مستقبلات البروجسترون

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل البروجسترون ( PR ) ، المعروف أيضاً باسم NR3C3 أو مستقبل نووي من العائلة الفرعية 3، المجموعة C، العضو 3، هو بروتين موجود داخل الخلايا. يتم تنشيطه بواسطة هرمون البروجسترون الستيرويدي .

في البشر، يُشفَّر مستقبل البروجسترون (PR) بواسطة جين واحد يُسمى PGR موجود على الكروموسوم 11q22، [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وله ثلاثة أشكال متماثلة: PR-A و PR-B و PR-C . على الرغم من أن PR-A وPR-B أكثر دراسةً من PR-C، [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] فإن PR-B هو المنظم الإيجابي لتأثيرات البروجسترون، بينما يعمل PR-A على تثبيط تأثيرات PR-B. [ 11 ]

الآلية

يُعدّ البروجسترون ضروريًا لتحفيز تنشيط مستقبلات البروجسترون. في غياب الهرمون الرابط، يُثبّط الطرف الكربوكسيلي عملية النسخ . ويؤدي ارتباط البروجسترون بالهرمون إلى تغيير بنيوي يُزيل هذا التأثير التثبيطي. وتمنع مضادات البروجسترون إعادة التشكيل البنيوي.

بعد ارتباط البروجسترون بالمستقبل، تحدث عملية إعادة هيكلة مصحوبة بتكوين ثنائي ، ثم يدخل المركب إلى النواة ويرتبط بالحمض النووي . هناك تحدث عملية النسخ، مما يؤدي إلى تكوين الحمض النووي الريبوزي الرسول الذي تترجمه الريبوسومات لإنتاج بروتينات محددة.

بناء

على غرار مستقبلات الستيرويد الأخرى، يحتوي مستقبل البروجسترون على نطاق تنظيمي في الطرف الأميني ، ونطاق ارتباط بالحمض النووي ، ومنطقة مفصلية، ونطاق ارتباط بالرابط في الطرف الكربوكسيلي . يوجد في مستقبل البروجسترون-ب وظيفة تنشيط نسخ خاصة (TAF)، تُسمى TAF3 ، في جزء علوي (BUS) عند الطرف الأميني. هذا الجزء غير موجود في المستقبل-أ.

الأشكال المتغايرة

يستخدم جين PR البشري أحادي النسخة (hPR) محفزات ومواقع بدء ترجمة منفصلة لإنتاج ثلاثة أشكال متماثلة، هي PR-A وPR-B وPR-C. يتطابق الشكلان PR-A وPR-B تمامًا باستثناء 165 حمضًا أمينيًا إضافيًا موجودة فقط في الطرف الأميني (N) للشكل PR-B. [ 12 ] أما الشكل PR-C فهو أصغر حجمًا، ويبدأ من الحمض الأميني رقم 595 في الشكل PR-B. [ 9 ] على الرغم من أن الأشكال المتماثلة الثلاثة تشترك في العديد من المجالات البنيوية المهمة، إلا أنها تختلف وظيفيًا.

PR-A و PR-B هما عاملان نسخ مختلفان، يقومان بوساطة جينات الاستجابة الخاصة بهما والتأثيرات الفسيولوجية مع تداخل ضئيل.

نظرًا لأن PR-C هو الأصغر حجمًا، فإنه لا يحتوي على نطاقات AF1 وAF3 المهمة، ولا على نطاقات ربط الحمض النووي. لذا، فإن PR-C ليس عامل نسخ. ومع ذلك، يمكن لـ PR-C أن يشكل ثنائيات، ويشارك في الانتقال النووي، ويعدل وظائف PR-A وPR-B. [ 9 ]

أظهر الاستئصال الانتقائي لمستقبل البروجسترون A (PR-A) في نموذج فأري، والذي أدى إلى إنتاج حصري لمستقبل البروجسترون B (PR-B)، بشكل غير متوقع، أن PR-B يُسهم في تكاثر الخلايا الظهارية، بدلاً من تثبيطه، سواءً استجابةً للإستروجين وحده أو بوجود البروجسترون والإستروجين معًا. تشير هذه النتائج إلى أن نظير PR-A في الرحم ضروري لمقاومة التكاثر المُحفز بالإستروجين، وكذلك التكاثر المعتمد على PR-B.

