بروتين الورم الأرومي الشبكي

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

بروتين الورم الشبكي (يُختصر اسم البروتين إلى Rb أو pRb ؛ ويُختصر اسم الجين إلى Rb أو RB أو RB1 ) هو بروتين كابح للأورام ، ويتعطل عمله في العديد من أنواع السرطان الرئيسية . [ 5 ] تتمثل إحدى وظائف pRb في منع النمو المفرط للخلايا عن طريق تثبيط تقدم دورة الخلية حتى تصبح الخلية جاهزة للانقسام. عندما تصبح الخلية جاهزة للانقسام، يتم تعطيل pRb عن طريق الفسفرة ، ويُسمح لدورة الخلية بالتقدم. كما أنه عامل جذب للعديد من إنزيمات إعادة تشكيل الكروماتين ، مثل الميثيلازات والأسيتيلازات . [ 6 ]

ينتمي بروتين pRb إلى عائلة البروتينات الجيبية ، التي تحتوي على جيب يسمح بالارتباط الوظيفي لبروتينات أخرى. [ 7 ] [ 8 ] إذا ارتبط بروتين مُسرطن ، مثل تلك التي تنتجها الخلايا المصابة بأنواع عالية الخطورة من فيروس الورم الحليمي البشري ، ببروتين pRb وعطّله، فقد يؤدي ذلك إلى الإصابة بالسرطان. يُعتقد أن جين RB كان مسؤولاً عن تطور تعدد الخلايا في العديد من سلالات الحياة، بما في ذلك الحيوانات. [ 9 ]

الاسم والجينات

في البشر، يُشفَّر هذا البروتين بواسطة جين RB1 الموجود على الكروموسوم 13 ، وتحديدًا في المنطقة 13q14.1-q14.2 . إذا حدثت طفرة في كلا أليلي هذا الجين في خلية شبكية ، يُعطَّل البروتين وتنمو الخلايا بشكل غير طبيعي، مما يؤدي إلى الإصابة بورم الشبكية ، ومن هنا جاء المقطع "RB" في اسم "pRb". لذا، تحدث معظم حالات تعطيل جين pRb في أنسجة الشبكية عندما تُعطِّل الطفرة الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية جميع النسخ السليمة من الجين، ولكن تم توثيق تعطيل جين pRb أيضًا في بعض أنواع سرطان الجلد لدى مرضى من نيوزيلندا حيث تكون كمية الأشعة فوق البنفسجية أعلى بكثير.

لوحظ وجود شكلين من ورم الشبكية: شكل ثنائي الجانب وراثي، وشكل أحادي الجانب غير وراثي. كان المصابون بالشكل الأول أكثر عرضة بست مرات للإصابة بأنواع أخرى من السرطان لاحقًا في حياتهم، مقارنةً بالأفراد المصابين بورم الشبكية غير الوراثي. [ 10 ] وقد أبرز هذا حقيقة أن طفرة جين pRb يمكن أن تكون وراثية، ودعم فرضية الضربة المزدوجة . تنص هذه الفرضية على أن وجود أليل واحد فقط من جين كابت الورم ضروري لوظيفته (الجين الطافر متنحي )، وبالتالي يجب أن يكون كلا الأليلين طافرًا قبل ظهور النمط الظاهري للسرطان. في الشكل الوراثي، يُورث أليل طافر مع أليل طبيعي. في هذه الحالة، إذا تعرضت خلية ما لطفرة واحدة فقط في جين RB الآخر ، فإن جميع جزيئات pRb في تلك الخلية ستكون غير فعالة في تثبيط تقدم دورة الخلية، مما يسمح للخلايا بالانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه، وفي النهاية تتحول إلى خلايا سرطانية. علاوة على ذلك، بما أن أحد الأليلات يكون متحورًا بالفعل في جميع الخلايا الجسدية الأخرى، فإن معدل الإصابة بالسرطان في المستقبل لدى هؤلاء الأفراد يُلاحظ بديناميكية خطية . [ 11 ] ولا يشترط أن يخضع الأليل العامل لطفرة بحد ذاته، إذ يُلاحظ فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) بشكل متكرر في مثل هذه الأورام.

