بينتوستاتين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

البنتوستاتين (أو 2′-ديوكسيكوفورميسين ، الاسم التجاري نيبنت ، من إنتاج شركة سوبرجين) هو دواء كيميائي مضاد للسرطان . [ 1 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم البنتوستاتين لعلاج سرطان الدم ذي الخلايا المشعرة . [ 2 ] يُعطى عن طريق التسريب الوريدي مرة كل أسبوعين لمدة ثلاثة إلى ستة أشهر.

بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام البنتوستاتين لعلاج داء الطعم ضد المضيف الحاد والمزمن المقاوم للستيرويدات . [ 3 ]

يستخدم البنتوستاتين أيضًا في مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) الذين انتكسوا.

آلية العمل

يُصنف البنتوستاتين على أنه نظير للبيورين ، وهو نوع من مضادات الأيض . وهو يحاكي الأدينوزين ، وهو نيوكليوزيد ، ويثبط إنزيم أدينوزين دي أميناز ، مما يعيق قدرة الخلية على معالجة الحمض النووي. [ 4 ]

تنقسم الخلايا السرطانية بشكل عام بسرعة أكبر من الخلايا السليمة؛ ويتضاعف الحمض النووي أثناء الانقسام المتساوي ، وبالتالي فإن الأدوية التي تستهدف العمليات المتعلقة بالحمض النووي تكون في كثير من الأحيان أكثر سمية للخلايا السرطانية من الخلايا السليمة.

إنتاج

كان البنتوستاتين يُصنع في الأصل عن طريق تخمير بكتيريا ستربتوميسيس أنتيبايوتيكوس . ومن المرجح أن الإنتاج الحالي يعتمد على التخليق الكيميائي.

التخمير

اكتُشف البنتوستاتين لأول مرة في مرق تخمير بكتيريا ستربتوميسيس أنتيبايوتيكوس عام 1977، عندما أسفرت عملية تنقية شاقة لـ 9500 لتر من مرق التخمير ("بيرة") عن 8 غرامات من المادة البلورية. وقد بسّطت "عملية عملية" نُشرت عام 1992 طريقة تنقية مرق ستربتوميسيس بشكل كبير ، مما جعل إنتاجه اقتصاديًا إلى حد ما على الرغم من انخفاض تركيزه في المرق. ويبدو أن الورقة البحثية تشير إلى أن طريقة التنقية الشاقة استُخدمت لتوفير جميع البنتوستاتين المستخدم في التجارب السريرية المطلوبة للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 1991. [ 5 ] وهناك بكتيريا أخرى قادرة على إنتاج البنتوستاتين، وهي بكتيريا أكتينومادورا ، القادرة أيضًا على تخليق 2'-كلوروبنتوستاتين. [ 6 ]

جاء مسار آخر لتحسين العملية من اكتشاف أن فطر Aspergillus nidulans Y176-2، المنتج للكورديسيبين، ينتج أيضًا البنتوستاتين، وهو ما ورد في براءة اختراع يابانية عام 1976 وبحث ياباني عام 1979. [ 7 ] [ 8 ] ومع ذلك، فإنه من غير الواضح ما إذا تم تطبيق براءة الاختراع عمليًا.

التخليق الكلي

غالبًا ما يتم تأكيد بنية المنتجات الطبيعية عن طريق التخليق الكلي . قد لا يكون هذا التخليق اقتصاديًا في البداية، ولكنه يوفر ضمانًا قويًا بأن المنتج يمتلك بالفعل البنية المقصودة. إذا ثبت أن المنتج مطابق للعزلة الطبيعية، تُعتبر البنية المقترحة للمنتج الطبيعي مؤكدة. تم تحقيق التخليق الكلي لأول مرة عام 1979، [ 9 ] ونُشرت العديد من التحسينات بعد ذلك. ونظرًا لحداثة بعض هذه البراءات، فمن المرجح أنها قيد الاستخدام بالفعل. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

التخليق الكلي للبنتوستاتين [ 17 ]

ظاهرة طبيعية

يتم إنتاج البنتوستاتين بواسطة:

