نمذجة حركية الدواء القائمة على الأسس الفيزيولوجية

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 23 صور
الموسوعة الحرة
تمثيل بياني لنموذج الجسم الكامل القائم على أسس فسيولوجية. هنا، يُقسّم الجسم إلى سبعة أقسام من الأنسجة/الأعضاء: الدماغ، والرئتان والقلب، والبنكرياس، والكبد، والأمعاء، والكلى، والأنسجة الدهنية/العضلية. ويُصوّر تدفق الدم (Q) وتركيز المادة محل الاهتمام ([X]).

يُعدّ نمذجة الحركية الدوائية القائمة على الأسس الفيزيولوجية (PBPK) أسلوبًا رياضيًا للتنبؤ بامتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج المواد الكيميائية الاصطناعية أو الطبيعية في الإنسان والحيوانات الأخرى. تُستخدم نمذجة PBPK في البحوث الصيدلانية وتطوير الأدوية، وفي تقييم المخاطر الصحية لمستحضرات التجميل أو المواد الكيميائية العامة.

تسعى نماذج PBPK إلى أن تكون آلية من خلال التعبير الرياضي عن الأوصاف التشريحية والفيزيولوجية والفيزيائية والكيميائية للظواهر المتضمنة في عمليات الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإخراج المعقدة. لا تزال هذه النماذج تتضمن قدرًا كبيرًا من التبسيط المتبقي والتجريب، ولكن نطاق تطبيقها أوسع مقارنةً بنماذج الحركية الدوائية الكلاسيكية القائمة على الدوال التجريبية. قد تقتصر استخدامات نماذج PBPK على التنبؤ فقط، ولكن تطوير أدوات إحصائية بايزية قادرة على التعامل مع النماذج المعقدة أتاح استخدامات أخرى، مثل الاستدلال الإحصائي . [ 1 ] وينطبق هذا على كلٍ من تقييم مخاطر السمية وتطوير الأدوية العلاجية.

تعتمد نماذج PBPK مسبقًا على البنية التشريحية والفيزيولوجية للجسم، وإلى حد ما، على الكيمياء الحيوية. وهي عادةً نماذج متعددة الحجرات ، حيث تُقابل الحجرات أعضاءً أو أنسجةً مُحددة مسبقًا، وترتبط هذه الحجرات بتدفقات الدم أو اللمف (ونادرًا ما تُقابل عمليات الانتشار). يُمكن كتابة نظام من المعادلات التفاضلية لتركيز أو كمية المادة في كل حجرة، وتمثل معاييرها تدفقات الدم، ومعدل التهوية الرئوية، وأحجام الأعضاء، وما إلى ذلك، والتي تتوفر معلومات عنها في المنشورات العلمية. في الواقع، يُبسط هذا النموذج وصف الجسم، ويجب تحقيق توازن بين التعقيد والبساطة. إلى جانب ميزة إمكانية استخدام معلومات مسبقة حول قيم المعايير، تُسهل هذه النماذج أيضًا عمليات النقل بين الأنواع أو الاستقراء من طريقة إعطاء إلى أخرى ( مثلًا ، من الاستنشاق إلى الفم). يُوضح الشكل على اليمين مثالًا على نموذج PBPK ذي 7 حجرات، وهو مناسب لوصف مصير العديد من المذيبات في جسم الثدييات.

تاريخ

كان أول نموذج حركي دوائي وُصف في الأدبيات العلمية [ 2 ] في الواقع نموذجًا حركيًا دوائيًا قائمًا على الفيزيولوجيا (PBPK). إلا أنه أدى إلى حسابات معقدة للغاية في ذلك الوقت. فانتقل التركيز بعد ذلك إلى نماذج أبسط [ 3 ] ، والتي أمكن الحصول على حلول تحليلية لها (كانت هذه الحلول عبارة عن مجاميع لحدود أسية، مما أدى إلى مزيد من التبسيط). وقد مثّل توفر أجهزة الحاسوب وخوارزميات التكامل العددي عودة الاهتمام بالنماذج الفيزيولوجية في أوائل سبعينيات القرن العشرين [ 4 ] [ 5 ] . بالنسبة للمواد ذات الحركية المعقدة، أو عندما كانت هناك حاجة إلى استقراءات بين الأنواع، لم تكن النماذج البسيطة كافية، واستمر البحث في النماذج الفيزيولوجية [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] . وبحلول عام 2010، وصفت مئات المنشورات العلمية نماذج PBPK واستخدمتها، وأسست شركتان خاصتان على الأقل أعمالهما على خبرتهما في هذا المجال.