مع ذلك، في الشكل المتفرق، يجب أن يخضع كلا الأليلين لطفرة قبل أن تتحول الخلية إلى خلية سرطانية. وهذا يفسر سبب عدم زيادة خطر الإصابة بالسرطان لدى المصابين بورم الشبكية المتفرق في مراحل لاحقة من حياتهم، حيث أن كلا الأليلين يعملان بشكل طبيعي في جميع خلاياهم الأخرى. يُلاحظ أن معدل الإصابة بالسرطان في حالات ورم الشبكية المتفرق يتبع حركية متعددة الحدود ، وليس تربيعية تمامًا كما هو متوقع، لأن الطفرة الأولى يجب أن تنشأ عبر آليات طبيعية، ثم يمكن أن تتضاعف عن طريق فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) لتؤدي إلى ظهور خلية سلفية للورم .

تم أيضًا تحديد نظائر RB1 [ 12 ] في معظم الثدييات التي تتوفر بيانات الجينوم الكاملة لها.

تقوم بروتينات عائلة RB / E2F بكبح عملية النسخ . [ 13 ]

يدل التركيب على الوظيفة

يُعدّ بروتين pRb بروتينًا متعدد الوظائف يحتوي على العديد من مواقع الارتباط والفسفرة. وعلى الرغم من أن وظيفته الشائعة تتمثل في الارتباط بأهداف E2F وكبحها ، فمن المرجح أن يكون pRb بروتينًا متعدد الوظائف لأنه يرتبط بما لا يقل عن 100 بروتين آخر. [ 14 ]

يتكون بروتين pRb من ثلاثة مكونات هيكلية رئيسية: طرف كربوكسيلي، ووحدة فرعية "جيبية"، وطرف أميني. يحتوي كل نطاق على مجموعة متنوعة من مواقع ارتباط البروتين، بالإضافة إلى 15 موقعًا محتملاً للفسفرة. بشكل عام، تؤدي الفسفرة إلى تثبيت النطاقات، مما يغير بنية pRb ويمنع ارتباطه بالبروتينات المستهدفة. قد تُفسفر المواقع المختلفة في أوقات مختلفة، مما يُنتج العديد من البنى المحتملة، وبالتالي العديد من الوظائف/مستويات النشاط. [ 15 ]

تثبيط دورة الخلية

دور CDK4، وسيكلين D، وRb، وE2F في تنظيم دورة الخلية

يُقيّد بروتين pRb قدرة الخلية على نسخ الحمض النووي (DNA) بمنع انتقالها من طور G1 ( طور الفجوة الأولى ) إلى طور S ( طور التخليق ) من دورة انقسام الخلية. [ 16 ] يرتبط pRb بثنائيات بروتين E2F-DP (بروتين ربط مُحفِّز E2) ويُثبِّطها ، وهي عوامل نسخ من عائلة E2F تدفع الخلية إلى طور S. [17] [18] [19] [20] [21] [22] من خلال إبقاء E2F - DP غير نشط ، يُبقي RB1 الخلية في طور G1 ، مانعًا بذلك تقدمها خلال دورة الخلية ، ويعمل كمثبط للنمو. [ 8 ] كما يجذب مُركَّب pRb-E2F/DP بروتين نازع أسيتيل الهيستون (HDAC) إلى الكروماتين ، مما يُقلِّل من نسخ عوامل تحفيز طور S، وبالتالي يُثبِّط تخليق الحمض النووي (DNA) بشكل أكبر.

يُضعف بروتين pRb مستويات البروتين لأهداف E2F المعروفة

يمتلك بروتين pRb القدرة على تثبيط تضاعف الحمض النووي بشكل عكسي من خلال كبح التعبير الجيني لعوامل تضاعف الحمض النووي. يرتبط pRb بعوامل النسخ من عائلة E2F، وبالتالي يثبط وظيفتها. عند تنشيط pRb بشكل مزمن، يؤدي ذلك إلى انخفاض مستوى عوامل تضاعف الحمض النووي الضرورية. في غضون 72-96 ساعة من تحفيز pRb النشط في خلايا A2-4، انخفضت مستويات جميع بروتينات عوامل تضاعف الحمض النووي المستهدفة - MCMs وRPA34 و DBF4 وRFCp37 وRFCp140. بالتزامن مع انخفاض المستويات، لوحظ تثبيط متوقع لتضاعف الحمض النووي في هذه الخلايا. مع ذلك، فإن هذه العملية قابلة للعكس. بعد تعطيل جين pRb، تمكنت الخلايا المعالجة بالسيسبلاتين ، وهو عامل مُتلف للحمض النووي، من مواصلة التكاثر دون توقف دورة الخلية، مما يشير إلى أن pRb يلعب دورًا هامًا في إحداث توقف مزمن في طور S استجابةً للإجهاد السام للخلايا.