  • تُنتج بكتيريا Streptomyces antibioticus NRRL 3238 أيضًا الفيدارابين باستخدام نفس مجموعة الجينات. تشفر هذه المجموعة مسارات منفصلة تمامًا لتخليق الفيدارابين والبنتوستاتين، دون وجود أي جينات مشتركة بينهما. داخل البكتيريا، يحمي البنتوستاتين الفيدارابين من التحلل بواسطة إنزيم أدينوزين دي أميناز، وهو ما يُعرف باستراتيجية "الحماية المتبادلة". [ 7 ]
  • يُنتج كلٌّ من فطر Cordyceps militaris وفطر Cordyceps kyusyuensis مادة الكورديسيبين باستخدام نفس مجموعة الجينات. وفي هذه الحالة، يحمي البنتوستاتين الكورديسيبين من نزع الأمين. لا تكون المسارات منفصلة تمامًا كما هو الحال في فطر Streptomyces : فمن بين البروتينات الأربعة التي تُشفّرها مجموعة الجينات، يوجد بروتين واحد (Cns3) مشترك بين كلا المسارين، ويعود ذلك في الغالب إلى أن Cns3 بروتين ثنائي الوظيفة يحتوي على نطاقين تحفيزيين . [ 18 ]
  • يُنتج فطر Aspergillus nidulans Y176-2 أيضًا الكورديسيبين . ومن المحتمل أن البنتوستاتين يعمل أيضًا على حماية الكورديسيبين هنا. مجموعة الجينات المسؤولة عن التخليق الحيوي متماثلة تمامًا مع نظيرتها في فطر Cordyceps . [ 7 ]
  • من المحتمل أن تكون بكتيريا Samsoniella hepiali ، المعروفة بإنتاج الكورديسيبين . [ 19 ] ومن المعروف أن إنتاج الكورديسيبين مرتبط بإنتاج البنتوستاتين. [ 18 ]

نظائر طبيعية

  • تنتج بكتيريا Actinomadura sp. ATCC 39365 مادة 2′-كلوروبنتوستاتين لحماية 2′-أمينو-2′-ديوكسي أدينوزين. [ 20 ] [ 7 ]

