تنشيط الحمض النووي الريبي

الموسوعة الحرة

تنشيط الحمض النووي الريبوزي (RNAa) هو ظاهرة تنظيم جيني تعتمد على الحمض النووي الريبوزي الصغير (RNA) وبروتين أرجونوت (Ago)، حيث تحفز جزيئات الحمض النووي الريبوزي القصيرة ثنائية السلسلة (dsRNAs) والموجهة إلى المحفزات التعبير الجيني المستهدف على مستوى النسخ/التعديل فوق الجيني. وقد تم الإبلاغ عن RNAa لأول مرة في ورقة بحثية نُشرت عام 2006 في مجلة PNAS من قِبل لي وآخرون [ 1 ] ، الذين صاغوا أيضًا مصطلح "RNAa" [ 1 ] للتمييز بينه وبين تداخل الحمض النووي الريبوزي ( RNAi ) لوصف هذه الظاهرة. وقد أُطلق على جزيئات dsRNAs التي تُحفز RNAa اسم الحمض النووي الريبوزي الصغير المنشط (saRNA) [ 2 ] . وعلى عكس RNAi، حيث تؤدي جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة عادةً إلى إسكات الجينات ، يُظهر RNAa أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة يمكن أن تعمل أيضًا كمنشطات للتعبير الجيني.

التاريخ والاكتشاف

تم الإبلاغ عن الحمض النووي الريبوزي المنشط (RNAa) لأول مرة عام 2006 من قِبل لونغ-تشنغ لي وزملاؤه في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF). [ 1 ] وقد أثبتوا أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي المزدوجة الاصطناعية، والتي تُسمى saRNAs، يمكنها استهداف محفزات الجينات وتحفيز زيادة قوية ومستدامة في التعبير الجيني في الخلايا البشرية. وقد شكّل هذا الاكتشاف تحديًا للنظرة السائدة التي تعتبر جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة منظمات سلبية للتعبير الجيني فقط. وقد صاغ فريق لي مصطلح " الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغير " (saRNA) لتمييز هذه الجزيئات عن تلك التي تتوسط إسكات الجينات. [ 1 ]

بعد ذلك بوقت قصير، في عام 2007، أكد يانوفسكي وآخرون بشكل مستقل وجود RNAa، موضحين أن جزيئات dsRNA قادرة على تنشيط التعبير عن جين مستقبل البروجسترون . [ 3 ] وكشفت أبحاث لاحقة أن جزيئات miRNA الداخلية، المعروفة تقليديًا بكبت الجينات، قادرة أيضًا على تنشيط التعبير الجيني من خلال عملية تُسمى RNAa بوساطة miRNA (mi-RNAa). [ 4 ] [ 5 ] منذ الاكتشاف الأولي لـ RNAa في الخلايا البشرية، توصلت العديد من المجموعات البحثية الأخرى إلى ملاحظات مماثلة في أنواع مختلفة من الثدييات، بما في ذلك الإنسان، والرئيسيات غير البشرية، والفئران والجرذان؛ [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] والنباتات [ 9 ] والديدان الأسطوانية C. elegans. [ 10 ] [ 11 ]

آليات الحمض النووي الريبي

لا تزال الآلية الجزيئية لـ RNAa غير مفهومة تمامًا. على غرار RNAi، فقد ثبت أن RNAa في الثدييات يتطلب أعضاءً من عائلة بروتينات Argonaute ، وخاصة Ago2، [ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] ولكنه يتميز بحركية مختلفة عن RNAi، إذ يتسم ببدء متأخر ونشاط مستمر عبر انقسامات خلوية متعددة. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] على عكس RNAi، تحفز جزيئات saRNA الموجهة إلى المحفز تنشيطًا مطولًا للتعبير الجيني المرتبط بتغيرات فوق جينية. [ 1 ] [ 3 ] [ 16 ]

RNAa بوساطة saRNA ومركب RITA

تتمحور آلية تنشيط الحمض النووي الريبوزي بوساطة الحمض النووي الريبوزي الصغير (saRNA) حول مُركّب التنشيط النسخي المُحفّز بالحمض النووي الريبوزي (RITA). [ 17 ] يتضمن هذا المُركّب ما يلي:

  • أرجونوت 2 (AGO2): يرتبط AGO2 بالخيط الدليل لـ saRNA ويسهل استهدافه لمُحفِّز الجين. يُعد AGO2 بروتين أرجونوت الأساسي المُشارك في عملية RNAa المُعتمدة على saRNA. [ 17 ] [ 12 ]
  • إنزيم فك اللولب RNA A (RHA): يُعتقد أن إنزيم RHA يقوم بفك لولب الحمض النووي DNA، مما يسمح لجزيء saRNA بالارتباط بتسلسله المستهدف. [ 17 ]
  • CTR9 (مكون من مُركّب PAF1): يُعدّ CTR9 جزءًا أساسيًا من مُركّب PAF1 (PAF1C)، ويتمّ استقطابه إلى المُحفّز. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] يلعب PAF1C دورًا حاسمًا في تنظيم نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNAP II). [ 21 ] [ 22 ]

يؤدي تجميع معقد RITA عند محفز الجين المستهدف إلى تغيير في آلية النسخ، مما يعزز الانتقال من حالة التوقف المؤقت إلى حالة استطالة بوليميراز الحمض النووي الريبي II. ويتضح ذلك من خلال تغيرات في أنماط الفسفرة عند موقع بدء النسخ (TSS): انخفاض في بوليميراز الحمض النووي الريبي II المفسفر عند Ser5 (حالة التوقف المؤقت) وزيادة في بوليميراز الحمض النووي الريبي II المفسفر عند Ser2 (حالة الاستطالة). [ 17 ] كما يُعدّ إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2B حدثًا فوق جينيًا مبكرًا مرتبطًا بـ RNAa، مما يعزز تعديلات الهيستون الأخرى التي تُحسّن النسخ النشط. [ 17 ]

الحمض النووي الريبوزي الوسيط بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي (mi-RNAa)

يمكن لجزيئات miRNA الداخلية، المعروفة عادةً بدورها في إسكات الجينات بعد النسخ، أن تُنشّط التعبير الجيني أيضًا. وتتنوع آليات عمل miRNAa، وقد طُرحت عدة نماذج في هذا الشأن.