تعدد الأشكال الوظيفية

تم تحديد ستة مواقع متغيرة في جين مستقبل البروجسترون البشري، تشمل أربعة أشكال متعددة وخمسة أنماط فردانية شائعة. [ 13 ] يُنشئ أحد الأشكال المتعددة في منطقة المحفز، +331G/A، موقع بدء نسخ فريدًا. أظهرت التحليلات الكيميائية الحيوية أن الشكل المتعدد +331G/A يزيد من نسخ جين مستقبل البروجسترون، مما يُحفز إنتاج مستقبل البروجسترون البشري-ب في سلالة خلايا سرطان بطانة الرحم إيشيكاوا. [ 14 ]

أظهرت العديد من الدراسات عدم وجود ارتباط بين تعدد الأشكال الجينية +331G/A في جين مستقبلات البروجسترون وسرطان الثدي أو بطانة الرحم. [ 15 ] [ 16 ] ومع ذلك، افتقرت هذه الدراسات اللاحقة إلى حجم العينة والقوة الإحصائية الكافية للتوصل إلى أي استنتاجات قاطعة، نظرًا لندرة تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة +331A. ولا يُعرف حاليًا أي من تعددات الأشكال الجينية في هذا المستقبل، إن وُجدت، ذات أهمية في الإصابة بالسرطان. وقد حددت دراسة أُجريت على 21 مجموعة سكانية غير أوروبية علامتين ضمن النمط الفرداني PROGINS لجين مستقبلات البروجسترون، وهما مرتبطتان إيجابيًا بسرطان المبيض وسرطان الثدي. [ 17 ]

دراسات على الحيوانات

تطوير

وقد وُجد أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تم فيها تعطيل جين مستقبلات البروجسترون تعاني من خلل شديد في نمو الفصوص والحويصلات في الغدد الثديية [ 18 ] ، بالإضافة إلى تأخر في نمو القنوات الثديية عند البلوغ، ولكنه طبيعي في جوانب أخرى . [ 19 ] [ 20 ]

سلوك

خلال فترة ما حول الولادة لدى القوارض، يُعرف أن مستقبلات البروجسترون (PR) تُعبَّر عنها بشكل عابر في كل من منطقة السقيفية البطنية (VTA) والقشرة الجبهية الأمامية الإنسية (mPFC) ضمن المسار الدوباميني الميزوكورتيكي. يؤثر نشاط مستقبلات البروجسترون خلال هذه الفترة على نمو التعصيب الدوباميني للقشرة الجبهية الأمامية الإنسية من منطقة السقيفية البطنية. في حال تغير نشاط مستقبلات البروجسترون، يُلاحظ تغير في التعصيب الدوباميني للقشرة الجبهية الأمامية الإنسية، كما يتأثر إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (TH)، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الدوبامين، في منطقة السقيفية البطنية. يُعد التعبير عن إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز في هذه المنطقة مؤشرًا على النشاط الدوباميني، والذي يُعتقد أنه يشارك في التطور الطبيعي والحرج للسلوكيات المعرفية المعقدة التي يتوسطها المسار الدوباميني الميزوكورتيكي، مثل الذاكرة العاملة، والانتباه، وكبح السلوك، والمرونة المعرفية. [ 21 ]