من الأمثلة على الجينات المنظمة بواسطة E2F والتي يتم تثبيطها بواسطة pRb، السيكلين E والسيكلين A. يستطيع كلا السيكلينين الارتباط بـ Cdk2 وتسهيل دخول الخلية في طور S من دورة الخلية. ومن خلال تثبيط التعبير عن السيكلين E والسيكلين A، يستطيع pRb منع الانتقال من طور G1 إلى طور S.

آليات كبح E2Fs

توجد ثلاث آليات متميزة على الأقل يستطيع من خلالها بروتين pRb كبح نسخ المحفزات المنظمة بواسطة E2F . ورغم معرفة هذه الآليات، فإنه من غير الواضح أيها الأكثر أهمية للتحكم في دورة الخلية.

تُعدّ E2Fs عائلة من البروتينات التي غالبًا ما توجد مواقع ارتباطها في مناطق المحفزات الجينية المسؤولة عن تكاثر الخلايا أو تقدم دورة الخلية. من المعروف أن E2F1 إلى E2F5 ترتبط ببروتينات من عائلة pRb، بينما E2F6 و E2F7 مستقلتان عن pRb. تُصنّف E2Fs عمومًا إلى E2Fs مُنشّطة وE2Fs مُثبّطة، مع أن دورها قد يكون أكثر مرونة في بعض الأحيان. تشمل E2Fs المُنشّطة E2F1 و E2F2 و E2F3 ، بينما تشمل E2Fs المُثبّطة E2F4 وE2F5 وE2F6. ترتبط E2Fs المُنشّطة، بالإضافة إلى E2F4، حصريًا بـ pRb. يستطيع pRb الارتباط بنطاق التنشيط الخاص بـ E2Fs المُنشّطة، مما يمنع نشاطها، وبالتالي يثبط نسخ الجينات التي يتحكم بها محفز E2F.

منع تجميع معقد ما قبل البدء

يتشكل مُركّب ما قبل البدء (PIC) تدريجيًا على مُحفّز الجينات لبدء عملية النسخ. يرتبط عامل النسخ TFIID بصندوق TATA لبدء تجميع عامل النسخ TFIIA ، مُستقطبًا عوامل النسخ والمكونات الأخرى اللازمة في مُركّب ما قبل البدء. تشير البيانات إلى أن البروتين pRb قادر على كبح عملية النسخ من خلال استقطابه إلى المُحفّز، بالإضافة إلى وجود هدف له في عامل النسخ TFIID.

قد يؤدي وجود بروتين pRb إلى تغيير بنية معقد TFIIA/IID إلى شكل أقل نشاطًا ذي ألفة ارتباط منخفضة. كما يمكن لبروتين pRb أن يتداخل بشكل مباشر مع ارتباطهما كبروتينات، مما يمنع TFIIA/IID من تكوين معقد نشط.

تعديل بنية الكروماتين

يعمل بروتين pRb كعامل جذب يسمح بارتباط البروتينات التي تُغير بنية الكروماتين بالمحفزات المنظمة بواسطة E2F. ويُمنع وصول عوامل النسخ إلى هذه المحفزات المنظمة بواسطة E2F بتكوين النيوكليوسومات وتكدسها في الكروماتين. ويتم تنظيم تكوين النيوكليوسومات من خلال تعديلات ما بعد الترجمة على ذيول الهيستونات . يؤدي الأسيتيل إلى تعطيل بنية النيوكليوسوم. وتُعد بروتينات تُسمى ناقلات أسيتيل الهيستون (HATs) مسؤولة عن أسيتيل الهيستونات، مما يُسهل ارتباط عوامل النسخ بمحفزات الحمض النووي. من ناحية أخرى، يؤدي نزع الأسيتيل إلى تكوين النيوكليوسومات، مما يُصعّب على عوامل النسخ الارتباط بالمحفزات. وتُعد نازعات أسيتيل الهيستون (HDACs) البروتينات المسؤولة عن تسهيل تكوين النيوكليوسومات، وبالتالي فهي مرتبطة ببروتينات كابحة للنسخ.