  • إطلاق بوليميراز الحمض النووي الريبي II المتوقف: على سبيل المثال، ثبت أن miR-34a يرتبط بحمض نووي ريبي طويل غير مشفر (lncRNA) يُنسخ من مُحفِّز ZMYND10 . يؤدي هذا التفاعل إلى استقطاب مُركَّب إسكات الحمض النووي الريبي (RISC)، الذي يُشكِّل بدوره مُركَّبًا مع DDX21 وCDK9 (مكونات عامل استطالة النسخ الموجب b، P-TEFb). يُسهِّل هذا المُركَّب إطلاق بوليميراز الحمض النووي الريبي II المتوقف عند المُحفِّز، مما يسمح ببدء عملية النسخ النشطة. [ 23 ]
  • استهداف صندوق TATA: ثبت أن بعض جزيئات miRNA، بما في ذلك تلك المشفرة بواسطة فيروس HIV-1 وتلك البشرية الداخلية، تستهدف مباشرةً وحدة صندوق TATA في محفزات الجينات لتسهيل تجميع معقدات ما قبل البدء (PICs) وبدء عملية النسخ. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
  • استهداف نسخ الحمض النووي الريبوزي: يمكن لبعض جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي أن ترتبط بنسخ الحمض النووي الريبوزي التي تتداخل مع المحفز. [ 27 ]
  • تكوين ثلاثيات الحمض النووي: يمكن لجزيئات miRNA أن ترتبط مباشرةً بالحمض النووي ثنائي السلسلة (dsDNA) عند التسلسلات الغنية بالبيورينات، مُكَوِّنةً تراكيب ثلاثية الحلزون تُحفِّز التعبير الجيني. يُشير هذا التفاعل، الذي تم تحديده من خلال الطرق الفيزيائية الحيوية وخوارزمية Trident الحاسوبية، إلى آلية جديدة لتنشيط الجينات بواسطة miRNA. [ 28 ] قد تُساهم بروتينات Argonaute في تثبيت هذه الثلاثيات من miRNA-DNA. [ 29 ]

استيراد

يُعدّ دخول جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة (saRNAs) وجزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروية (miRNAs) إلى النواة جانبًا بالغ الأهمية في عملية تضخيم الحمض النووي الريبوزي (RNAa). وبينما لا تزال الآليات الدقيقة قيد البحث، فقد تم تحديد عدة مسارات متورطة في هذه العملية.

  • إمبورتين-8: لقد ثبت أن إمبورتين-8 يتوسط عملية النقل النووي للـ miRNAs الناضجة. [ 30 ]
  • النقل المعتمد على AGO2: قد يلعب AGO2 نفسه دورًا في التموضع النووي لـ saRNAs. [ 17 ]

الحفاظ على الحمض النووي الريبي

لوحظ وجود الحمض النووي الريبوزي غير النشط (RNAa) في نطاق واسع من الكائنات الحية، مما يشير إلى حفظه التطوري وأهميته البيولوجية الأساسية. وقد تم توثيقه في:

  • الثدييات: تم إثبات وجود الحمض النووي الريبوزي المنشط (RNAa) في خلايا من البشر، والرئيسيات غير البشرية، والفئران، والجرذان. [ 7 ] [ 14 ]
  • في دودة C. elegans : يُعد بروتين Argonaute CSR-1، إلى جانب عوامله المساعدة 22G-RNA، ضروريًا لانفصال الكروموسومات، كما أنه يُعاكس التثبيط اللاجيني لتعزيز التعبير الجيني. [ 10 ] [ 31 ] [ 32 ]
  • النباتات: في النباتات، يمكن أن يؤدي مثيلة الحمض النووي الموجهة بواسطة الحمض النووي الريبي (RdDM) إلى تنشيط النسخ، مما يخلق أليلات فوق جينية قابلة للتوريث. [ 9 ]
  • Insects: RNAa has been demonstrated in insects, where it can be used to activate both endogenous and exogenous genes.[33]
  • Ticks: RNAa has been shown to regulate endochitinase genes in ticks.[34]

Applications

As a Research Tool

RNAa has been used as a convenient tool by many scientists to study gene function in lieu of vector-based gene overexpression.[35][36][37]

Therapeutic Applications

RNAa offers promising therapeutic potential because of its ability to increase gene expression. This provides a different approach for treating diseases caused by gene underexpression or loss-of-function mutations. saRNAs for a number of genes have been tested in various cell and animal disease models for therapeutic efficacy.[38]

