تيديساميل

تيديساميل (3،7-ثنائي سيكلوبروبيل ميثيل-9،9-رباعي ميثيلين-3،7-ثنائي أزابيسيكلو-3،3،1-نونان) هو دواء تجريبي مضاد لاضطراب النظم من الفئة الثالثة، ويجري حاليًا دراسته لعلاج الرجفان الأذيني . يعمل تيديساميل على حجب أنواع متعددة من قنوات البوتاسيوم في القلب، مما يؤدي إلى إبطاء معدل ضربات القلب. وبينما ثبتت فعالية تيديساميل في كل من عضلة الأذين والبطين، إلا أن إعادة الاستقطاب تطول بشكل أكثر فعالية في الأذينين. ^{[ 1 ]} يُعطى تيديساميل عن طريق الحقن الوريدي، ويبلغ نصف عمره في الدورة الدموية حوالي 8-13 ساعة. ^{[ 1 ]} يجري تطوير تيديساميل كبديل لمضادات اضطراب النظم الأخرى، نظرًا لانخفاض معدل حدوث اضطرابات النظم الإضافية مقارنةً بأدوية الفئة الثالثة الأخرى. ^{[ 1 ]} يتمتع تيديساميل أيضًا بخصائص مضادة لنقص التروية الدموية، وقد دُرِسَ في البداية كعلاج محتمل للذبحة الصدرية إلى أن اكتُشِفَت تأثيراته المضادة لاضطراب النظم القلبي. ^{[ 2 ]} تُصنَّع تيديساميل من قِبَل شركة سولفاي للأدوية تحت الاسم التجاري المقترح بولزيوم. ^{[ 3 ]}

تُعرَّف اضطرابات النظم القلبي عمومًا بأنها نشاط كهربائي غير طبيعي في القلب، ويمكن أن تؤثر على كلٍّ من الأذينين والبطينين. تُعدّ اضطرابات النظم الأذينية أكثر أنواع اضطرابات النظم شيوعًا، ولها عدة أنواع فرعية موصوفة حاليًا، بما في ذلك الرجفان الأذيني. في حالة الرجفان الأذيني، يحدث ارتعاش مستمر في الأذينين نتيجةً لانقباض غير متناسق للعضلة. ^{[ 4 ]} في الظروف الطبيعية، تنتشر نبضة كهربائية من العقدة الجيبية الأذينية بسرعة في جميع أنحاء الأذينين، مما يُسبب تنشيطًا وتثبيطًا متناسقين لقنوات الأيونات في خلايا العضلة الأذينية، وينتج عن ذلك انقباض وانبساط منتظمان لألياف العضلة. ^{[ 4 ]} أثناء الرجفان، تُطغى إشارات كهربائية أخرى على العقدة الجيبية الأذينية، ويصبح تنشيط قنوات الأيونات غير منتظم في جميع أنحاء الأذينين. ^{[ 4 ]} ينتج عن ذلك خصائص تنشيط غير مناسبة، مما يزيد من صعوبة الانقباض والانبساط المنتظمين للعضلة. ^{[ 4 ]} لن تتمكن جهود الفعل اللاحقة من العقدة الجيبية الأذينية من تحفيز العضلة بشكل موحد، إذ لن تكون جميع القنوات متاحة للفتح، حيث ستظل بعضها في مرحلة التعطيل. ^{[ 4 ]} ينتج عن ذلك انقباض غير منتظم، أو ارتعاش، يُلاحظ في عضلة الأذين أثناء الرجفان.

يعمل تيديساميل على استعادة الإيقاع الكهربائي الطبيعي للقلب عن طريق إطالة مرحلة تعطيل العضلة. يُطيل تيديساميل فترة إعادة استقطاب كل من الأذين والبطين عن طريق حجب قنوات بوتاسيوم متعددة ، بما في ذلك التيار الخارجي العابر (Ito)، والتيار المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (IK-ATP)، وتيارات البوتاسيوم المعدلة المتأخرة (IKr وIKs). ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يعتمد تأثير تيديساميل على الجرعة، حيث يتم حجب التيارات لفترة أطول وبفعالية أكبر عند التركيزات العالية. ^{[ 1 ]} يكون تأثير تيديساميل في ذروته على Ito، ويعمل عن طريق الارتباط بالقناة في وضعها المفتوح. ^{[ 5 ]} ينتج عن ذلك حالة حجب ويؤخر تعطيلها. ^{[ 5 ]} لاستعادة الوظيفة الطبيعية، يجب أن ينفصل تيديساميل عن القناة حتى تتمكن من التعطيل ثم إعادة فتحها في النهاية. ^{[ 5 ]} لوحظت آليات مماثلة على تيارات IKr وIKs. ^{[ 6 ]} في كلٍ من قنوات إيتو وقنوات التقويم المتأخر، يبدو أن موقع ارتباط تيديساميل داخلي، إذ يحدث كل من الارتباط والانفصال بفعالية أكبر عند تطبيق تيديساميل داخل الخلية. ^{[ 6 ]} كما يبدو أن تيديساميل يوفر حجبًا نوعيًا لقناة واحدة من قنوات البوتاسيوم IK-ATP عند التركيزات العالية. ^{[ 7 ]} بما أن قنوات البوتاسيوم مسؤولة عن استعادة جهد غشاء الراحة أثناء جهد الفعل ، فإن إطالة فترة تعطيلها ستوقف دورة الرجفان عن طريق منع انقباض العضلات حتى تصبح جميع قنوات الأيونات متاحة للفتح. الاستخدام المنتظم لتيديساميل سيمنع المزيد من الرجفان ويعيد الإيقاع الكهربائي الطبيعي. يبدو أن نشاط تيديساميل المضاد لاضطراب النظم مدعوم أيضًا بتثبيط تيارات الصوديوم في عضلة القلب. ^{[ 5 ]} ومع ذلك، لا يُلاحظ هذا إلا عند تركيزات أعلى من 20 ميكرومول، وهي تركيزات أعلى بعشرين ضعفًا من التركيزات المطلوبة لحجب قنوات البوتاسيوم. ^{[ 5 ]}