بناء نموذج PBPK

تتبع معادلات النموذج مبادئ انتقال الكتلة، وديناميكا الموائع، والكيمياء الحيوية لمحاكاة مصير المادة في الجسم. [ 9 ] تُعرَّف الحجرات عادةً بتجميع الأعضاء أو الأنسجة ذات معدل تدفق الدم ومحتوى الدهون المتشابهين ( أي الأعضاء التي تتشابه فيها منحنيات تركيز المواد الكيميائية مع الزمن). غالبًا ما تُترك منافذ الدخول (الرئة، الجلد، الأمعاء...)، ومنافذ الخروج (الكلى، الكبد...)، والأعضاء المستهدفة للتأثير العلاجي أو السمية منفصلة. يمكن استبعاد العظام من النموذج إذا لم تتوزع المادة محل الاهتمام فيها. تتبع الروابط بين الحجرات علم وظائف الأعضاء ( على سبيل المثال ، يتدفق الدم من مخرج الأمعاء إلى الكبد، إلخ ).

معادلات النقل الأساسية

قد يكون معدل توزيع الدواء في الأنسجة محدودًا إما بالتروية أو بالنفاذية. [ 10 ] [ 11 ] تنطبق حركية التوزيع المحدودة بالتروية عندما لا تشكل أغشية الأنسجة عائقًا أمام الانتشار. ويكون تدفق الدم، بافتراض أن الدواء يُنقل بشكل رئيسي عن طريق الدم، كما هو الحال غالبًا، هو العامل المحدد لتوزيعه في خلايا الجسم المختلفة. وينطبق هذا عادةً على الأدوية الصغيرة المحبة للدهون . في حالة محدودية التروية، يكون معدل دخول كمية الدواء في حيز معين تساوي ببساطة معدل التدفق الحجمي (للدم) عبر العضو مضروبًا في تركيز الدواء في الدم الداخل. في هذه الحالة، بالنسبة لحيز عام i ، تكون المعادلة التفاضلية لكمية المادة Q i ، التي تحدد معدل تغير هذه الكمية، كما يلي:

دسؤالأنادت=Fأنا(جأرت-سؤالأناPأناVأنا){\displaystyle {dQ_{i} \over dt}=F_{i}\left(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}}\right)}

حيث F i هو تدفق الدم (يشار إليه بـ Q في الشكل أعلاه)، و C art هو تركيز الدم الشرياني الوارد ، و P i هو معامل تقسيم الأنسجة إلى الدم، و V i هو حجم الحجرة i .

وبالتالي، يمكن تقديم مجموعة كاملة من المعادلات التفاضلية لنموذج الأجزاء السبعة الموضح أعلاه من خلال الجدول التالي:

منديلمعادلة تفاضلية
الأمعاءدسؤالزدت=Fز(جأرت-سؤالزPزVز){\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}\left(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}}\right)}
كليةدسؤالكدت=Fك(جأرت-سؤالكPكVك){\displaystyle {dQ_{k} \over dt}=F_{k}\left(C_{art}-{{Q_{k}} \over {P_{k}V_{k}}}\right)}
الأنسجة ذات التروية الدموية الضعيفة (العضلات والجلد)دسؤالصدت=Fص(جأرت-سؤالصPصVص){\displaystyle {dQ_{p} \over dt}=F_{p}\left(C_{art}-{{Q_{p}} \over {P_{p}V_{p}}}\right)}
مخدسؤالبدت=Fب(جأرت-سؤالبPبVب){\displaystyle {dQ_{b} \over dt}=F_{b}\left(C_{art}-{{Q_{b}} \over {P_{b}V_{b}}}\right)}
القلب والرئتيندسؤالحدت=Fح(جأرت-سؤالحPحVح){\displaystyle {dQ_{h} \over dt}=F_{h}\left(C_{art}-{{Q_{h}} \over {P_{h}V_{h}}}\right)}
البنكرياسدسؤالصندت=Fصن(جأرت-سؤالصنPصنVصن){\displaystyle {dQ_{pn} \over dt}=F_{pn}\left(C_{art}-{{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}}\right)}
الكبددسؤاللدت=Fأجأرت+Fز(سؤالزPزVز)+Fصن(سؤالصنPصنVصن)-(Fأ+Fز+Fصن)(سؤاللPلVل){\displaystyle {dQ_{l} \over dt}=F_{a}C_{art}+F_{g}\left({{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}}\right)+F_{pn}\left({{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}}\right)-(F_{a}+F_{g}+F_{pn})\left({{Q_{l}} \over {P_{l}V_{l}}}\right)}