  • Cancer: saRNAs have been used to reactivate tumor suppressor genes, inhibit cancer cell proliferation, and reduce tumor growth in animal models.[39][40][41][42][43][44]
  • Metabolic Disorders: saRNAs have been used to upregulate the expression of SIRT1, showing potential for reversing metabolic syndrome,[45] and obesity.[46]
  • Cardiovascular Disorders: saRNAs targeting VEGFA gene in the form of shRNA have been tested for the treatment of peripheral artery disease and myocardial infarction.[6][47] and erectile dysfunction (ED).[48] saRNA-mediated activation of βII spectrin alleviated ischemia/reperfusion (I/R)-induced cardiac contractile dysfunction.[49]
  • الاضطرابات الوراثية والعصبية العضلية : دُرست تطبيقات تقنية RNAa في علاج ضمور العضلات التوتري من النوع الأول (DM1)، وهو اضطراب عصبي عضلي وراثي سائد. تتمثل الآلية المرضية الأساسية لـ DM1 في اكتساب وظيفة سامة نتيجة لتكرارات CUG المتوسعة في جين DMPK، مما يؤدي إلى عزل بروتينات شبيهة بـ Muscleblind (MBNL). ينتج عن ذلك نقص وظيفي في MBNL1، وبالتالي اعتلال في عملية التضفير يسبب المرض. [ 50 ] في إحدى الدراسات، صُممت جزيئات saRNA لاستهداف مُحفز جين MBNL1. أظهرت هذه الجزيئات زيادة في نسخ MBNL1 ومستويات البروتين (بمقدار 1.5 إلى 3 أضعاف تقريبًا) في نماذج خلوية مختلفة، بما في ذلك تلك المُستمدة من مرضى DM1. والأهم من ذلك، أن هذا الارتفاع في مستوى MBNL1 الداخلي كان كافيًا لتصحيح أو تخفيف العيوب الجزيئية الرئيسية بشكل ملحوظ، مثل التضفير الخاطئ لمستقبل الأنسولين (INSR)، وهو مؤشر حيوي أساسي لـ DM1. قدمت الدراسة دليلاً قوياً قبل السريري على فعالية الحمض النووي الريبي المنشط (RNAa) كاستراتيجية علاجية لمعالجة السبب الجذري لمرض ضمور العضلات من النوع الأول (DM1)، وقدمت مبادئ هندسية أساسية لتصميم الحمض النووي الريبي المنشط الصغير (saRNA) في المستقبل. [ 20 ]
  • الأمراض التنكسية العصبية : تم استخدام جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة (saRNAs) التي تستهدف جين BACE2 لتقليل إنتاج بروتين بيتا النشواني (Abeta). [ 51 ]
  • تطبيقات علاجية أخرى : تم اختبار جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة (saRNAs) في العديد من نماذج الأمراض الأخرى، بما في ذلك إصابة الرئة الحادة (ALI) / متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) [ 52 ] واعتلال الشبكية الزجاجي التكاثري (PVR). [ 53 ]

التقدم السريري

دخلت العديد من العلاجات القائمة على تقنية الحمض النووي الريبي الصغير (saRNA) التجارب السريرية:

