أنجيوتنسين

الأنجيوتنسينوجين هو غلوبولين ألفا-2 يُصنّع في الكبد ^{[ 7 ]} ، وهو طليعة للأنجيوتنسين، ولكن أشارت الدراسات أيضًا إلى أن له أدوارًا أخرى عديدة لا تتعلق بببتيدات الأنجيوتنسين. ^{[ 8 ]} وهو عضو في عائلة بروتينات السيربين ، مما أدى إلى تسميته أيضًا بـ: سيربين A8، ^{[ 9 ]} على الرغم من أنه لا يُعرف عنه تثبيط إنزيمات أخرى مثل معظم السيربينات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تقدير بنية بلورية عامة من خلال فحص بروتينات أخرى من عائلة السيربين، ولكن الأنجيوتنسينوجين يتميز بنهاية أمينية ( N-terminus) أطول مقارنةً ببروتينات عائلة السيربين الأخرى. ^{[ 10 ]} يُعد الحصول على بلورات فعلية لتحليل حيود الأشعة السينية أمرًا صعبًا، ويعود ذلك جزئيًا إلى تباين عملية الغلكزة التي يُظهرها الأنجيوتنسينوجين. تختلف حالتا الأنجيوتنسينوجين غير المُغلْيكوزيلية والمُغلْيكوزيلية بالكامل في الوزن الجزيئي، حيث يبلغ وزن الأولى 53 كيلو دالتون، بينما يبلغ وزن الثانية 75 كيلو دالتون، مع وجود عدد كبير من الحالات المُغلْيكوزيلية جزئيًا التي يتراوح وزنها بين هاتين القيمتين. ^{[ 8 ]}

يُعرف الأنجيوتنسينوجين أيضًا باسم ركيزة الرينين . يُشطر عند الطرف الأميني بواسطة الرينين لينتج عنه أنجيوتنسين I، الذي سيُعدَّل لاحقًا ليصبح أنجيوتنسين II. ^{[ 8 ] [ 10 ]} يتكون هذا الببتيد من 485 حمضًا أمينيًا، وتُشطر 10 أحماض أمينية من الطرف الأميني عند تفاعل الرينين معه. ^{[ 8 ]} الأحماض الأمينية الـ 12 الأولى هي الأهم لنشاطه.

تسلسل الأحماض الأمينية: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...

ترتفع مستويات أنجيوتنسينوجين البلازما بفعل مستويات الكورتيكوستيرويدات والإستروجين وهرمون الغدة الدرقية والأنجيوتنسين II في البلازما. في الفئران التي تعاني من نقص كامل في أنجيوتنسينوجين الجسم، لوحظت آثارٌ تمثلت في انخفاض معدل بقاء المواليد الجدد، وتأخر زيادة الوزن، وتأخر النمو، واضطرابات في نمو الكلى. ^{[ 8 ]}

تسلسل الأحماض الأمينية: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-...