تتضمن المعادلات المذكورة أعلاه حدود النقل فقط، ولا تأخذ في الحسبان المدخلات أو المخرجات. ويمكن نمذجة هذه الأخيرة بحدود محددة، كما هو موضح أدناه.

مدخلات النمذجة

يُعدّ نمذجة المدخلات ضرورية للتوصل إلى وصف دقيق لحركية الدواء. توضح الأمثلة التالية كيفية كتابة المعادلات المقابلة.

الابتلاع

عند التعامل مع جرعة فموية سريعة ( مثل تناول قرص)، يُعدّ الامتصاص من الدرجة الأولى افتراضًا شائعًا جدًا. في هذه الحالة، تُضاف إلى معادلة الأمعاء قيمة مُدخلة، مع ثابت معدل امتصاص Ka .

دسؤالزدت=Fز(جأرت-سؤالزPزVز)+كأسؤالأنانز{\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}}

يتطلب ذلك تحديد معادلة للكمية التي تم تناولها والموجودة في تجويف الأمعاء:

دسؤالأنانزدت=-كأسؤالأنانز{\displaystyle {dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}}

في حال عدم وجود جزء معوي، يمكن إدخال المواد مباشرةً إلى الكبد. مع ذلك، في هذه الحالة، قد لا يُوصف التمثيل الغذائي الموضعي في الأمعاء بدقة. يمكن نمذجة حالة الامتصاص شبه المستمر ( مثلًا عبر مياه الشرب) بمعدل امتصاص من الرتبة الصفرية (حيث R بوحدات الكتلة مع مرور الوقت):

دسؤالزدت=Fز(جأرت-سؤالزPزVز)+Rأنانز{\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}}

More sophisticated gut absorption model can be used. In those models, additional compartments describe the various sections of the gut lumen and tissue. Intestinal pH, transit times and presence of active transporters can be taken into account .[12]

Skin depot

The absorption of a chemical deposited on skin can also be modeled using first order terms. It is best in that case to separate the skin from the other tissues, to further differentiate exposed skin and non-exposed skin, and differentiate viable skin (dermis and epidermis) from the stratum corneum (the actual skin upper layer exposed). This is the approach taken in [Bois F., Diaz Ochoa J.G. Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito J.V., Teng S., Worth A., in press, Multiscale modelling approaches for assessing cosmetic ingredients safety, Toxicology. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

Unexposed stratum corneum simply exchanges with the underlying viable skin by diffusion:

dQscudt=Kp×Ss×(1−fSe)×(QsuPscVscu−Cscu){\displaystyle {dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})}

where Kp{\displaystyle K_{p}} is the partition coefficient, Ss{\displaystyle S_{s}} is the total skin surface area, fSe{\displaystyle f_{S_{e}}} the fraction of skin surface area exposed, ...

For the viable skin unexposed:

dQsudt=Fs(1−fSe)(Cart−QsuPsVsu)−dQscudt{\displaystyle {dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}}

For the skin stratum corneum exposed:

dQscedt=Kp×Ss×fSe×(QsePscVsce−Csce){\displaystyle {dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})}

for the viable skin exposed:

dQsedt=FsfSe(Cart−QsePsVse)−dQscedt{\displaystyle {dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}}

dt(QSkin_u) and dt(QSkin_e) feed from arterial blood and back to venous blood.

More complex diffusion models have been published [reference to add].

Intra-venous injection

Intravenous injection is a common clinical route of administration. (to be completed)

Inhalation

Inhalation occurs through the lung and is hardly dissociable from exhalation (to be completed)

Modelling metabolism

There are several ways metabolism can be modeled. For some models, a linear excretion rate is preferred. This can be accomplished with a simple differential equation. Otherwise a Michaelis-Menten equation, as follows, is generally appropriate for a more accurate result.

v=d[P]dt=Vmax[S]Km+[S]{\displaystyle v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}}.