  • MTL-CEBPA: يستهدف هذا الجزيء من الحمض النووي الريبوزي الصغير (saRNA) جين C/EBPα، ويجري تقييمه لعلاج سرطان الكبد المتقدم. وقد أظهرت التجارب السريرية المبكرة أن MTL-CEBPA جيد التحمل، وأظهر علامات على فعاليته السريرية. [ 54 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 لي، إل سي؛ أوكينو، إس تي؛ تشاو، إتش؛ بوكوت، دي؛ بليس، آر إف؛ أوراكامي، إس؛ إينوكيدا، إتش؛ داهيا، آر (14 نوفمبر 2006). "تحفز جزيئات الحمض النووي الريبوزي المزدوجة الصغيرة التنشيط النسخي في الخلايا البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (46): 17337-42 . Bibcode : 2006PNAS..10317337L . doi : 10.1073/pnas.0607015103 . PMC 1859931. PMID 17085592 .  
  2. ↑ لي، لونغتشنغ؛ داهيا، راجفير. " جزيئات الحمض النووي الريبي المنشطة الصغيرة وطرق استخدامها ". براءة اختراع أمريكية رقم 8,877,721، تم تقديمها في 1 أكتوبر 2004، وصدرت في 4 نوفمبر 2014.
  3. 1 2 جانوفسكي، ب.أ؛ يونغر، س.ت؛ هاردي، د.ب؛ رام، ر؛ هوفمان، ك.إ؛ كوري، د.ر (مارس 2007). "تنشيط التعبير الجيني في خلايا الثدييات باستخدام الحمض النووي الريبوزي المزدوج الموجه للمحفز". مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 3 (3): 166-173 . doi : 10.1038/nchembio860 . PMID 17259978 . 
  4. ↑ بليس، آر إف؛ لي، إل سي؛ بوكوت، دي؛ نونان، إي جيه؛ داهيا، آر (5 فبراير 2008). "يحفز الميكرو آر إن إيه-373 التعبير عن الجينات ذات تسلسلات المحفزات التكميلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (5): 1608-1613 . Bibcode : 2008PNAS..105.1608P . doi : 10.1073 / pnas.0707594105 . PMC 2234192. PMID 18227514 .  (تصحيح: doi : 10.1073/pnas.1803343115 ، PMID 29555737 ، Retraction Watch )   
  5. ↑ هوانغ، ف؛ بليس، ر.ف؛ بورتنوي، ف؛ وانغ، ج؛ تشي، ز؛ جيا، ز؛ يو، أ؛ شومان، م؛ يو، ج؛ لي، ل.س (فبراير 2012). "زيادة تنظيم السيكلين B1 بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي وآثاره في السرطان" . أبحاث الأحماض النووية . 40 (4): 1695-1707 . doi : 10.1093/nar/gkr934 . PMC 3287204. PMID 22053081 .  
  6. 1 2 تورونين، النائب؛ ليتولا، تي؛ هاينونين، SE؛ أسيفا، ع. كوربيسالو ، ف. جيرناري، ر. الزجاج، سي كيه؛ فايسانين ، إس . يلا-هيرتوالا، إس (11 سبتمبر 2009). “التنظيم الفعال للتعبير VEGF بواسطة shRNAs lentiviral المستهدفة للمروج على أساس الآلية اللاجينية: مثال جديد للعلاج اللاجيني”. بحوث الدورة الدموية . 105 (6): 604– 9. دوى : 10.1161/CIRCRESAHA.109.200774 . بميد 19696410 . 
  7. 1 2 هوانغ، ف؛ تشين، ي؛ وانغ، ج؛ وانغ، ش؛ بليس، ر.ف؛ لين، ج؛ لو، ت.ف؛ لي، ل.س (22 يناير 2010). "يُحفظ الحمض النووي الريبوزي ألفا في خلايا الثدييات" . PLOS ONE . 5 (1) e8848. Bibcode : 2010PLoSO...5.8848H . doi : 10.1371 / journal.pone.0008848 . PMC 2809750. PMID 20107511 .  
  8. ↑ ماتسوي، م؛ ساكوراي، ف؛ البشير، س؛ فوستر، د.ج؛ مانوهاران، م؛ كوري، د.ر (22 ديسمبر 2010). "تنشيط التعبير عن مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة بواسطة جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة المكملة لنسخة غير مشفرة تتداخل مع محفز مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة" . الكيمياء والبيولوجيا . 17 (12): 1344-1355 . doi : 10.1016/j.chembiol.2010.10.009 . PMC 3071588. PMID 21168770 .  
  9. شيبويا ، ك؛ فوكوشيما، س؛ تاكاتسوجي، هـ (3 فبراير 2009). "يحفز مثيلة الحمض النووي الموجهة بواسطة الحمض النووي الريبي تنشيط النسخ في النباتات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (5): 1660-1665 . Bibcode : 2009PNAS..106.1660S . doi : 10.1073/pnas.0809294106 . PMC 2629447. PMID 19164525 .  
  10. 1 2 سيث، م؛ شيراياما، م؛ غو، و؛ إيشيداتي، ت؛ كونتي، د الابن؛ ميلو، س س (23 ديسمبر 2013). " مسار أرجونوت CSR-1 في الدودة الأسطوانية C. elegans يُعاكس التثبيط اللاجيني لتعزيز التعبير الجيني في الخلايا الجرثومية" . خلية النمو . 27 (6): 656-663 . doi : 10.1016/j.devcel.2013.11.014 . PMC 3954781. PMID 24360782 .  
  11. ↑ تيرنر، إم جيه؛ جياو، إيه إل؛ سلاك، إف جيه (2014). "التنظيم الذاتي لنسخ الحمض النووي الريبوزي الميكروي lin-4 بواسطة تنشيط الحمض النووي الريبوزي (RNAa) في الدودة الأسطوانية C. elegans" . دورة الخلية . 13 (5): 772-81 . doi : 10.4161/cc.27679 . PMC 3979913. PMID 24398561 .  