أظهرت الأبحاث أنه عند إعطاء مضاد لمستقبلات البروجسترون، مثل RU486 (المعروف أيضًا باسم ميفيبريستون )، للفئران خلال فترة حديثي الولادة، لوحظ انخفاض في كثافة الخلايا المناعية لهيدروكسيلاز التيروسين (TH-ir)، وهو مؤشر قوي على التعبير المشترك مع مستقبلات البروجسترون (PR-ir)، في القشرة الجبهية الإنسية (mPFC) لدى القوارض الصغيرة. وفي مرحلة البلوغ، لوحظ أيضًا انخفاض في مستويات TH-ir في منطقة السقيفية البطنية (VTA). وقد تبين أن هذا التغير في تعبير ألياف TH-ir، وهو مؤشر على تغير النشاط الدوباميني الناتج عن إعطاء مضاد مستقبلات البروجسترون في فترة حديثي الولادة، يُضعف الأداء لاحقًا في المهام التي تقيس كبح السلوك والاندفاع، بالإضافة إلى المرونة المعرفية في مرحلة البلوغ. كما لوحظت اضطرابات مماثلة في المرونة المعرفية لدى فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبلات البروجسترون نتيجة لانخفاض النشاط الدوباميني في منطقة السقيفية البطنية (VTA). [ 21 ]

على النقيض من ذلك، عند إعطاء مُحفِّز مستقبلات البروجسترون، مثل كابروات 17α-هيدروكسي بروجستيرون، للقوارض خلال فترة ما حول الولادة، ومع تطور المسار الدوباميني الميزوكورتيكي، يزداد التعصيب الدوباميني للقشرة الجبهية الإنسية. ونتيجةً لذلك، تزداد كثافة ألياف التيروزين هيدروكسيلاز المناعية. ومن المثير للاهتمام أن هذه الزيادة في ألياف التيروزين هيدروكسيلاز المناعية والنشاط الدوباميني ترتبط أيضًا بضعف المرونة المعرفية مع زيادة التكرار لاحقًا في الحياة. [ 22 ]

تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن تعبير مستقبلات البروجسترون خلال مراحل النمو المبكرة يؤثر على الوظائف الإدراكية اللاحقة لدى القوارض. علاوة على ذلك، يبدو أن المستويات غير الطبيعية لنشاط مستقبلات البروجسترون خلال هذه الفترة الحرجة من تطور المسار الدوباميني في القشرة الدماغية المتوسطة قد يكون لها تأثيرات عميقة على دوائر عصبية سلوكية محددة تشارك في تكوين السلوك الإدراكي المعقد لاحقًا. [ 21 ] [ 22 ]