Uses of PBPK modeling

Simulated drug plasma concentration over time curves following IV infusion and multiple oral doses. The drug has an elimination half-life of 4 hours, and an apparent volume of distribution of 10 liters.
نموذج حركية دوائية لدخول الأدوية إلى الورم. (أ) رسم تخطيطي لوعاء ورمي يوضح فقدان خلايا العضلات الملساء، والتدهور الموضعي للمادة الخلوية خارج الخلية، وزيادة نفاذية البطانة الوعائية. (ب) توضيح للنموذج الحركي الدوائي مع مراعاة تأثير نفاذية الأوعية الدموية المعززة والاحتفاظ بها (EPR). يصف ثابتا المعدل kp و kd التبادل مع الحجم المحيطي. يصف ثابتا المعدل kepr و kb التسرب من الدورة الدموية إلى الورم، والدخول العكسي إلى الدورة الدموية، على التوالي. يمثل ثابت المعدل kel التصفية بواسطة الكلى، والجهاز البوليمري، وأي عمليات إزالة أخرى غير ورمية، بحيث عندما kb = 0، فإن k10 = kepr + kel حيث kel هو ثابت معدل الإزالة. (ج) نموذج قياسي ذو حجرتين مع حجرة مركزية وحجرة محيطية. يمثل c1 و c2 تركيز الدواء في الدم (الحجرة المركزية) والأنسجة الطبيعية (الحجرة المحيطية)، على التوالي. يصف ثابت معدل التفاعل من الدرجة الأولى k10 جميع مسارات الإزالة، بما في ذلك التصفية الكلوية، والامتصاص بواسطة الجهاز البوليمري، وتراكم الدواء في الورم. ويصف ثابتا معدل التفاعل من الدرجة الأولى k12 وk21 التبادل بين الحجرتين. لاحظ أن kp = k12 وkd = k21. (د) نموذج الحجرتين مُعرَّف بدلالة كمية الدواء، حيث Nbl هي كمية الدواء في الدم (ملغ)، وNp هي الكمية في الأنسجة الطرفية (ملغ). (هـ) نموذج ثلاث حجرات مع إضافة "حجرة" الورم، حيث Nt هي كمية الدواء في الورم. ويتم وصف التبادل مع الورم بواسطة ثابتي معدل التفاعل kepr وkb، على التوالي. ويصف ثابت معدل التفاعل kel مسارات الإزالة، بما في ذلك التصفية الكلوية والامتصاص بواسطة الجهاز البوليمري، ولكنه لا يشمل تراكم الدواء في الورم. [ 13 ]

تُعدّ نماذج PBPK نماذج تجزيئية كغيرها من النماذج، لكنها تتميز ببعض المزايا مقارنةً بنماذج الحركية الدوائية "الكلاسيكية"، الأقلّ ارتباطًا بالأسس الفيزيولوجية. تُستخدم نماذج PBPK أولًا لاستخلاص البيانات المتباينة (من التجارب الفيزيائية والكيميائية أو البيوكيميائية، والتجارب الدوائية أو السمية المخبرية أو الحيوية ، إلخ ) ثمّ التوفيق بينها. كما تُتيح هذه النماذج الوصول إلى تركيزات المواد الكيميائية أو نواتجها الأيضية داخل الجسم، وخاصةً في موضع تأثيرها، سواءً كان علاجيًا أو سامًا. وأخيرًا، تُساعد هذه النماذج أيضًا في استقراء المعرفة وتعميمها بين:

  • الجرعات: على سبيل المثال، من التركيزات العالية المستخدمة عادةً في التجارب المختبرية إلى تلك الموجودة في البيئة.
  • مدة التعرض: على سبيل المثال ، من التعرض المستمر إلى التعرض المتقطع، أو من التعرض الفردي إلى التعرضات المتعددة
  • طرق الإعطاء: على سبيل المثال ، من التعرض عن طريق الاستنشاق إلى الابتلاع
  • الأنواع: على سبيل المثال ، عمليات النقل من القوارض إلى الإنسان، قبل إعطاء دواء لأول مرة للمشاركين في تجربة سريرية، أو عندما تُعتبر التجارب على البشر غير أخلاقية، كما هو الحال عندما يكون المركب سامًا دون فائدة علاجية.
  • الأفراد: على سبيل المثال ، من الذكور إلى الإناث، ومن البالغين إلى الأطفال، ومن النساء غير الحوامل إلى الحوامل
  • من المختبر إلى الجسم الحي . [ 14 ]