  12. 1 2 تشو، واي؛ يو، إكس؛ يونغر، إس تي؛ جانوفسكي، بي إيه؛ كوري، دي آر (نوفمبر 2010). "دور بروتينات الأرجونوت في إسكات الجينات وتنشيطها بواسطة الحمض النووي الريبي المكمل لنسخة غير مشفرة في محفز مستقبل البروجسترون" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 38 (21): 7736-48 . doi : 10.1093/nar/gkq648 . PMC 2995069. PMID 20675357 .  
  13. ↑ مينغ، إكس؛ جيانغ، كيو؛ تشانغ، إن؛ وانغ، إكس؛ ليو، سي؛ شيونغ، جيه؛ كاو، إتش؛ ليانغ، زد (18 مارس 2016). "يرتبط الحمض النووي الريبوزي الصغير المنشط بموقع الهدف الجينومي بطريقة تعتمد على منطقة البذرة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (5): 2274-2282 . doi : 10.1093/nar/gkw076 . PMC 4797303. PMID 26873922 .  
  14. 1 2 لي، لونغ-تشنغ (2008). "تنشيط الجينات بوساطة الحمض النووي الريبي الصغير" . في موريس، كيفن ف (محرر). الحمض النووي الريبي وتنظيم التعبير الجيني: طبقة خفية من التعقيد . نورفولك، المملكة المتحدة: مطبعة كايستر الأكاديمية. ص 189-199 . ISBN  978-1-904455-25-7.
  15. ↑ بليس، آر إف؛ نونان، إي جيه؛ فولديس-باب، زد؛ لي، إل سي (أغسطس 2010). " تحديد السمات واستكشاف التعديلات الكيميائية للتأثير على نشاط الحمض النووي الريبوزي ألفا" . التكنولوجيا الحيوية الصيدلانية الحالية . 11 (5): 518-26 . doi : 10.2174/138920110791591463 . PMC 3413318. PMID 20662764 .  
  16. 1 2 بورتنوي، ف؛ هوانغ، ف؛ بليس، ر.ف؛ لي، ل.س (سبتمبر 2011). "الحمض النووي الريبوزي الصغير والتنظيم التصاعدي للنسخ" . مراجعات وايلي متعددة التخصصات. الحمض النووي الريبوزي . 2 (5): 748-60 . doi : 10.1002/wrna.90 . PMC 3154074. PMID 21823233 .  
  17. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ بورتنوي، ف؛ لين، ش.هـ؛ لي، ك.هـ؛ بورلينغيم، أ؛ هو، ز.هـ؛ لي، هـ؛ لي، ل.س (مارس ٢٠١٦). "استهداف Ago2 بواسطة saRNA لمركب RITA إلى المحفزات لتحفيز النسخ" . أبحاث الخلية . ٢٦ (٣): ٣٢٠-٣٣٥ . doi : 10.1038/cr.2016.22 . PMC 4783471. PMID 26902284 .  
  18. ^ تشاو، العاشر؛ ريبي ، ف. هيتشن، ف. فان، ج؛ جيانغ، ه؛ سايتروم ، ف. روسي، J. حبيب، NA؛ هوانغ، كيلوواط (مايو 2019). "الآليات المشاركة في تنشيط C/EBPα عن طريق تنشيط الحمض النووي الريبي (RNA) الصغير في سرطان الخلايا الكبدية". الجين الورمي . 38 (18): 3446–3457 . دوى : 10.1038 / s41388-018-0665-6 . بميد 30643190 . 
  19. ↑ فوتيلا، ج؛ ريبي، ف؛ روبرتس، ت.س؛ بروتوبابا، ب؛ أندريكاكو، ب؛ بلاكي، د.س؛ حبيب، ر؛ هوبر، هـ؛ سيتروم، ب؛ روسي، ج.ج؛ حبيب، ن.أ (6 ديسمبر 2017). " تطوير وآلية عمل الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغير الذي يستهدف CEBPA، وهو علاج جديد قيد التجارب السريرية لسرطان الكبد" . العلاج الجزيئي . 25 (12): 2705-2714 . doi : 10.1016/j.ymthe.2017.07.018 . PMC 5768526. PMID 28882451 .  
  20. 1 2 موسيالا-كيركلو، ن؛ بليوكا، ب؛ ياسيوك، أ؛ ستيبنياك-كونيتشنا، إ (11 أغسطس 2025). "تزيد جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة المزدوجة الموجهة إلى المحفز من نسخ جين MBNL1 وتخفف من اعتلال التضفير المرتبط بضمور العضلات التوتري" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 53 (15) gkaf756. doi : 10.1093/nar/gkaf756 . PMC 12364543. PMID 40829807 .  
  21. ↑ شي، ي؛ تشنغ، م؛ تشو، ش؛ تشن، ي؛ شو، هـ؛ وانغ، ج؛ تشو، هـ؛ لونغ، ج (18 سبتمبر 2018). "يُعدّ تكوين المعقد الفرعي Paf1 وCtr9 ضروريًا لتجميع معقد Paf1 وتنظيمه الوظيفي" . Nature Communications . 9 (1): 3795. Bibcode : 2018NatCo...9.3795X . doi : 10.1038/ s41467-018-06237-7 . PMC 6143631. PMID 30228257 .  
  22. ↑ فرانسيت، أ.م.؛ تريبلورن، س.أ.؛ أرندت، ك.م. (9 يوليو 2021). "مركب Paf1: حجر الزاوية في التنظيم النووي الذي يعمل على مستوى التفاعل بين النسخ والكروماتين" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 433 (14) 166979. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166979 . PMC 8184591. PMID 33811920 .  
  23. ^ أونو، سي. أويكاوا، ك. تسوروي، تي؛ هارادا ، ص. أونو، ك. تاتيشي، م؛ ميرزا، أ؛ تاكاناشي، م؛ كانيكورا، ك. ناجاسي ، ك. شيمادا ، ص. كودو ، ص. إيكيدا، ن؛ أوشيا، تي؛ وانغ، العاشر؛ كورودا, م (12 أبريل 2022). "تم إيقاف إطلاق microRNAs النووي مؤقتًا Pol II عبر مجمع DDX21-CDK9" . تقارير الخلية . 39 (2) 110673. دوى : 10.1016/j.celrep.2022.110673 . بميد 35417682 . 
