاي ي، تشنغ ج، تشنغ إي، تشاو ي، غاو ن، تاي ب ك (يوليو 2018). "بنية معقد التعرف على الأصل المرتبط بأصل تضاعف الحمض النووي". نيتشر . 559 (7713): 217-222 . Bibcode : 2018Natur.559..217L . doi : 10.1038/s41586-018-0293- x . PMID 29973722. S2CID 49577101 .  
  14. ↑ ديفلي جيه إف، كوكر جيه إتش، داول إس جيه، هاروود جيه، رولي إيه (1995). "التجميع التدريجي لمجمعات البدء عند مواقع بدء تضاعف الخميرة المتبرعمة خلال دورة الخلية" . مجلة علوم الخلية. ملحق . 19 : 67-72 . doi : 10.1242/jcs.1995.supplement_19.9 . PMID 8655649 . 
  15. ↑ تيكاو إس، فريدمان إل جيه، إيفيكا إن إيه، جيليس جيه، بيل إس بي (أبريل 2015). "دراسات الجزيء المفرد لترخيص المنشأ تكشف آليات تضمن تحميل الهيليكاز ثنائي الاتجاه" . مجلة الخلية . 161 (3): 513-525 . doi : 10.1016/j.cell.2015.03.012 . PMC 4445235. PMID 25892223 .  
  16. ↑ كوستر جي، ديفلي جيه إف (يوليو 2017). "يُؤسس تضاعف الحمض النووي ثنائي الاتجاه في حقيقيات النوى عن طريق تحميل الهيليكاز شبه المتناظر" . مجلة ساينس . 357 (6348): 314-318 . Bibcode : 2017Sci...357..314C . doi : 10.1126/science.aan0063 . PMC 5608077. PMID 28729513 .  
  17. ↑ فريغولا ج، هي ج، كينكلين ك، باي في إي، رينو ل، دوغلاس إم إي، ريموس د، تشيريبانوف ب، كوستا أ، ديفلي جيه إف (يونيو 2017). " يعمل Cdt1 على تثبيت حلقة MCM مفتوحة لتحميل الهيليكاز" . نيتشر كوميونيكيشنز . 8 15720. Bibcode : 2017NatCo...815720F . doi : 10.1038/ncomms15720 . PMC 5490006. PMID 28643783 .  
  18. ↑ تيكاو إس، فريدمان إل جيه، شامباسا كيه، كوريا آي آر، جيليس جيه، بيل إس بي (مارس 2017). " آلية وتوقيت إغلاق حلقة Mcm2-7 أثناء ترخيص أصل تضاعف الحمض النووي" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 24 (3): 309-315 . doi : 10.1038/nsmb.3375 . PMC 5336523. PMID 28191892 .  
  19. ↑ يوان ز، رييرا أ، باي ل، صن ج، ناندي س، سبانوس س، تشين ز أ، باربون م، رابسيلبر ج ، ستيلمان ب، سبيك س، لي هـ (مارس 2017). "الأساس البنيوي لتحميل إنزيم الهيليكاز التضاعفي Mcm2-7 بواسطة ORC-Cdc6 وCdt1" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 24 (3): 316-324 . doi : 10.1038/nsmb.3372 . PMC 5503505. PMID 28191893 .  
  20. ↑ تشاي واي، لي إن، جيانغ إتش، هوانغ إكس، غاو إن، تاي بي كيه (يوليو 2017). "أدوار فريدة للوحدات الفرعية غير المتطابقة لبروتين MCM في ترخيص تضاعف الحمض النووي" . الخلية الجزيئية . 67 (2): 168-179 . doi : 10.1016/j.molcel.2017.06.016 . PMID 28732205 . 
  21. ↑ راندل جيه سي، باورز جيه إل، رودريغيز إتش كيه، بيل إس بي (يناير 2006). "التحلل المائي المتسلسل للأدينوسين ثلاثي الفوسفات بواسطة Cdc6 وORC يوجه تحميل إنزيم الهيليكاز Mcm2-7" . الخلية الجزيئية . 21 (1): 29-39 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.11.023 . PMID 16387651 . 
  22. ↑ تاي، ب. ك. (مايو 1994). "بروتينات MCM2-3-5: هل هي عوامل ترخيص التضاعف؟". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 4 (5): 160-166 . doi : 10.1016/0962-8924(94)90200-3 . PMID 14731643 . 
  23. ↑ ثوميس، ب.، كوبوتا، ي.، تاكيساوا، هـ.، بلو، ج. ج. (يونيو 1997). " يشكل مكون RLF-M لنظام ترخيص التضاعف معقدات تحتوي على جميع عديدات الببتيد MCM/P1 الستة" . مجلة EMBO . 16 (11): 3312-3319 . doi : 10.1093/emboj/16.11.3312 . PMC 1169947. PMID 9214646 .  