الروابط

المحفزات

مختلط

الخصوم

التفاعلات

لقد ثبت أن مستقبل البروجسترون يتفاعل مع العديد من البروتينات الأخرى، كونه عامل نسخ له العديد من العوامل المساعدة. ومن بين هذه العوامل:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000082175 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000031870 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ميسراحي م، أتجر م، دوريول ل، لوسفلت هـ، ميريل س، فريدلانسكي ف، وآخرون (مارس 1987). "التسلسل الكامل للأحماض الأمينية لمستقبل البروجسترون البشري المستنتج من الحمض النووي المكمل المستنسخ". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 143 (2): 740-748 . Bibcode : 1987BBRC..143..740M . doi : 10.1016/0006-291X(87)91416-1 . PMID 3551956 .  
  6. ↑ Law ML, Kao FT, Wei Q, Hartz JA, Greene GL, Zarucki-Schulz T, et al. (مايو 1987). "يقع جين مستقبل البروجسترون على الشريط 11q13 من الكروموسوم البشري، وهو موقع جين الورم الثديي int-2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 84 (9): 2877-2881 . Bibcode : 1987PNAS...84.2877L . doi : 10.1073/pnas.84.9.2877 . PMC 304763. PMID 3472240 .   
  7. ↑ ensembl.org، الجين: ESR1 (ENSG00000091831)
  8. ↑ غادكار-سابل إس، شاه سي، روزاريو جي، ساشديفا جي، بوري سي (سبتمبر 2005). "مستقبلات البروجسترون: أشكال ووظائف متنوعة في الأنسجة التناسلية" . فرونتيرز إن بيوساينس . 10 ( 1-3 ): 2118-2130 . doi : 10.2741/1685 . PMID 15970482 . 
  9. 1 2 3 عزيز جيه إم، سوسمي تي آر، ريماديفي في، رافيندران في، ساسيكومار سوجاثا إيه، أيسواريا آر إن، وآخرون . (2021). " رؤى جديدة حول وظائف نظائر مستقبلات البروجسترون (PR) وإشارات البروجسترون" . المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان . 11 (11): 5214-5232 . PMC 8640821. PMID 34873457 .   
  10. ↑ وي إل إل، غونزاليس-ألر سي، وود دبليو إم، ميلر إل إيه، هورويتز كيه بي (ديسمبر 1990). "عدم تجانس الطرف 5' في نسخ مستقبلات البروجسترون البشري يتنبأ بمستقبل "C" جديد مبتور الطرف الأميني ورسائل فريدة لمستقبل A". علم الغدد الصماء الجزيئي . 4 (12): 1833-1840 . doi : 10.1210/mend-4-12-1833 . PMID 2082185 . 
  11. ↑ فالكون تي، هيرد دبليو دبليو (22 مايو 2013). الطب والجراحة التناسلية السريرية: دليل عملي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 39–. ISBN  978-1-4614-6837-0.
  12. ↑ كاستنر ب، كروست أ، توركوت ب، ستروب يو، تورا ل، غرونماير هـ، وآخرون (مايو 1990). "محفزان مختلفان مُنظَّمان بواسطة الإستروجين يُنتجان نسخًا تُشفِّر شكلي مستقبلات البروجسترون البشري A وB المختلفين وظيفيًا" . مجلة EMBO . 9 (5): 1603-1614 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856. PMID 2328727 .   
  13. ↑ تيري كيه إل، دي فيفو آي، تيتوس-إرنستوف إل، سلوس بي إم، كرامر دي دبليو (مارس 2005). " التغير الجيني في جين مستقبلات البروجسترون وخطر الإصابة بسرطان المبيض" . المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 161 (5): 442-451 . doi : 10.1093/aje/kwi064 . PMC 1380205. PMID 15718480 .  
  14. ↑ دي فيفو، آي.، هيغنز، جي. إس.، هانكينسون، إس. إي.، ليسكولت، بي. جيه.، بوزين، إم.، كولدز، جي. إيه.، وآخرون . (سبتمبر 2002). "تعدد الأشكال الوظيفي في مُحفِّز جين مستقبلات البروجسترون المرتبط بخطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (19): 12263-12268 . Bibcode : 2002PNAS...9912263D . doi : 10.1073/pnas.192172299 . PMC 129433. PMID 12218173 .   
  15. ↑ فيجلسون إتش إس، رودريغيز سي، جاكوبس إي جيه، دايفر دبليو آر، ثون إم جيه، كالي إي إي (يونيو 2004). " لا توجد علاقة بين تعدد الأشكال الجينية +331G/A لجين مستقبلات البروجسترون وسرطان الثدي" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 13 (6): 1084-1085 . doi : 10.1158/1055-9965.1084.13.6 . PMID 15184270. S2CID 46282046 .  