  24. ↑ تشانغ، ي؛ فان، م؛ تشانغ، ش؛ هوانغ، ف؛ وو، ك؛ تشانغ، ج؛ ليو، ج؛ هوانغ، ز؛ لو، هـ؛ تاو، ل؛ تشانغ، هـ (ديسمبر 2014). "تزيد الميكرو آر إن إيه الخلوية من تنظيم النسخ عبر التفاعل مع زخارف صندوق TATA للمحفز" . آر إن إيه . 20 (12): 1878-89 . doi : 10.1261/rna.045633.114 . PMC 4238354. PMID 25336585 .  
  25. ↑ شياو، م؛ لي، ج؛ لي، و؛ وانغ، ي؛ وو، ف؛ شي، ي؛ تشانغ، ل؛ دينغ، س؛ لو، هـ؛ لي، ي؛ بنغ، ل؛ تشاو، ل؛ بنغ، س؛ شياو، ي؛ دونغ، س؛ كاو، ج؛ يو، و (3 أكتوبر 2017). "تنشط الميكرو آر إن إيه نسخ الجينات فوق الجينية كمحفز مُعزز" . بيولوجيا الحمض النووي الريبي . 14 (10): 1326-1334 . doi : 10.1080/15476286.2015.1112487 . PMC 5711461. PMID 26853707 .  
  26. ↑ زو، كيو؛ ليانغ، واي؛ لو، إتش؛ يو، دبليو (2017). "تنشيط الحمض النووي الريبوزي بوساطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي عن طريق استهداف المعززات". تنشيط الحمض النووي الريبوزي . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 983. الصفحات 113-125 . doi : 10.1007/978-981-10-4310-9_8 . ISBN   978-981-10-4309-3PMID 28639195​​ 
  27. ↑ لو، ج؛ جي، ي؛ تشين، ن؛ سونغ، ج؛ تشو، س؛ نيو، ش؛ يو، د (20 أكتوبر 2023). "يعزز miR-150 النووي تراكم الدهون في الكبد عن طريق استهداف نسخ الحمض النووي الريبوزي المتداخلة مع محفز PLIN2" . iScience . 26 (10) 107837. Bibcode : 2023iSci...26j7837L . doi : 10.1016/j.isci.2023.107837 . PMC 10509351. PMID 37736048 .  
  28. ↑ باو، إس دبليو؛ كوس، دي آر؛ باو، جيه؛ لودرميلك، إل تي؛ غريس، سي آر؛ فيريرا، إيه إم؛ واديل، إم بي؛ ريدوت، جي؛ نيف، دي؛ لوز، إم؛ لوكاسيو، بي إف؛ بانيتا، جيه سي؛ ويلكنسون، إم آر؛ بوي، سي إتش؛ نيف، سي دبليو؛ أوبيرباخر، إي سي؛ بونتن، إي جيه؛ إيفانز، دبليو إي (فبراير 2016). "تشكل جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) تراكيب ثلاثية مع الحمض النووي المزدوج في مواقع ارتباط محددة التسلسل؛ آلية حقيقية النواة يمكن من خلالها لجزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) أن تغير التعبير الجيني بشكل مباشر" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 12 (2) e1004744. رمز Bibcode : 2016PLSCB..12E4744P . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1004744 . PMC 4742280. PMID 26844769 .  
  29. ↑ توسكانو-غاريباي، جيه دي؛ أكينو-جاركين، جي (نوفمبر 2014). "آلية تنظيم النسخ بوساطة بنية ثلاثية من الحمض النووي الريبوزي الميكروي-الحمض النووي•الحمض النووي مثبتة بواسطة أرجونوت". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1839 (11): 1079-83 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.07.016 . PMID 25086339 . 
  30. ↑ وي، ي؛ لي، ل؛ وانغ، د؛ تشانغ، س.ي؛ زين، ك (11 أبريل 2014). " ينظم إمبورتين 8 نقل الحمض النووي الريبوزي الميكروي الناضج إلى نواة الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (15): 10270-10275 . doi : 10.1074/jbc.C113.541417 . PMC 4036152. PMID 24596094 .  
  31. ^ كونين، CC؛ موريسكو، جي جي؛ قو، دبليو؛ شيراياما، م؛ كونتي د الابن . ييتس جي آر، الثالث؛ ميلو، CC (19 ديسمبر 2013). "يعزز Argonautes خصوبة الذكور ويوفر ذاكرة أبوية للتعبير الجيني للسلالة الجرثومية في C. elegans" . خلية . 155 (7): 1532–44 . دوى : 10.1016/j.cell.2013.11.032 . بمك 3924572 . بميد 24360276 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: الأسماء الرقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  32. ↑ ويديلز، سي جيه؛ وو، إم زد؛ كلايكومب، جيه إم (23 ديسمبر 2013). "حماية التعبير الجيني في الخلايا الجرثومية بواسطة بروتين أرجونوت CSR-1 في الدودة الأسطوانية C. elegans". خلية النمو . 27 (6): 664-71 . doi : 10.1016/j.devcel.2013.11.016 . PMID 24360783 . 
  33. ↑ دي هاير، ل؛ أسد، س؛ حسين، م؛ عسكري، س (أبريل 2020). "تنشيط الحمض النووي الريبوزي في الحشرات: التنشيط الموجه للجينات الداخلية والخارجية". الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للحشرات . 119 103325. Bibcode : 2020IBMB..11903325D . doi : 10.1016/j.ibmb.2020.103325 . PMID 31978586 . 
  34. ↑Kwofie, Kofi Dadzie; Hernandez, Emmanuel Pacia; Kawada, Hayato; Koike, Yuki; Sasaki, Sana; Inoue, Takahiro; Jimbo, Kei; Mikami, Fusako; Ladzekpo, Danielle; Umemiya-Shirafuji, Rika; Yamaji, Kayoko; Tanaka, Tetsuya; Matsubayashi, Makoto; Alim, Md Abdul; Dadzie, Samuel Kweku; Iwanaga, Shiroh; Tsuji, Naotoshi; Hatta, Takeshi (8 June 2023). "RNA activation in ticks". Scientific Reports. 13 (1): 9341. Bibcode:2023NatSR..13.9341K. doi:10.1038/s41598-023-36523-4. PMC 10250327. PMID 37291173.