بعض هذه الاستقراءات "بارامترية"  : لا يتطلب الأمر سوى تغييرات في قيم المدخلات أو المعلمات لتحقيق الاستقراء (وهذا هو الحال عادةً في استقراءات الجرعة والوقت). بينما البعض الآخر "غير بارامتري" بمعنى أنه يتطلب تغييرًا في بنية النموذج نفسه ( على سبيل المثال ، عند الاستقراء إلى أنثى حامل، يجب إضافة معادلات خاصة بالجنين).

نظراً للأساس الآلي لنماذج PBPK، يُعد اختبار الفرضيات استخداماً محتملاً آخر لهذه النماذج. فعلى سبيل المثال، إذا أظهر مركب دوائي توافراً حيوياً فموياً أقل من المتوقع ، يمكن تقييم هياكل نماذج مختلفة (أي فرضيات) وقيم معلمات متنوعة لتحديد النماذج و/أو المعلمات التي تُقدم أفضل تطابق مع البيانات المرصودة. إذا كانت الفرضية القائلة بأن عملية الأيض في الأمعاء هي المسؤولة عن انخفاض التوافر الحيوي هي الأنسب، فإن نتائج نمذجة PBPK تدعم هذه الفرضية على حساب الفرضيات الأخرى التي تم تقييمها.

وبناءً على ذلك، يمكن استخدام نمذجة PBPK، من بين أمور أخرى ، لتقييم دور النقل بوساطة الناقل، وتشبع التصفية، وإعادة تدوير المركب الأصلي في الدورة المعوية الكبدية، والتخلص خارج الكبد/خارج الأمعاء؛ وزيادة الذوبانية في الجسم الحي مقارنةً بما هو متوقع في المختبر ؛ وتأخيرات إفراغ المعدة الناتجة عن الدواء؛ وفقدان الأمعاء والاختلاف الإقليمي في امتصاص الأمعاء. [ 15 ]

حدود وتوسعات نمذجة PBPK

لكل نوع من أنواع تقنيات النمذجة نقاط قوة وقيود، ونمذجة PBPK ليست استثناءً. من بين القيود المحتملة وجود عدد كبير من المعاملات، بعضها قد يكون مترابطًا. وهذا قد يؤدي إلى مشاكل في تحديد المعاملات وتكرارها. مع ذلك، من الممكن (ويُمارس عادةً) نمذجة الارتباطات بين المعاملات بشكل صريح (على سبيل المثال، العلاقات غير الخطية بين العمر، وكتلة الجسم، وأحجام الأعضاء، وتدفق الدم).

بعد تحديد القيم العددية لكل مُعامل من مُعاملات نموذج PBPK، يُستخدم عادةً برنامج حاسوبي مُتخصص أو عام لإجراء التكامل العددي لمجموعة من المعادلات التفاضلية العادية، مثل تلك المذكورة أعلاه، وذلك لحساب القيمة العددية لكل مُعامل عند قيم زمنية مُحددة (انظر قسم البرامج). مع ذلك، إذا كانت هذه المعادلات تتضمن دوالًا خطية فقط لكل قيمة من قيم المُعامل، أو في ظل شروط مُحددة (مثلًا، عندما تظل قيم المُدخلات صغيرة جدًا) تضمن تقريب هذه الخطية بدقة، يُمكن حل هذه المعادلات تحليليًا للحصول على معادلات صريحة (أو، في ظل تلك الشروط المُحددة، تقريبات دقيقة جدًا) لمتوسط ​​القيمة المرجح زمنيًا (TWA) لكل مُعامل كدالة لمتوسط ​​القيمة المرجح زمنيًا لكل مُدخل مُحدد (انظر، على سبيل المثال، [ 16 ] [ 17 ] ).