يُنتج الأنجيوتنسين الأول ( CAS # 11128-99-7)، المعروف رسميًا باسم بروأنجيوتنسين ، بفعل الرينين على الأنجيوتنسينوجين . يقوم الرينين بكسر الرابطة الببتيدية بين بقايا الليوسين (Leu) والفالين (Val) في الأنجيوتنسينوجين، مُكَوِّنًا الأنجيوتنسين الأول، وهو عبارة عن عشرة أحماض أمينية (ديس-أسبارتات). يُنتَج الرينين في الكليتين استجابةً لنشاط الجهاز العصبي الودي الكلوي، وانخفاض ضغط الدم داخل الكلية (أقل من 90 مم زئبق للضغط الانقباضي ^{[ 11 ]} ) في الخلايا المجاورة للكبيبات ، والجفاف، أو انخفاض توصيل أيونات الصوديوم والكلور إلى البقعة الكثيفة . ^{[ 12 ]} إذا استشعرت البقعة الكثيفة انخفاض تركيز كلوريد الصوديوم ^{[ 13 ]} في الأنبوب الكلوي البعيد، يزداد إفراز الرينين من الخلايا المجاورة للكبيبات. يبدو أن آلية استشعار إفراز الرينين بوساطة البقعة الكثيفة تعتمد بشكل خاص على أيونات الكلوريد بدلاً من أيونات الصوديوم. فقد أظهرت الدراسات التي استخدمت عينات معزولة من الجزء الصاعد السميك من الكلية مع الكبيبة المتصلة به في محلول ترشيح منخفض الصوديوم، عدم قدرتها على تثبيط إفراز الرينين عند إضافة أملاح الصوديوم المختلفة، بينما تمكنت من تثبيط إفراز الرينين بإضافة أملاح الكلوريد . ^{[ 14 ]} وقد دفع هذا، بالإضافة إلى نتائج مماثلة تم الحصول عليها في الجسم الحي، ^{[ 15 ]} البعض إلى الاعتقاد بأن "الإشارة الأولية لتحكم البقعة الكثيفة في إفراز الرينين ربما تكون تغيرًا في معدل امتصاص كلوريد الصوديوم، بشكل أساسي عبر ناقل مشترك للصوديوم والبوتاسيوم والكلوريد في تجويف الكلية، والذي يتحدد نشاطه الفيزيولوجي بتغير تركيز الكلوريد في تجويف الكلية." ^{[ 16 ]}

يبدو أن الأنجيوتنسين الأول ليس له نشاط بيولوجي مباشر، وهو موجود فقط كمقدمة للأنجيوتنسين الثاني.

تسلسل الأحماض الأمينية: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

تسلسل الأحماض الأمينية: Asp | Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

يُعتبر أنجيوتنسين III، إلى جانب أنجيوتنسين II، ببتيدًا نشطًا مشتقًا من أنجيوتنسينوجين. ^{[ 20 ]} ويتكون عن طريق إزالة حمض أميني من أنجيوتنسين II بواسطة غلوتاميل أمينوببتيداز A، الذي يفصل بقايا الأسبارتات الطرفية N. ^{[ 21 ]}

يمتلك أنجيوتنسين III 40% من فعالية أنجيوتنسين II في رفع ضغط الدم ، ولكنه يمتلك 100% من فعالية أنجيوتنسين II في إنتاج الألدوستيرون. وهو يزيد من متوسط ​​ضغط الدم الشرياني .

يؤدي تنشيط مستقبل AT2 بواسطة أنجيوتنسين III إلى إدرار الصوديوم ، بينما لا يؤدي تنشيطه بواسطة أنجيوتنسين II إلى ذلك. ويحدث هذا التأثير المدر للصوديوم بواسطة أنجيوتنسين III عند حجب مستقبل AT1. ^{[ 22 ]}

تسلسل الأحماض الأمينية: أرجينين | فالين-تيروسين-إيزولوسين-هيستيدين-برولين-فينيل ألانين

الأنجيوتنسين الرابع هو ببتيد سداسي، وله نشاط أقل، مثل الأنجيوتنسين الثالث. ويتمتع الأنجيوتنسين الرابع بنطاق واسع من الأنشطة في الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

لم يتم تحديد هوية مستقبلات AT4 بدقة. تشير بعض الأدلة إلى أن مستقبل AT4 هو أمينوببتيداز منظم بالأنسولين (IRAP). ^{[ 25 ]} كما تشير أدلة أخرى إلى أن أنجيوتنسين IV يتفاعل مع نظام HGF عبر مستقبل c-Met. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

تم تطوير نظائر جزيئية صغيرة اصطناعية للأنجيوتنسين الرابع قادرة على اختراق الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 27 ]}

قد يكون موقع AT4 مسؤولاً عن اكتساب الذاكرة واسترجاعها، بالإضافة إلى تنظيم تدفق الدم. ^{[ 28 ]} كما قد يُفيد أنجيوتنسين IV ونظائره في مهام الذاكرة المكانية، مثل التعرف على الأشياء وتجنبها (التجنب المشروط والتجنب السلبي). ^{[ 29 ]} وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن التأثيرات البيولوجية المعتادة لأنجيوتنسين IV على الجسم لا تتأثر بمضادات مستقبلات AT2 الشائعة، مثل دواء لوسارتان المُستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم . ^{[ 29 ]}