  35. ↑Wang, J; Place, RF; Huang, V; Wang, X; Noonan, EJ; Magyar, CE; Huang, J; Li, LC (15 December 2010). "Prognostic value and function of KLF4 in prostate cancer: RNAa and vector-mediated overexpression identify KLF4 as an inhibitor of tumor cell growth and migration". Cancer Research. 70 (24): 10182–91. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2414. PMC 3076047. PMID 21159640.
  36. ↑Chao, G; Wang, Z; Yang, Y; Zhang, S (2020). "LncRNA H19 as a Competing Endogenous RNA to Regulate AQP Expression in the Intestinal Barrier of IBS-D Patients". Frontiers in Physiology. 11 602076. doi:10.3389/fphys.2020.602076. PMC 7874183. PMID 33584332.
  37. ↑Pineda, RH; Nedumaran, B; Hypolite, J; Pan, XQ; Wilson, S; Meacham, RB; Malykhina, AP (1 August 2017). "Altered expression and modulation of the two-pore-domain (K(2P)) mechanogated potassium channel TREK-1 in overactive human detrusor". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 313 (2): F535–F546. doi:10.1152/ajprenal.00638.2016. PMC 6148548. PMID 28539337.
  38. ↑Tan, CP; Sinigaglia, L; Gomez, V; Nicholls, J; Habib, NA (28 October 2021). "RNA Activation-A Novel Approach to Therapeutically Upregulate Gene Transcription". Molecules. 26 (21): 6530. doi:10.3390/molecules26216530. PMC 8586927. PMID 34770939.
  39. ↑ بي، سي كيو، كانغ، تي، تشيان، واي كيه، وآخرون (2024). تنظيم LHPP بواسطة saRNA يثبط تكاثر خلايا سرطان الكبد ونمو ورم الزرع الخيفي. PLoS One 19: e0299522.
  40. ↑ وانغ، ل.، لين، ي.، ياو، ز.، وآخرون. (2024). استهداف الفوسفاتاز غير القابل للعلاج الدوائي يتغلب على مقاومة التراستوزوماب عن طريق تثبيط الكينازات المتعددة المسببة للأورام. تحديث مقاومة الأدوية 76: 101118.
  41. ↑ كانغ، إم آر؛ يانغ، جي؛ بليس، آر إف؛ شاريس، كيه؛ إبستين-باراش، إتش؛ مانوهاران، إم؛ لي، إل سي (1 أكتوبر 2012). "التوصيل داخل المثانة لجزيئات الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغيرة المُصاغة في جسيمات نانوية دهنية يثبط نمو ورم المثانة في موضعه الأصلي". أبحاث السرطان . 72 (19): 5069-79 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-1871 . PMID 22869584 . 
  42. ^ يون، س. هوانغ، كيلوواط. ريبي ، ف. مينتز، ف. تيان، يو. لاي ، HS . سايتروم ، ف. ريتشيا، أنا؛ سويديرسكي، ف. ارمسترونج، ب؛ جوزوياك، أ؛ سبالدينج ، د. جياو ، إل. حبيب، ن؛ روسي ، جي جي (يونيو 2016). "التسليم المستهدف لـ C/EBPα -saRNA بواسطة أبتامرات RNA الخاصة بسرطان القناة البنكرياسية يمنع نمو الورم في الجسم الحي" . العلاج الجزيئي . 24 (6): 1106–1116 . دوى : 10.1038/mt.2016.60 . بمك 4923325 . بميد 26983359 .  
  43. ^ ريبي ، ف. هوانغ، كيلوواط. لين، الخامس؛ جارفيس، س؛ كوتيلاس، ف؛ دورمان ، س. سيرييلو ، س . أندريكاكو، ف؛ فوتيلا ، ج. سايتروم ، ف. مينتز، بيجاي. ريتشيا، أنا؛ روسي، جي جي؛ هوبر، ح؛ حبيب، ر؛ كوستوميتسوبولوس ، ن. بلاكي، العاصمة؛ حبيب، NA (يونيو 2018). "التنشيط الجيني لـ CEBPA باستخدام الحمض النووي الريبي (saRNA): دراسات ما قبل السريرية لأول مرشح لعقار السارنا البشري لسرطان الكبد" . الجين الورمي . 37 (24): 3216-3228 . دوى : 10.1038 / s41388-018-0126-2 . بمك 6013054 . بميد 29511346 .  
  44. ↑ سو، ر؛ وين، ز؛ زان، ش؛ لونغ، ي؛ وانغ، ش؛ لي، س؛ سو، ي؛ فاي، ج (23 أغسطس 2024). "تنشيط التعبير عن CDH13 بواسطة الحمض النووي الريبوزي الصغير يتغلب على مقاومة إيماتينيب المستقلة عن BCR-ABL1 ودراسات مسار الإشارات في سرطان الدم النخاعي المزمن" . موت الخلية والمرض . 15 (8): 615. doi : 10.1038/s41419-024-07006-9 . PMC 11343752. PMID 39179585 .  
  45. ↑ أندريكاكو، ب؛ ريبي، ف؛ فاسكونسيلوس، د؛ يون، س؛ فوتيلا، ج؛ جورج، أ. ج. ت؛ سويدرسكي، ب؛ حبيب، ر؛ كاتلي، م؛ بلاكي، د؛ حبيب، ن. أ؛ روسي، ج. ج؛ هوانغ، ك. و (ديسمبر 2022). "تعزيز التعبير الجيني لـ SIRT1 باستخدام الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغير: نهج جديد لعكس متلازمة التمثيل الغذائي". العلاجات بالأحماض النووية . 32 (6): 486-496 . doi : 10.1089/nat.2021.0115 . PMID 35895511 . 