يمكن لنماذج PBPK الاعتماد على نماذج التنبؤ بالخواص الكيميائية ( نماذج QSAR أو نماذج الكيمياء التنبؤية) من جهة. فعلى سبيل المثال، يمكن استخدام نماذج QSAR لتقدير معاملات التوزيع. كما أنها تمتد لتشمل نماذج بيولوجيا الأنظمة الخاصة بالمسارات الأيضية، ولكنها لا تهدف إلى استبدالها. وهي أيضًا موازية لنماذج الفيزيوم ، ولكنها لا تهدف إلى نمذجة الوظائف الفسيولوجية التي تتجاوز دوران السوائل بتفصيل دقيق. في الواقع، يمكن للأنواع الأربعة المذكورة أعلاه من النماذج أن تعزز بعضها بعضًا عند دمجها. [ 18 ]

مراجع

  1. ↑ جيلمان، أ.؛ بويس، ف.ي.؛ جيانغ، ج. (1996). "تحليل حركية الدواء الفيزيولوجية باستخدام نمذجة السكان والتوزيعات الاحتمالية المسبقة المعلوماتية". مجلة الجمعية الإحصائية الأمريكية . 91 (436): 1400-1412 . CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . doi : 10.1080/01621459.1996.10476708 . 
  2. ↑ تيوريل، ت. (1937). "حركية توزيع المواد المعطاة للجسم". الأرشيف الدولي لعلم الأدوية والعلاج . 57 : 205-240 .
  3. ↑ جيبالدي م.، وبيرييه د. (1982). علم حركية الدواء، الطبعة الثانية، طبعة منقحة وموسعة . نيويورك: مارسيل ديكر.
  4. ↑ بيشوف، ك.ب.؛ ديدريك، ر.ل.؛ زهاركو، د.س.؛ لونغستريث، ج.أ. (1971). "حركية الميثوتريكسات الدوائية" . مجلة العلوم الصيدلانية . 60 (8): 1128-1133 . doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID 5127083 . 
  5. ↑ ديدريك، آر إل؛ فورستر، دي دي؛ كانون، جيه إن؛ الدرير، إس إم؛ ميليت، إل بي (1973). "الحركية الدوائية لإزالة الأمين من 1-بيتا-دي-أرابينوفورانوسيل سيتوزين (ARA-C) في عدة أنواع". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 22 (19): 2405-2417 . doi : 10.1016/0006-2952(73)90342-0 . PMID 4200888 . 
  6. ↑ جيرلوفسكي، إل إي؛ جاين، آر كيه (1983). "نمذجة حركية الدواء القائمة على الأسس الفيزيولوجية: المبادئ والتطبيقات". مجلة العلوم الصيدلانية . 72 (10): 1103-1127 . doi : 10.1002/jps.2600721003 . PMID 6358460 . 
  7. ↑ دروز، ب.و.؛ غيليمين، م.ب. (1983). "التعرض البشري للستايرين - الجزء الخامس: تطوير نموذج للرصد البيولوجي". الأرشيف الدولي للصحة المهنية والبيئية . 53 (1): 19-36 . Bibcode : 1983IAOEH..53...19D . doi : 10.1007/bf00406174 . PMID 6654499. S2CID 21135553 .  
  8. ↑ لوتز، آر جيه؛ ديدريك، آر إل؛ توي، دي؛ سايبس، جي؛ أندرسون، إم دبليو؛ ماثيوز، إتش بي (1984). "مقارنة الحركية الدوائية لعدة ثنائيات فينيل متعددة الكلور في الفئران والجرذان والكلاب والقرود باستخدام نموذج حركي دوائي فيزيولوجي". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 12 (5): 527-535 . PMID 6149901 . 
  9. ↑ كامبل جيه إل جونيور، كليويل آر إيه، جينتري بي آر، أندرسن إم إي، كليويل إتش جيه الثالث (2012). "نمذجة حركية الدواء/السمية القائمة على الأسس الفيزيولوجية". علم السموم الحاسوبي . مناهج في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 929. الصفحات 439-499 . doi : 10.1007/978-1-62703-050-2_18 . ISBN   978-1-62703-049-6PMID 23007440​​ 