  24. ↑ كاميمورا واي، تاك واي إس، سوغينو إيه، أراكي إتش (أبريل 2001). "يؤدي Sld3، الذي يتفاعل مع Cdc45 (SLd4)، وظيفة تضاعف الحمض النووي الصبغي في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة EMBO . 20 (8): 2097-107 . doi : 10.1093/emboj/20.8.2097 . PMC 125422. PMID 11296242 .  
  25. ↑ تادا إس، بلو جيه جيه (أغسطس 1998). " نظام ترخيص النسخ" . الكيمياء البيولوجية . 379 ( 8-9 ): 941-949 . doi : 10.1515/bchm.1998.379.8-9.941 . PMC 3604913. PMID 9792427 .  
  26. 1 2 نيفيس هـ، كوك هـ ف (أغسطس 2017). "في السراء والضراء: الأدوار المتعددة لبروتينات صيانة الكروموسوم المصغر". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1868 (1): 295-308 . doi : 10.1016/j.bbcan.2017.06.001 . PMID 28579200 . 
  27. 1 2 كاتو واي، كانوه واي، باندو إم، نوغوتشي إتش، تاناكا إتش، أشيكاري تي، سوغيموتو كيه، شيراهيغي كيه (أغسطس 2003). "بروتينات نقطة تفتيش طور S، Tof1 وMrc1، تُشكل مُركبًا مستقرًا لإيقاف التضاعف". نيتشر . 424 ( 6952): 1078-83 . Bibcode : 2003Natur.424.1078K . doi : 10.1038/nature01900 . PMID 12944972. S2CID 4330982 .  
  28. ↑ ليو و، بوتشي ب، روسي م، بيزاني ف م، لادينشتاين ر (يونيو 2008). "التحليل البنيوي للنطاق الطرفي الأميني لبروتين MCM من بكتيريا Sulfolobus solfataricus" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 36 (10): 3235-43 . doi : 10.1093/nar/gkn183 . PMC 2425480. PMID 18417534 .  
  29. ↑ بريستر إيه إس، تشين إكس إس (يونيو 2010). "رؤى حول الآلية الوظيفية لمركب MCM: دروس مستفادة من مركب MCM الأثري" . مراجعات نقدية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 45 (3): 243-256 . doi : 10.3109/10409238.2010.484836 . PMC 2953368. PMID 20441442 .  
  30. ↑ باري إي آر، ماكجيوخ إيه تي، كيلمان زد، بيل إس دي (2007-02-01). "يمتلك بروتين MCM الأثري نطاقات منفصلة للمعالجة، واختيار الركيزة، والهليكاز" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 35 (3): 988-998 . doi : 10.1093/nar/gkl1117 . PMC 1807962. PMID 17259218 .  
  31. ↑ جورجيسكو ر، يوان ز، باي ل، دي لونا ألميدا سانتوس ر، صن ج، تشانغ د، وآخرون . (يناير 2017). "بنية إنزيم CMG الحلزوني حقيقي النواة عند شوكة التضاعف وآثارها على بنية الريبليسوم وبدء التضاعف" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (5): E697– E706 . Bibcode : 2017PNAS..114E.697G . doi : 10.1073/pnas.1620500114 . PMC 5293012. PMID 28096349 .   
  32. ↑ باتيل إس إس، بيشا كيه إم (1 يونيو 2000). "بنية ووظيفة الهيليكازات السداسية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 69 (1): 651-97 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.651 . PMID 10966472 . 
  33. ↑ لاسكي، ر. أ.، ومادين، م. أ. (يناير 2003). "نموذج ضخ دوراني لوظيفة الهيليكاز لبروتينات MCM على مسافة من شوكات التضاعف" . تقارير EMBO . 4 (1): 26-30 . doi : 10.1038/sj.embor.embor706 . PMC 1315806. PMID 12524516 .  
  34. ↑ غونزاليس إم إيه، بيندر إس إي، كالاغي جي، فولر إس إل، موريس إل إس، بيرد كيه، بيل جيه إيه، لاسكي آر إيه، كولمان إن (ديسمبر 2003). "بروتين صيانة الكروموسوم المصغر 2 هو مؤشر تنبؤي مستقل قوي في سرطان الثدي". مجلة علم الأورام السريري . 21 (23): 4306-13 . doi : 10.1200/jco.2003.04.121 . PMID 14645419 . 
  35. ↑ غوان ب، وانغ إكس، يانغ جيه، تشو سي، مينغ واي (أغسطس 2015). "يلعب المكون 7 من مركب صيانة الكروموسوم المصغر دورًا هامًا في غزو الأورام الحليمية في الظهارة البولية" . رسائل علم الأورام . 10 (2): 946-950 . doi : 10.3892/ol.2015.3333 . PMC 4509410. PMID 26622601 .  
  36. ↑ كورتيز د، جليك ج، إليدج إس جيه (يوليو 2004). "بروتينات صيانة الكروموسوم المصغر هي أهداف مباشرة لكينازات نقطة التفتيش ATM وATR" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (27): 10078-83 . doi : 10.1073/pnas.0403410101 . PMC 454167. PMID 15210935 .