  46. ↑ وانغ، جي؛ تشين، جون-نان؛ شو، فاي-فاي؛ تشو، شياو-جي؛ لين، وي-شيانغ؛ كانغ، موريم؛ لي، لونغ-تشنغ (2026). "3066-LB: تنشيط المفتاح الحراري للأنسجة الدهنية: أول جزيء RNA صغير مستهدف لبروتين Ucp1 من نوعه يحفز فقدان الوزن المستدام وعالي الجودة في الفئران البدينة الناتجة عن النظام الغذائي". داء السكري . 75 3066-LB. doi : 10.2337/db26-3066-LB .
  47. ^ تورونين، النائب. هوسو، تي؛ مصطفى، ح؛ ليدينن، س. دراجنيفا، جي؛ لحم كرم، ن؛ هونكانين ، إس . باكيناهو، أ؛ لاكونين، جي بي؛ جاو ، إي. فيهينن-رانتا، م؛ ليماتينن، تي؛ يلا-هيرتوالا، س (2014). "التنظيم اللاجيني للـ VEGF-A الداخلي يقلل من حجم احتشاء عضلة القلب في الفئران" . بلوس واحد . 9 (2) هـ89979. بيب كود : 2014PLoSO...989979T . دوى : 10.1371/journal.pone.0089979 . بمك 3935957 . بميد 24587164 .  
  48. ↑ تشين، ر؛ وانغ، ت؛ راو، ك؛ يانغ، ج؛ تشانغ، س؛ وانغ، س؛ ليو، ج؛ يي، ز (أكتوبر 2011). "زيادة تنظيم عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بواسطة الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغير في خلايا العضلات الملساء للجسم الكهفي البشري". مجلة الطب الجنسي . 8 (10): 2773-2780 . doi : 10.1111/j.1743-6109.2011.02412.x . PMID 21819543 . 
  49. ↑ يانغ، ر؛ روان، ب؛ وانغ، ر؛ تشانغ، ش؛ شينغ، ب؛ لي، س؛ تشانغ، ي؛ تشانغ، ش؛ سونغ، هـ؛ تشانغ، س؛ تشاو، هـ؛ تشانغ، ف؛ ين، ت؛ تشي، ت؛ يان، و؛ تشانغ، ف؛ هو، غ؛ وانغ، س؛ تاو، ل (21 سبتمبر 2024). "يلعب بروتين سبيكترين βII في خلايا عضلة القلب دورًا حاسمًا في الحفاظ على وظائف القلب من خلال تنظيم وظيفة التنفس الميتوكوندري". أبحاث القلب والأوعية الدموية . 120 (11): 1312-1326 . doi : 10.1093/cvr/cvae116 . PMID 38832923 . 
  50. ↑ لين، إكس؛ ميلر، جيه دبليو؛ مانكودي، إيه؛ كاناديا، آر إن؛ يوان، واي؛ موكسلي، آر تي؛ سوانسون، إم إس؛ ثورنتون، سي إيه (1 يوليو 2006). "فشل تحولات التضفير بعد الولادة المعتمدة على MBNL1 في ضمور العضلات التوتري". علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 (13): 2087-97 . doi : 10.1093/hmg/ddl132 . PMID 16717059 . 
  51. ↑ ليو، هـ؛ تشين، س؛ صن، ك؛ شا، ك؛ تانغ، ي؛ جيا، و؛ تشين، ل؛ تشاو، ج؛ وانغ، ت؛ صن، ش (2022). "يزيد Let-7c من تعبير BACE2 بواسطة RNAa ويقلل من إنتاج Aβ" . المجلة الأمريكية للبحوث الانتقالية . 14 (2): 899-908 . PMC 8902526. PMID 35273693 .  
  52. ↑ تشانغ، ل؛ تشين، س؛ تشنغ، ز؛ لين، ي؛ وانغ، س؛ غونغ، ي؛ تشين، أ؛ سو، ج؛ تانغ، س (2 أكتوبر 2024). "توصيل CEBPA-saRNA الاصطناعي بواسطة العدلات لتحسين إصابة الرئة الحادة/متلازمة الضائقة التنفسية الحادة". مجلة ACS للمواد والتطبيقات . 16 (39): 51957-51969 . Bibcode : 2024AAMI...1651957Z . doi : 10.1021/acsami.4c09022 . PMID 39305228 . 
  53. ↑ تشانغ، كيو؛ غو، واي؛ كانغ، إم؛ لين، دبليو إتش؛ وو، جي سي؛ يو، واي؛ لي، إل سي؛ سانغ، إيه (2023). "يثبط الحمض النووي الريبوزي الصغير المتداخل p21CIP/WAF1 اعتلال الشبكية الزجاجي التكاثري في نموذج أرنب" . PLOS ONE . 18 (2) e0282063. Bibcode : 2023PLoSO..1882063Z . doi : 10.1371/journal.pone.0282063 . PMC 9949646. PMID 36821623 .  
  54. ^ ساركر، د. بلامر ، آر. ماير، تي؛ سوديرغرين، MH. باسو، ب؛ تشي، م. هوانغ، كيلوواط. بالمر، دي إتش؛ ما، أي تي؛ إيفانز، TRJ؛ سبالدينج، جمهورية الكونغو الديمقراطية؛ باي، م؛ شارما، ر؛ بيناتو، دي جي؛ سبايسر، ج؛ هنتر ، س. كواترا، الخامس؛ نيكولز، جي بي؛ كولين، د؛ نوتبراون، آر؛ جليني، ح؛ فيربيرن ، إس. ريبي ، ف. فوتيلا ، ج. دورمان ، س. أندريكاكو، ف؛ لويد، ف. فيلستيد، س؛ فاسارا، J؛ حبيب، ر؛ وود، سي؛ سايتروم ، ف. هوبر، سعادة؛ بلاكي، العاصمة؛ روسي، جي جي؛ حبيب ، ن (1 أغسطس 2020). "MTL-CEBPA، وهو علاجٌ من نوع الحمض النووي الريبوزي المنشط الصغير الذي يزيد من مستوى C/EBP-α، لدى مرضى سرطان الكبد المتقدم: دراسةٌ سريريةٌ من المرحلة الأولى، متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، تُجرى لأول مرة على البشر" (ملف PDF) . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 26 (15): 3936-3946 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-20-0414 . PMID 32357963 . 

للمزيد من القراءة

  • لي، لونغ-تشنغ (2017). تنشيط الحمض النووي الريبي . سبرينغر نيتشر. ISBN 978-981-10-4309-3.
  • راجع E (أغسطس 2007). "تداخل الحمض النووي الريبوزي: تشغيل المفتاح". مجلة نيتشر . 448 (7156): 855-858 . Bibcode : 2007Natur.448..855C . doi : 10.1038/448855a . PMID 17713502 .