  10. ↑ جيونغ، يو-سيونغ؛ ييم، تشانغ-سون؛ ريو، هيون-مين؛ نوه، تشي-كيونغ؛ سونغ، يو-كيونغ؛ تشونغ، سوك-جاي (2017). "تقدير الحد الأدنى لمعامل النفاذية في الفئران لتوزيع الأنسجة المحدود بالتروية في الحركية الدوائية القائمة على الأسس الفيزيولوجية للجسم بأكمله". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 115 : 1-17 . doi : 10.1016/j.ejpb.2017.01.026 . PMID 28215648. S2CID 3455193 .  
  11. ↑ إسباي، باسكال؛ تيتغات، دومينيك؛ سارجنتيني-ماير، ماريا-لورا؛ بوجيسي، إيتالو؛ واتيليه، جان-باتيست (2009). "الحركية الدوائية القائمة على الأسس الفيزيولوجية (PBPK)". مراجعات استقلاب الأدوية . 41 (3): 391-407 . doi : 10.1080/10837450902891360 . ISSN 1097-9883 . PMID 19601719. S2CID 20219523 .   
  12. ↑ دارويش، أ.س.؛ بادي، د.؛ عموري، ب.ج.؛ جامي، م.؛ أشكرُفت، د.م.؛ روستامي-هودجيجان، أ. (2012). "نموذج حركي دوائي آلي لتقييم التوافر الحيوي المُعدَّل للأدوية الفموية بعد جراحة السمنة لدى مرضى السمنة المفرطة: التفاعل بين استقلاب جدار الأمعاء بواسطة CYP3A، والنفاذية، والذوبان" . مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 64 (7): 1008-1024 . doi : 10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x . PMID 22686346. S2CID 46066754 .  
  13. ↑ تتضمن هذه المقالة نصًا من تأليف د. وونغ، وماو يي، ومارتن ب. أولمشنايدر، وبيتر سي. سيرسون متاحًا بموجب ترخيص CC BY 4.0 . 
  14. ↑ بوفير ديفوار، م.؛ برييتو، ب.؛ بلاوبوير، ب. ج.؛ بوا، ف.؛ بوبيس، أ.؛ بروشو، س.؛ كوك، س.؛ فريديج، أ.؛ غوندرت-ريمي، أ.؛ هارتونغ، ت.؛ جاكوبس، م. ن.؛ لافي، ت.؛ ليهي، د. إ.؛ لينرناس، هـ.؛ لويزو، ج. د.؛ ميك، ب.؛ بيس، س.؛ رولاند، م.؛ سبينديف، م.؛ يانغ، ج.؛ زيلماكر، م. (2007). "النمذجة الحركية القائمة على الأسس الفيزيولوجية (نمذجة PBK): تلبية متطلبات البدائل والتقليل والتحسين - تقرير وتوصيات ورشة عمل ECVAM 63a" . بدائل حيوانات المختبر . 35 (6): 661-671 . doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID 18186671 . S2CID 1247463 .  
  15. ↑ بيترز، إس . أ. (2008). "تقييم نموذج حركي دوائي عام قائم على الأسس الفيزيولوجية لتحليل شكل الخط". علم حركية الدواء السريري . 47 (4): 261-275 . doi : 10.2165/00003088-200847040-00004 . PMID 18336055. S2CID 10598918 .  
  16. ↑ بوجن، ك. ت. (1988). "الحركية الدوائية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة ثلاثي كلورو الإيثيلين" . علم السموم التنظيمي وعلم الأدوية . 8 (4): 447-466 . doi : 10.1016/0273-2300(88)90045-1 . PMID 3222486 . 
  17. ↑ بوجن، ك. ت.؛ هول، ل. س. (1989). "الحركية الدوائية لتحليل المخاطر التنظيمية: حالة 1،1،1-ثلاثي كلورو الإيثان (كلوروفورم الميثيل)". علم السموم التنظيمي وعلم الأدوية . 10 (1): 26-50 . doi : 10.1016/0273-2300(89)90011-1 . PMID 2672126 . 
  18. ↑ بويس، ف.ي. (2009). "النمذجة والتنبؤ بالتفاعلات الدوائية بناءً على الأسس الفيزيولوجية" . علم الأدوية وعلم السموم الأساسي والسريري . 106 (3): 154-161 . doi : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . PMID 19912164 . 

مراجع إضافية:

المنتديات

  • Ecotoxmodels هو موقع إلكتروني متخصص في النماذج الرياضية في علم السموم البيئية.

برمجة

برامج مخصصة:

برامج عامة: