زيليبسيران

يُعد دواء زيليبسيران (رمز التطوير ALN-AGT01 ) عاملًا علاجيًا تجريبيًا يعمل بتقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi)، ويتم تطويره من قبل شركتي روش وألنيلام للأدوية لعلاج ارتفاع ضغط الدم . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

هو عبارة عن حمض نووي ريبوزي صغير متداخل يُعطى تحت الجلد مرتين سنويًا لخفض ضغط الدم لدى الأشخاص الذين يتناولون بالفعل أدوية أخرى خافضة للضغط . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} صُمم هذا الدواء لتثبيط تخليق الأنجيوتنسينوجين الكبدي من خلال إسكات جين الأنجيوتنسينوجين بشكل مُستهدف، مما يُتيح إمكانية التحكم في ضغط الدم لفترات طويلة مع جرعات متباعدة. ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يعمل دواء زيليبسيران عن طريق استهداف إنتاج الأنجيوتنسينوجين في الكبد، وهو السلف الوحيد لببتيدات الأنجيوتنسين ، ويلعب دورًا رئيسيًا في آلية حدوث ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 1 ]} يستخدم هذا الدواء تقنية الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) لكتم جين الأنجيوتنسينوجين (AGT) في خلايا الكبد بعد عملية النسخ. ^{[ 8 ]}

تتضمن الآلية عدة خطوات: يرتبط الزيليبسيران، المقترن بـ GalNAc (N-أسيتيل جالاكتوزامين)، بمستقبل البروتين السكري غير السيالي (ASGPR) على خلايا الكبد، ويدخل الجسيمات الداخلية، ويحرر مكون siRNA الذي يرتبط بدوره بمركب إسكات الجينات المحفز بالحمض النووي الريبي (RISC). ^{[ 9 ]} يتهجن شريط siRNA الموجه مع mRNA الخاص بـ AGT، مما يؤدي إلى تحلله، وبالتالي تقليل تخليق بروتين الأنجيوتنسينوجين. ^{[ 9 ]}

أظهرت الدراسات السريرية أن دواء زيليبسيران يُخفّض مستويات أنجيوتنسينوجين المصل بأكثر من 90%، مما يؤدي إلى انخفاض لاحق في مستويات أنجيوتنسين II المُضيّق للأوعية الدموية . ^{[ 2 ]} يستهدف هذا النهج نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون من نقطة بدايته، مما قد يوفر حجبًا أكثر شمولًا من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين التقليدية أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. ^{[ 10 ]}

أظهرت التجارب السريرية أن دواء زيليبسيران يُحقق انخفاضًا مستدامًا في ضغط الدم، يعتمد على الجرعة، ويستمر لمدة تصل إلى 24 أسبوعًا بعد حقنة واحدة تحت الجلد. ^{[ 1 ]} وقد ضمّ برنامج كارديا السريري أكثر من 600 مريض في المرحلة الثانية من التجارب، مُظهرًا انخفاضًا ملحوظًا سريريًا في ضغط الدم مع مؤشرات أمان مُشجعة، سواءً كعلاج وحيد أو كعلاج إضافي. ^{[ 18 ]}

يحقق هذا الدواء تحكمًا مستمرًا في ضغط الدم، مع انخفاض ثابت ومستدام فيه على مدار 24 ساعة، ويستمر لعدة أشهر بعد جرعة واحدة. ^{[ 19 ]} يمثل هذا التأثير طويل الأمد نقلة نوعية محتملة في علاج ارتفاع ضغط الدم، إذ يتيح إمكانية تناول الدواء على فترات متباعدة مقارنةً بالأدوية الفموية اليومية. ^{[ 20 ]}

أظهرت التجارب السريرية أن دواء زيليبسيران يتمتع بملف أمان مُرضٍ ويتحمله المرضى جيدًا. ^{[ 2 ]} وكانت أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا هي تفاعلات موضعية خفيفة في موضع الحقن تحت الجلد. ^{[ 1 ]} ولم تُسجّل أي أعراض جانبية خطيرة تُعزى مباشرةً إلى دواء زيليبسيران في الدراسات المنشورة. ^{[ 1 ]}

يبدو ملف السلامة جيدًا عبر نطاقات الجرعات المدروسة، حيث أظهرت الجرعات الأعلى فعالية أكبر نسبيًا دون زيادات ملحوظة في الآثار الجانبية. ^{[ 18 ]} قد يساهم جدول الجرعات غير المتكرر أيضًا في تحسين تحمل المريض والتزامه بالعلاج مقارنةً بأدوية خفض ضغط الدم الفموية اليومية. ^{[ 20 ]}

يستخدم دواء زيليبسيران تقنية اقتران غالاكتوزامين (GalNAc) المُحسّنة بتقنية كيمياء التثبيت المُعززة بلس (ESC+) من شركة ألنيلام، والتي تُمكّن من توصيل الدواء بشكل مُوجّه إلى خلايا الكبد وتعزيز استقرار جزيء الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA). ^{[ 10 ]} يسمح اقتران غالاكتوزامين (GalNAc) بامتصاص مُحدد من قِبل خلايا الكبد عبر مُستقبل البروتين السكري غير السكري، مما يضمن توصيل الدواء بشكل مُوجّه إلى موقع تخليق الأنجيوتنسينوجين. ^{[ 9 ]}

تمثل هذه المنصة التكنولوجية تقدماً في علاجات RNAi، حيث توفر مدة تأثير طويلة تميز دواء زيليبسيران عن الأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة التي تستهدف نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون. ^{[ 21 ]}

حتى سبتمبر 2025، لا يزال دواء زيليبسيران قيد الدراسة ولم يحصل على موافقة الهيئات التنظيمية. ^{[ 16 ]} وقد أكمل المركب المرحلة الثانية من التطوير السريري كجزء من برنامج كارديا السريري، مع وجود خطط لإجراء دراسات المرحلة الثالثة بناءً على النتائج الإيجابية من التجارب السابقة. ^{[ 16 ]}

• تداخل الحمض النووي الريبوزي
• ارتفاع ضغط الدم
• أنجيوتنسينوجين
• نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون
• العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA)
• شركة ألنيلام للأدوية