Bcl-xl

يُعدّ بروتين Bcl-xL ( الورم الليمفاوي للخلايا البائية كبير الحجم )، الذي يُشفّر بواسطة جين BCL2-like 1 ، جزيئًا غشائيًا في الميتوكوندريا . وهو عضو في عائلة بروتينات Bcl-2 ، ويعمل كبروتين مضاد للاستماتة عن طريق منع إطلاق محتويات الميتوكوندريا مثل السيتوكروم سي ، مما يؤدي إلى تنشيط الكاسبيز وفي النهاية إلى موت الخلية المبرمج . ^{[ 1 ]}

من المفاهيم الراسخة في مجال موت الخلايا المبرمج أن النسب النسبية لبروتينات عائلة Bcl-2، المؤيدة والمثبطة لبقاء الخلية، تحدد مصيرها؛ فإذا زادت نسبة Bcl-xL، تصبح المسام غير منفذة للجزيئات المؤيدة للموت المبرمج، وبالتالي تبقى الخلية على قيد الحياة. أما إذا تم تنشيط Bax و Bak ، وتم عزل Bcl-xL بواسطة عوامل BH3 فقط (مثل Bim )، مما يؤدي إلى تكوين مسام، فيتم إطلاق السيتوكروم c، مما يؤدي إلى بدء سلسلة تفاعلات الكاسبيز وأحداث الموت المبرمج. ^{[ 2 ]}

على الرغم من أن مسار الإشارات الدقيق لبروتين Bcl-xL لا يزال غير معروف، يُعتقد أن آلية تحفيز موت الخلايا المبرمج تختلف اختلافًا كبيرًا عن آلية تحفيز موت الخلايا المبرمج لبروتين Bcl-2. يُعدّ Bcl-xL أكثر فعالية بعشر مرات تقريبًا من Bcl-2 عند تحفيزه بواسطة دواء العلاج الكيميائي دوكسوروبيسين ^{[ 3 ]} ، ويمكنه الارتباط بشكل خاص ببقايا السيتوكروم C، مما يمنع موت الخلايا المبرمج. ^{[ 4 ]} كما يمكنه منع تكوين معقد Apaf-1 و Caspase 9 من خلال التأثير المباشر على Apaf-1 بدلاً من Caspase 9، كما هو موضح في نظائره في الديدان الأسطوانية. ^{[ 5 ]} يعمل عامل النمو المستقل 1 (Gfi1) على زيادة التعبير عن بروتين Bcl-xL، وهو أحد أفراد عائلة Bcl-2 المعززة لبقاء الخلايا، في الجهاز المكون للدم. ويتم تنظيم تعبيره بواسطة Gfi1 عبر Hemgn لتعزيز بقاء الخلايا. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

قد يؤدي خلل وظيفة بروتين Bcl-xL في الفئران إلى إنتاج غير فعال لخلايا الدم الحمراء، وفقر دم حاد، وانحلال الدم، والموت. وقد ثبت أيضًا أن هذا البروتين ضروري لإنتاج الهيم ^{[ 8 ]} . وفي سلالة خلايا الدم الحمراء، يُعد Bcl-xL عامل بقاء رئيسيًا مسؤولًا عن ما يُقدّر بنصف إشارات البقاء التي يجب أن تتلقاها الخلايا الأولية لخلايا الدم الحمراء للبقاء على قيد الحياة والتحول إلى خلايا دم حمراء. يحتوي مُحفِّز Bcl-xL على مواقع GATA-1 وStat5. يتراكم هذا البروتين خلال عملية التمايز، مما يضمن بقاء الخلايا السلفية لخلايا الدم الحمراء. ولأن استقلاب الحديد ودمجه في الهيموجلوبين يحدث داخل الميتوكوندريا، فقد اقتُرح أن يلعب Bcl-xL أدوارًا إضافية في تنظيم هذه العملية في خلايا الدم الحمراء، مما قد يؤدي إلى دور في كثرة الحمر الحقيقية ، وهو مرض يتميز بفرط إنتاج خلايا الدم الحمراء ^{[ 9 ] .}

على غرار أفراد عائلة Bcl-2 الآخرين، ثبت أن Bcl-xL يساهم في بقاء الخلايا السرطانية عن طريق تثبيط وظيفة p53 ، وهو مثبط للأورام. في خلايا الفئران السرطانية، تمكنت الخلايا التي تحتوي على Bcl-xL من البقاء، بينما ماتت الخلايا التي تعبر عن p53 فقط في فترة وجيزة. ^{[ 10 ]}

يُعدّ Bcl-xL هدفًا للعديد من العوامل المُزيلة للخلايا الهرمة . وقد أظهرت دراسات أجريت على مزارع خلايا بطانة الوريد السري البشري الهرمة أن كلاً من الفيسيتين والكيرسيتين يحفزان موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط Bcl-xL. ^{[ 11 ]} يتمتع الفيسيتين بفعالية مُزيلة للخلايا الهرمة تبلغ ضعف فعالية الكيرسيتين تقريبًا. ^{[ 12 ]}

تشمل بروتينات Bcl-2 الأخرى Bcl-2 و Bcl-w و Bcl-xs و Mcl-1 .