  16. ↑ دوسوس إل، كانزيان إف، كاكس آر، بومرتيت إيه، ويدرباس إي (يوليو 2006). "لا توجد علاقة بين تعدد الأشكال الجينية +331G/A لجين مستقبلات البروجسترون وسرطان بطانة الرحم" . علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 15 (7): 1415-1416 . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0215 . PMID 16835347 . 
  17. ↑ روكويل إل سي، ورو إي جيه، وأرنسون كيه، وجاكسون إف، وفرومنت إيه، وندومبي بي، وآخرون (2012). " التوزيع العالمي للتنوع الأليلي في موضع مستقبلات البروجسترون وانتشار سرطانات الجهاز التناسلي الأنثوي". المجلة الأمريكية لعلم الأحياء البشري . 24 (1): 42-51 . doi : 10.1002/ajhb.21233 . PMID 22121098. S2CID 205302494 .   
  18. ↑ ماكياس هـ، هينك ل (2012). " تطور الغدة الثديية" . مراجعات وايلي متعددة التخصصات. علم الأحياء التنموي . 1 (4): 533-557 . doi : 10.1002/wdev.35 . PMC 3404495. PMID 22844349 .  
  19. ↑ هيلتون إتش إن، غراهام جيه دي، كلارك سي إل (سبتمبر 2015). "مراجعة موجزة: تنظيم البروجسترون لتكاثر الخلايا في الثدي البشري الطبيعي وفي سرطان الثدي: قصة سيناريوهين؟" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 29 (9): 1230-1242 . doi : 10.1210/me.2015-1152 . PMC 5414684. PMID 26266959 .  
  20. ↑ أوبرلي، إم دي، ليبراندت، جيه آر، بينيت، جيه إم، شوارتز، آر سي، هاسلام، إس زد (مايو 2013). " يُساهم الأمفيريجولين في نمو قنوات الثدي المُحفز بالبروجسترون خلال فترة البلوغ" . أبحاث سرطان الثدي . 15 (3) R44. doi : 10.1186/bcr3431 . PMC 3738150. PMID 23705924 .  
  21. 1 2 3 ويلينغ ج، فاغنر سي كيه (2016). "تعبير مستقبلات البروجسترون في مسار الدوبامين الميزوكورتيكي النامي: أهميته للسلوك المعرفي المعقد في مرحلة البلوغ" . علم الغدد العصبية . 103 ( 3-4 ): 207-222 . doi : 10.1159/000434725 . PMC 4675705. PMID 26065828 .  
  22. 1 2 ويلينغ ج، فاغنر سي كيه (يناير 2016). "التعرض للبروجستين الاصطناعي، 17α-هيدروكسي بروجستيرون كابروات أثناء النمو يُضعف المرونة المعرفية في مرحلة البلوغ" . علم الغدد الصماء . 157 (1): 77-82 . doi : 10.1210 /en.2015-1775 . PMC 4701880. PMID 26556535 .  
  23. 1 2 كنوتسون تي بي، لانج سي إيه (أبريل 2014). " تتبع التأثيرات التي تتوسطها مستقبلات البروجسترون في سرطان الثدي" . علم الأدوية والعلاجات . 142 (1): 114-25 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.11.010 . PMC 3943696. PMID 24291072 .  
  24. ↑ تشانغ إكس إل، تشانغ دي، ميشيل إف جيه، بلوم جيه إل، سيمين إف إيه، سيمين آر سي (يونيو 2003). "التفاعلات الانتقائية لعامل كروپيل الشبيه 9/بروتين ربط عنصر النسخ الأساسي مع نظائر مستقبلات البروجسترون A وB تحدد النشاط النسخي للجينات المستجيبة للبروجسترون في خلايا بطانة الرحم الظهارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (24): 21474-82 . doi : 10.1074/jbc.M212098200 . PMID 12672823 . 
  25. ↑ جيانجراندي، بي. إتش.، كيمبريل، إي. إيه.، إدواردز، دي. بي.، ماكدونيل، دي. بي. (مايو 2000). " يعود النشاط النسخي المتضاد لنظيري مستقبل البروجسترون البشري إلى اختلاف ارتباط العوامل المساعدة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (9): 3102-3115 . doi : 10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000 . PMC 85605. PMID 10757795 .  
  26. ↑ نواز ز، لونارد د.م، سميث س.ل، ليف-ليمان إ، تساي س.ي، تساي م.ج ، وآخرون (فبراير 1999). "بروتين E6-AP المرتبط بمتلازمة أنجلمان هو مُنشِّط مُشارك لعائلة مستقبلات الهرمونات النووية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (2): 1182-1189 . doi : 10.1128/mcb.19.2.1182 . PMC 116047. PMID 9891052 .   

للمزيد من القراءة