مراجع

  1. ↑ كاي، ن. إي.، غيير، س. م.، كال، ت. ج.، شانافيلت، ت. د.، زينت، س. س.، جيلينك، د. ف.، وآخرون  . (يناير 2007). "يُظهر العلاج الكيميائي المناعي المُركّب باستخدام البنتوستاتين، والسيكلوفوسفاميد، والريتوكسيماب فعالية سريرية ملحوظة مع سمية منخفضة مصاحبة في حالات ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن من النوع ب غير المُعالَج سابقًا" . مجلة الدم . 109 (2): 405-411 . doi : 10.1182/blood-2006-07-033274 . PMC 1785105. PMID 17008537 .  
  2. ↑ كانون تي، مبارك دي، ويج جيه، طبارة آي إيه (أكتوبر 2008). "سرطان الدم ذو الخلايا المشعرة: المفاهيم الحالية". مجلة أبحاث السرطان . 26 (8): 860-865 . doi : 10.1080/07357900801965034 . PMID 18798068 . 
  3. ↑ بولانوس-ميد ج، جاكوبسون د.أ، مارغوليس ج، أوغدن أ، وينتجيس م.ج، بيرد ج.س، وآخرون . (أبريل 2005). "بنتوستاتين في داء الطعم ضد المضيف الحاد المقاوم للستيرويدات" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (12): 2661-2668 . doi : 10.1200/JCO.2005.06.130 . PMID 15837980 .  
  4. ↑ ساوتر سي، لامانا ن، فايس إم إيه (سبتمبر 2008). "بنتوستاتين في علاج ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 4 (9): 1217-1222 . doi : 10.1517/17425255.4.9.1217 . PMID 18721115 . 
  5. ↑ شوالتر إتش دي، بونج آر إتش، فرينش جيه سي، هيرلي تي آر، ليدز آر إل، ليجا بي، وآخرون . (ديسمبر 1992). "تحسين إنتاج البنتوستاتين وتحديد نواتج الأيض المصاحبة للتخمر" . مجلة المضادات الحيوية . 45 (12): 1914-1918 . doi : 10.7164/antibiotics.45.1914 . PMID 1490883 .  
  6. ↑ تشانغ هـ، ليو ر، لو ت، تشاو ب، وانغ س (14-09-2022). "توضيح مسار التخليق الحيوي للبنتوستاتين وتطبيقاته" . التخمير . 8 (9): 459. doi : 10.3390/fermentation8090459 . ISSN 2311-5637 . 
  7. وو ب، وان د، شو ج، وانغ ج، ما هـ، وانغ ت، وآخرون (فبراير 2017). "استراتيجية حماية-مُتَخَلِّص غير مألوفة للتخليق الحيوي للمضادات الحيوية من نوع نيوكليوزيد البيورين". بيولوجيا الخلية الكيميائية . 24 ( 2 ) : 171-181 . doi : 10.1016/j.chembiol.2016.12.012 . PMID 28111097 .  
  8. ^ JP S52128292 ، Kusakabe H، Kodama K، Machida H، Midorikawa Y، Kuninaka A، Yoshino H، "طريقة تحضير 2-deoxycoformycin"، الصادر في 27 أكتوبر 1977، المخصص لـ Yamasa Shoyu KK  CA، 8873015
  9. ↑ بيكر دي سي، بوت إس آر (سبتمبر 1979). "تخليق كامل للبنتوستاتين، وهو مثبط قوي لإنزيم أدينوزين دي أميناز". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 101 (20): 6127-6128 . Bibcode : 1979JAChS.101.6127B . doi : 10.1021/ja00514a048 .
  10. ↑ شوالتر إتش إتش، بوت إس آر (يناير 1981). "دراسات متعلقة بالتخليق الكلي للبنتوستاتين: غليكوزيلية فعالة وموجهة لموقع محدد لـ 6،7-ثنائي هيدروإيميدازو [4،5-د][1،2] ديازيبين-8 (3H)-أون ونظائره ذات الصلة". رسائل رباعي السطوح . 22 (33): 3155-3158 . doi : 10.1016/S0040-4039(01)81851-7 .
  11. ↑ تشان إي، بوت إس آر، شوالتر إتش إتش، بيكر دي سي (أغسطس 1982). "التخليق الكلي لـ (8R)-3-(2-ديوكسي-بيتا-دي-إريثرو-بنتوفورانوزيل)-3،6،7،8-رباعي هيدروإيميدازو[4،5-د][1،3] ديازيبين-8-أول (بنتوستاتين)، وهو مثبط قوي لإنزيم أدينوزين دي أميناز". مجلة الكيمياء العضوية . 47 (18): 3457-3464 . doi : 10.1021/jo00139a015 .
  12. ↑ بيكر دي سي، بوت إس آر، شوالتر إتش إتش (مايو 1983). "دراسات متعلقة بالتخليق الكلي للبنتوستاتين. مناهج تخليق (8R)-3، 6، 7، 8-رباعي هيدروإيميدازو-[4، 5-د][1، 3] ديازيبين-8-أول ونظائره الألكيلية N-3". مجلة الكيمياء الحلقية غير المتجانسة . 20 (3): 629-634 . doi : 10.1002/jhet.5570200324 .
  13. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4117229 ، بيكر دي سي، بوت إس آر، "2-أمينو-1-(5-أمينو-1H-إيميدازول-4-يل)إيثانون وطريقة تحضيره"، الصادرة في 26 سبتمبر 1978، والمُسجلة باسم شركة وارنر لامبرت المحدودة. 
  14. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4195176 ، بيكر دي سي، بوت إس آر، "مركبات الإيميدازول، وطرق إنتاجها وتحويلها إلى (R)-3-(2-ديوكسي-β-D-إريثرو-بنتوفورانوزيل)-3،6،7،8-تتراهيدروإيميدازول[4،5-د][1،3]ديازيبين-8-أول"، الصادرة في 25 مارس 1980، والمُسجلة باسم شركة وارنر لامبرت المحدودة. 
  15. ↑ WO 2005027838 ، Phiasivongsa P ، Redkar S ، "تخليق وتصنيع البنتوستاتين وسلائفه ونظائره ومشتقاته"، نُشر في 31 مارس 2005 ، مُسند إلى Supergen ، Inc. 
  16. ↑ WO 2017005784 ، زابودكين أو، شيكانيدر سي، ماتفينكو آي، سيبتشينكو في، "تخليق وتصنيع البنتوستاتين وسلائفه ونظائره ومشتقاته"، نُشر في 31 مايو 2005، مُسجل باسم شركة سينبياس فارما إيه جي 
  17. ↑ "كوفيدارابين، ديوكسيكوفورميسين، بنتوستاتين، CL-67310465" . ChemDrug .
  18. 1 2 شيا ي، لوه ف، شانغ ي، تشين ب، لو ي، وانغ س (ديسمبر 2017). "يرتبط التخليق الحيوي للكورديسيبين الفطري بإنتاج جزيء الحماية البنتوستاتين". بيولوجيا الخلية الكيميائية . 24 (12): 1479-1489.e4. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.09.001 . PMID 29056419 . 
  19. ↑ كاي إكس، جين جي واي، تشانغ بي، ليو زد كيو، تشنغ واي جي (نوفمبر 2021). "تحسين إنتاج الكورديسيبين بواسطة طفرة معزولة من فطر Paecilomyces hepiali من خلال التهجين الطفري التوافقي وفحص الوسط". هندسة العمليات الحيوية والأنظمة الحيوية . 44 (11): 2387-2398 . doi : 10.1007/s00449-021-02611-w . PMID 34268619. S2CID 235917116 .  
  20. ↑ توناك جيه بي، أندرهيل إم (أكتوبر 1985). "2'-كلوروبنتوستاتين: الاكتشاف، والتخمر، والنشاط البيولوجي" . مجلة المضادات الحيوية . 38 (10): 1344-1349 . doi : 10.7164/antibiotics.38.1344 . PMID 3934118 .