"تقوم الأنجيوتنسينات بتعديل تمدد كتلة الدهون من خلال زيادة تكوين الدهون في الأنسجة الدهنية ... وتقليل تحلل الدهون." ^{[ 30 ]}

الأنجيوتنسينات هي مواد فعالة في تضييق الأوعية الدموية بشكل مباشر ، حيث تعمل على تضييق الشرايين ورفع ضغط الدم. ويتحقق هذا التأثير من خلال تنشيط مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج AT1 _، التي تُرسل إشارات عبر بروتين Gq لتنشيط فوسفوليباز C، وبالتالي زيادة الكالسيوم داخل الخلايا. ^{[ 31 ]}

يمتلك الأنجيوتنسين II قدرة على إحداث التخثر من خلال التصاق وتجمع الصفائح الدموية وتحفيز PAI-1 و PAI-2 . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

يزيد الأنجيوتنسين II من الإحساس بالعطش ( محفز العطش ) عبر المنطقة الخلفية والعضو تحت القبو في الدماغ، ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} ويقلل من استجابة منعكس مستقبلات الضغط ، ويزيد من الرغبة في تناول الملح ، ويزيد من إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH) من الفص الخلفي للغدة النخامية ، ويزيد من إفراز الهرمون الموجه لقشرة الكظر (ACTH) من الفص الأمامي للغدة النخامية . ^{[ 34 ]} تشير بعض الأدلة إلى أنه يؤثر أيضًا على العضو الوعائي للصفيحة الطرفية (OVLT) . ^{[ 37 ]}

يؤثر الأنجيوتنسين II على قشرة الغدة الكظرية ، مما يحفزها على إفراز الألدوستيرون ، وهو هرمون يحفز الكليتين على الاحتفاظ بالصوديوم وفقدان البوتاسيوم. وتُعزى المستويات المرتفعة من الأنجيوتنسين II في البلازما إلى ارتفاع مستويات الألدوستيرون خلال المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية .

يؤثر الأنجيوتنسين II بشكل مباشر على الأنابيب الكلوية القريبة لزيادة إعادة امتصاص أيونات ^{الصوديوم} . وله تأثير معقد ومتغير على الترشيح الكبيبي وتدفق الدم الكلوي تبعًا للظروف المحيطة. فارتفاع ضغط الدم الجهازي يحافظ على ضغط التروية الكلوية، بينما يؤدي تضيق الشرايين الكبيبية الواردة والصادرة إلى تقييد تدفق الدم الكلوي. إلا أن تأثيره على مقاومة الشريان الصادر يكون أكبر بكثير، ويعود ذلك جزئيًا إلى صغر قطره القاعدي؛ مما يزيد الضغط الهيدروستاتيكي في الشعيرات الكبيبية ويحافظ على معدل الترشيح الكبيبي . وهناك عدد من الآليات الأخرى التي تؤثر على تدفق الدم الكلوي ومعدل الترشيح الكبيبي. فقد تؤدي التركيزات العالية من الأنجيوتنسين II إلى تضيق النسيج المتوسط ​​الكبيبي، مما يقلل مساحة الترشيح الكبيبي. كما يعمل الأنجيوتنسين II على زيادة حساسية آلية التغذية الراجعة الأنبوبية الكبيبية ، مانعًا بذلك الارتفاع المفرط في معدل الترشيح الكبيبي. يُسبب الأنجيوتنسين II إطلاق البروستاجلاندينات موضعياً، والتي بدورها تُعاكس تضيق الأوعية الكلوية. ويختلف التأثير الكلي لهذه الآليات المتنافسة على الترشيح الكبيبي باختلاف البيئة الفيزيولوجية والدوائية.