يتفاعل بروتين pRb مع إنزيمات نزع أستيل الهيستون HDAC1 و HDAC3 . يرتبط pRb بـHDAC1 في نطاقه الجيبي، في منطقة مستقلة عن موقع ارتباطه بـE2F. يؤدي استقطاب pRb لإنزيمات نزع أستيل الهيستون إلى تثبيط الجينات في المحفزات المنظمة بواسطة E2F نتيجة لتكوين النيوكليوسومات. بعض الجينات التي تُنشط خلال الانتقال من طور G1 إلى طور S، مثل السيكلين E، تُثبط بواسطة HDAC خلال المراحل المبكرة والمتوسطة من طور G1. يشير هذا إلى أن تثبيط جينات تقدم دورة الخلية بمساعدة HDAC أمر بالغ الأهمية لقدرة pRb على إيقاف الخلايا في طور G1. إضافةً إلى ذلك، تبين أن معقد HDAC-pRb يتفكك بفعل السيكلين D/Cdk4، الذي ترتفع مستوياته وتصل إلى ذروتها خلال المراحل المتأخرة من طور G1.

الشيخوخة الناجمة عن pRb

الشيخوخة الخلوية هي حالة تكون فيها الخلايا نشطة أيضيًا ولكنها غير قادرة على التكاثر. يُعدّ بروتين pRb منظمًا هامًا للشيخوخة الخلوية، وبما أنه يمنع التكاثر، فإن الشيخوخة تُشكّل آلية مهمة مضادة للأورام. قد يرتبط بروتين pRb بالمحفزات التي ينظمها عامل النسخ E2F أثناء الشيخوخة. على سبيل المثال، تم الكشف عن بروتين pRb على محفزات السيكلين A و PCNA في الخلايا الهرمة.

توقف المرحلة S

تستجيب الخلايا للإجهاد على شكل تلف في الحمض النووي، أو تنشيط الجينات الورمية، أو ظروف نمو غير مواتية، وقد تدخل في حالة شبيهة بالشيخوخة تُسمى "الشيخوخة المبكرة". يسمح هذا للخلية بمنع المزيد من التكاثر خلال فترات تلف الحمض النووي أو الظروف غير المواتية بشكل عام. يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي في الخلية إلى تنشيط بروتين pRb. يؤدي دور pRb في كبح نسخ جينات تقدم دورة الخلية إلى توقف دورة الخلية في المرحلة S، مما يمنع تكاثر الحمض النووي التالف.

التنشيط والتعطيل

عندما يحين وقت دخول الخلية في طور S، تقوم معقدات الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDK) والسيكلينات بفسفرة بروتين pRb، مما يسمح لـ E2F-DP بالانفصال عن pRb وتفعيله. [ 8 ] عندما يكون E2F حرًا، فإنه يُفعّل عوامل مثل السيكلينات (مثل السيكلين E والسيكلين A)، التي تدفع الخلية خلال دورة الخلية عن طريق تنشيط الكينازات المعتمدة على السيكلين، وجزيء يُسمى مستضد النواة للخلايا المتكاثرة، أو PCNA ، الذي يُسرّع تضاعف الحمض النووي وإصلاحه عن طريق المساعدة في ربط البوليميراز بالحمض النووي. [ 18 ] [ 21 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]

تعطيل

منذ تسعينيات القرن الماضي، كان معروفًا أن بروتين pRb يُعطَّل عن طريق الفسفرة. وحتى ذلك الحين، كان النموذج السائد هو أن السيكلين D-Cdk 4/6 يقوم بفسفرة البروتين تدريجيًا من حالته غير المفسفرة إلى حالته المفرطة الفسفرة (أكثر من 14 فسفرة). ومع ذلك، فقد تبين مؤخرًا أن بروتين pRb يوجد فقط في ثلاث حالات: غير مفسفر، ومفسفر أحاديًا، ومفرط الفسفرة. ولكل حالة منها وظيفة خلوية فريدة. [ 25 ]

قبل تطوير تقنية الفصل الكهربائي ثنائي الأبعاد (2D IEF) ، كان من الممكن تمييز بروتين pRb المفرط الفسفرة فقط عن جميع الأشكال الأخرى، أي أن بروتين pRb غير المفسفر كان يشبه بروتين pRb أحادي الفسفرة في التحليل المناعي. وكان بروتين pRb إما في حالته النشطة "منخفضة الفسفرة" أو في حالته غير النشطة "مفرطة الفسفرة". ومع ذلك، باستخدام تقنية الفصل الكهربائي ثنائي الأبعاد (2D IEF)، أصبح من المعروف الآن أن بروتين pRb يكون غير مفسفر في خلايا G0، ومفسفرًا أحاديًا في خلايا G1 المبكرة، قبل فرط الفسفرة بعد نقطة التقييد في خلايا G1 المتأخرة. [ 25 ]

