كيناز بروتين الميوتونين

إنزيم كيناز بروتين الميوتونين (MT-PK)، المعروف أيضًا باسم كيناز بروتين ضمور العضلات التوتري (MDPK) أو كيناز بروتين ضمور العضلات التوتري (DMPK)، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين DMPK . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يُعدّ ناتج جين DMPK بروتين كيناز سيرين/ثريونين، وهو مُتماثل مع كينازات MRCK المُنشّطة بواسطة p21 وعائلة كيناز Rho. ^{[ 8 ]} تُشير البيانات المُستقاة من استخدام الأجسام المضادة التي تكشف عن أشكال مُحددة من DMPK إلى أن الشكل الأكثر وفرة من DMPK هو بروتين بوزن 80 كيلو دالتون، ويُعبّر عنه بشكل حصري تقريبًا في العضلات الملساء والهيكلية والقلبية. ^{[ 9 ]} يوجد هذا الكيناز في عينات البطين الأيسر البشري على هيئة شكل مُرتبط بالغشاء وشكل ذائب. تُحدد النهايات الكربوكسيلية المُختلفة لـ DMPK، والناتجة عن التضفير البديل، موقعه في الشبكة الإندوبلازمية أو الميتوكوندريا أو السيتوسول في خلايا COS-1 المُعدّلة وراثيًا. ^{[ 10 ]} من بين ركائز DMPK التي اقترحتها الدراسات المختبرية: فوسفوليمان، ومستقبل ثنائي هيدروبيريدين، والوحدة الفرعية المُستهدفة لفوسفاتاز الميوسين. ومع ذلك، لا يزال يتعين إثبات فسفرة هذه الركائز بواسطة DMPK في الجسم الحي، كما أن العلاقة بين هذه الركائز والمظاهر السريرية لضمور العضلات التوتري (DM) غير واضحة. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

إنزيم كيناز بروتين الميوتونين هو كيناز سيرين-ثريونين يرتبط ارتباطًا وثيقًا بكينازات أخرى تتفاعل مع أفراد عائلة Rho من البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP. تشمل ركائز هذا الإنزيم الميوجينين ، والوحدة الفرعية بيتا لقنوات الكالسيوم من النوع L ، والفوسفوليمان . ^{[ 7 ]} على الرغم من أن الوظيفة المحددة لهذا البروتين غير معروفة، إلا أنه يبدو أنه يلعب دورًا مهمًا في خلايا العضلات والقلب والدماغ. قد يشارك هذا البروتين في التواصل داخل الخلايا. كما يبدو أنه ينظم إنتاج ووظيفة تراكيب مهمة داخل خلايا العضلات من خلال التفاعل مع بروتينات أخرى. على سبيل المثال، ثبت أن كيناز بروتين ضمور العضلات التوتري يُعطّل (يثبط) جزءًا من بروتين عضلي يُسمى فوسفاتاز الميوسين. فوسفاتاز الميوسين هو إنزيم يلعب دورًا في شد العضلات (انقباضها) واسترخائها. ^{[ 13 ]}

إنزيم كيناز بروتين ضمور العضلات التوتري (DMPK) هو كيناز سيرين/ثريونين يتكون من نطاق كيناز ونطاق حلزوني ملتف يشارك في عملية تكوين متعدد الوحدات. كشف التركيب البلوري لنطاق الكيناز في DMPK المرتبط بالمثبط ثنائي إندوليل ماليميد VIII (BIM-8) عن إنزيم ثنائي الوحدات مرتبط بنطاق تماثل ثنائي محفوظ. يشير تقارب التماثل الثنائي إلى أن نطاق الكيناز وحده غير كافٍ للتماثل الثنائي في الجسم الحي، وأن النطاقات الحلزونية الملتفة ضرورية لتكوين ثنائي الوحدات المستقر. يكون نطاق الكيناز في هيئة نشطة، مع حلزون ألفا C منظم بالكامل وموضع بشكل صحيح، وبقايا محفزة في هيئة قادرة على التحفيز. يرتبط النمط الكاره للماء المحفوظ في الامتداد الطرفي الكربوكسيلي لنطاق الكيناز بالفص الطرفي الأميني لنطاق الكيناز، على الرغم من كونه غير مُفسفر. ^{[ 14 ]}

