DNMT1

إنزيم ناقل ميثيل السيتوزين-5-DNA 1 (Dnmt1) هو إنزيم يحفز نقل مجموعات الميثيل إلى مواقع CpG محددة في الحمض النووي ، وهي عملية تُعرف باسم مثيلة الحمض النووي . في البشر، يُشفّر هذا الإنزيم بواسطة جين DNMT1 . ^{[ 5 ]} يُعدّ Dnmt1 جزءًا من عائلة إنزيمات ناقل ميثيل الحمض النووي ، والتي تتكون أساسًا من DNMT1 و DNMT3A و DNMT3B .

يُعدّ هذا الإنزيم مسؤولاً عن الحفاظ على مثيلة الحمض النووي، مما يضمن دقة هذه الأنماط فوق الجينية عبر انقسامات الخلايا. وتماشياً مع هذا الدور، يُظهر ميلاً قوياً لمثيلة مواقع CpG على الحمض النووي نصف المثيل. ^{[ 6 ]} مع ذلك، يُمكن لـ DNMT1 أن يُحفّز مثيلة الحمض النووي من جديد في سياقات جينومية مُحدّدة، بما في ذلك العناصر القابلة للنقل ومناطق التحكم في البصمة الأبوية. ^{[ 7 ] [ 8 ]} ترتبط أنماط المثيلة الشاذة ببعض الأورام البشرية والتشوهات النمائية. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• ناقل ميثيل الحمض النووي

ثبت أن DNMT1 يتفاعل مع:

• UHRF1
• DMAP1 ، ^{[ 11 ]}
• DNMT3A ^{[ 12 ]}
• DNMT3B ، ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• HDAC2 ، ^{[ 11 ]}
• PCNA ، ^{[ 11 ] [ 14 ] [ 15 ]}
• RB1 . ^{[ 16 ]} و
• G9A ^{[ 17 ]}

يُستنسخ جين DNMT1 بكثافة عالية خلال طور S من دورة الخلية ، حيث يكون ضروريًا لمثيلة المواقع نصف المثيلة المُستحدثة على خيوط الحمض النووي الوليدة. ^{[ 18 ]} وقد ثبت أن تفاعله مع PCNA وUHRF1 يُسهم في توطينه عند شوكة التضاعف . ^{[ 19 ]} وينسق التعاون المباشر بين DNMT1 وG9a مثيلة الحمض النووي وH3K9 أثناء انقسام الخلية. ^{[ 17 ]} وتُعد مثيلة الكروماتين هذه ضرورية لكبح التعبير الجيني بشكل مستقر خلال نمو الثدييات.

أظهرت تجارب تعطيل الجينات أن هذا الإنزيم مسؤول عن الجزء الأكبر من عملية المثيلة في خلايا الفئران، وهو ضروري لنمو الجنين. ^{[ 20 ]} كما تبين أن نقص إنزيم Dnmt1 الأمومي والزيجوتي يؤدي إلى إزالة المثيلة الكاملة للجينات المطبوعة في الكيسة الأريمية. ^{[ 21 ]}

يلعب إنزيم DNMT1 دورًا حاسمًا في الحفاظ على الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC). تفشل الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تعاني من نقص في إنزيم DNMT1 في التجدد الذاتي بكفاءة بعد عملية الزرع. ^{[ 22 ]} كما ثبتت أهميته لأنواع أخرى من الخلايا الجذعية، مثل الخلايا الجذعية المعوية (ISCs) والخلايا الجذعية الثديية (MaSCs). يؤدي الحذف المشروط لإنزيم DNMT1 إلى نقص عام في مثيلة الحمض النووي في الأمعاء، وتوسع الخبايا، وتغير توقيت تمايز الخلايا الجذعية المعوية، وتكاثر الخلايا الجذعية الثديية والحفاظ عليها. ^{[ 23 ]}

يلعب إنزيم DNMT1 دورًا حاسمًا في الحفاظ على أنماط مثيلة الحمض النووي، وهي ضرورية لتنظيم التعبير الجيني والحفاظ على هوية الخلايا في السرطان. ^{[ 24 ]} قد يؤدي خلل تنظيم إنزيم DNMT1 إلى أنماط مثيلة غير طبيعية، مما يساهم في تنشيط الجينات الورمية أو إسكات جينات كابتة الأورام ، وبالتالي تعزيز تطور السرطان وانتشاره .

بالنظر إلى دور إنزيم DNMT1 في الحفاظ على أنماط مثيلة الحمض النووي (DNA) الضرورية لتنظيم الجينات في السرطان، فإن تثبيط هذا الإنزيم بواسطة مركب برازيلين ، المستخلص من نبات Caesalpinia sappan ، يُعدّ ذا أهمية بالغة. فمن خلال خفض مستوى تعبير DNMT1 وتغيير حالات المثيلة عبر تنشيط بروتين كيناز p38 MAPK ورفع مستوى بروتين p53 في خلايا سرطان الثدي MCF-7 ، يؤدي برازيلين إلى استعادة مستوى تعبير بروتين p21. ^{[ 25 ]} تُبرز هذه الآلية إمكانات برازيلين كعامل علاجي لتصحيح التغيرات اللاجينية المرتبطة بتطور السرطان وانتشاره.

• مقالة GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول الخرف والصمم والاعتلال العصبي الحسي المرتبط بـ DNMT1