تحتوي المنطقة غير المترجمة 3' من هذا الجين على 5-37 نسخة من تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CTG. يؤدي تضخم هذا النمط غير المستقر إلى 50-5000 نسخة إلى ضمور عضلي توتري من النوع الأول، والذي تزداد شدته مع ازدياد عدد نسخ عنصر التكرار. يرتبط تضخم التكرار بتكثف بنية الكروماتين المحلية، مما يعطل التعبير الجيني في هذه المنطقة. عند تكرار تكرار DMPK، تؤدي الحلقة الدبوسية المتكونة إلى تضخم التكرار (أ) أو انكماشه (ب). ^{[ 7 ]}

ضمور العضلات التوتري (DM1) هو اضطراب عصبي عضلي وراثي سائد يصيب حوالي شخص واحد من بين كل 8000 شخص. تظهر على المصابين به مجموعة واسعة من الأعراض، بما في ذلك التوتر العضلي، وضعف العضلات الهيكلية وهزالها، واضطرابات التوصيل القلبي، وإعتام عدسة العين. على الرغم من استنساخ الموضع الجيني، إلا أن النمط الظاهري المعقد لمرض ضمور العضلات التوتري لا يزال صعب التفسير، كما أن الدور الدقيق لبروتين كيناز ضمور العضلات التوتري (DMPK) في إمراضية هذا المرض لا يزال غير واضح. ^{[ 15 ]}

لقد ثبت أن بروتين كيناز ضمور العضلات التوتري يتفاعل مع HSPB2 ^{[ 16 ] [ 17 ]} و RAC1 . ^{[ 18 ]}

أدت العلاقة الوثيقة بين DMPK وإنزيمات Rho-kinases إلى التكهن بإمكانية تنظيم نشاط DMPK داخل الجسم الحي بواسطة بروتينات G صغيرة، وخاصةً من عائلة Rho. على الرغم من أن DMPK يفتقر إلى مواقع ارتباط واضحة لبروتينات G المعروفة، فإن قليل الوحدات من DMPK-1 يُظهر نشاطًا تحفيزيًا أساسيًا منخفضًا نظرًا لوجود نطاق التثبيط الذاتي (AI) في الطرف الكربوكسيلي. يقوم إنزيم بروتياز (P) داخل الغشاء بفصل DMPK-1، مُزيلًا نطاقي التثبيط الذاتي والارتباط بالغشاء في الطرف الكربوكسيلي، ومُحررًا DMPK-2 النشط قاعديًا في السيتوبلازم. من شأن هذه العملية أن تُنتج تنشيطًا طويل الأمد للكيناز. قد يتوسط التفاعل العابر مع بروتين GTPase صغير (G) التنشيط قصير الأمد لـ DMPK-1 و-2.

تم اقتراح نموذج عام يفسر عملية تجميع DMPK ومعالجته وتنظيمه. في هذا النموذج، يحدث تنشيط مؤقت لنشاط الكيناز استجابةً لرسائل ثانوية من بروتين G، بينما يمكن أن يتوسط التنشيط طويل الأمد لـ DMPK بواسطة بروتياز مرتبط بالغشاء يقوم بفصل DMPK-1 لإطلاق DMPK-2 السيتوبلازمي في شكل مُنشط باستمرار. وقد ثبت أن التنشيط المستمر لكينازات السيرين/ثريونين يلعب دورًا في تحديد مصير الخلية، وكذلك في تكوين الذاكرة في الجهاز العصبي. في هذا الصدد، قد يكون DMPK مشابهًا لـ PKA وPKC، وهما كينازان يمكن تنشيطهما بشكل مؤقت استجابةً لرسائل ثانوية، أو تنشيطهما بشكل مستمر عن طريق الإزالة البروتينية لنطاق التثبيط الذاتي. وبالتالي، يشير هذا النموذج إلى أن شكلي DMPK الداخليين قد يمتلكان أنشطة ومواقع ومنظمات وركائز مختلفة، ويؤديان وظائف فيزيولوجية متميزة. ^{[ 15 ] [ 19 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول ضمور العضلات التوتري من النوع الأول