فسفرة أحادية لبروتين pRb

عندما تدخل الخلية طور G1، يقوم مركب سيكلين D-Cdk4/6 بفسفرة بروتين pRb في موقع فسفرة واحد. لا تحدث فسفرة تدريجية، لأنه عند تعريض خلايا HFF لنشاط مستمر لمركب سيكلين D-Cdk4/6 (وحتى نشاط غير منظم) في بداية طور G1، لم يُرصد سوى بروتين pRb أحادي الفسفرة. علاوة على ذلك، أكدت تجارب تعطيل الجينات الثلاثي، وإضافة p16، وإضافة مثبط Cdk 4/6 أن مركب سيكلين D-Cdk 4/6 هو المُفسفر الوحيد لبروتين pRb. [ 25 ]

خلال المرحلة G1 المبكرة، يوجد بروتين pRb أحادي الفسفرة في 14 شكلاً مختلفاً (موقع الفسفرة الخامس عشر غير محفوظ في الرئيسيات التي أُجريت عليها التجارب). تمثل هذه الأشكال مجتمعةً حالة pRb النشطة "منخفضة الفسفرة" التي كان يُعتقد بوجودها. لكل شكل منها تفضيلات مميزة للارتباط بعوامل E2F خارجية التعبير. [ 25 ]

أظهر تقرير حديث أن الفسفرة الأحادية تتحكم في ارتباط بروتين pRb ببروتينات أخرى، وتُنتج أشكالًا وظيفية متميزة منه. [ 26 ] جميع أشكال pRb المُفسفرة أحاديةً تُثبط برنامج النسخ E2F، وتستطيع إيقاف الخلايا في الطور G1. ومن المهم ذكره أن لكل شكل من أشكال pRb المُفسفرة أحاديةً مخرجات نسخ متميزة تتجاوز تنظيم E2F. [ 26 ]

فرط الفسفرة

بعد أن تتجاوز الخلية نقطة التقييد، يقوم السيكلين E-Cdk 2 بفرط فسفرة جميع الأشكال المتغايرة أحادية الفسفرة. ورغم أن الآلية الدقيقة غير معروفة، إلا أن إحدى الفرضيات تشير إلى أن الارتباط بالذيل الطرفي C يفتح وحدة الجيب، مما يسمح بالوصول إلى جميع مواقع الفسفرة. هذه العملية بطيئة وغير قابلة للانعكاس، ويُعتقد أن تراكم pRb أحادي الفسفرة هو ما يحفزها. وبالتالي، يمكن نمذجة السلوك ثنائي الاستقرار، الشبيه بالمفتاح، لـ pRb كنقطة تشعب: [ 25 ]

إن فرط فسفرة البروتين pRb أحادي الفسفرة هو حدث لا رجعة فيه يسمح بالدخول في طور S.

التحكم في وظيفة بروتين pRb عن طريق الفسفرة

يؤدي وجود بروتين pRb غير المُفسفر إلى توقف دورة الخلية والحفاظ على الشيخوخة. في نهاية الانقسام المتساوي، يقوم إنزيم PP1 بإزالة الفسفرة من بروتين pRb المُفرط الفسفرة مباشرةً إلى حالته غير المُفسفرة. علاوة على ذلك، عند تمايز خلايا C2C12 العضلية (عن طريق وضعها في وسط تمايز)، لم يكن موجودًا سوى بروتين pRb غير المُفسفر. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت هذه الخلايا انخفاضًا ملحوظًا في معدل النمو وتركيز عوامل تضاعف الحمض النووي (مما يشير إلى توقف دورة الخلية في المرحلة G0). [ 25 ]

تُفسر هذه الوظيفة لبروتين pRb غير المُفسفر غيابَ تنظيم دورة الخلية في الخلايا السرطانية: إذ يُؤدي خلل تنظيم السيكلين D - Cdk 4/6 - إلى فسفرة بروتين pRb غير المُفسفر في الخلايا الهرمة إلى بروتين pRb أحادي الفسفرة، مما يدفعها إلى دخول طور G1. أما آلية تفعيل السيكلين E فلا تزال غير معروفة، ولكن إحدى الفرضيات تُشير إلى أنه مُستشعر أيضي. يُحفز بروتين pRb أحادي الفسفرة زيادةً في الأيض، وبالتالي فإن تراكمه في الخلايا التي كانت في طور G0 سابقًا يُسبب فرط فسفرة ودخولها في الانقسام المتساوي. وبما أن أي بروتين pRb غير مُفسفر يُفسفر فورًا، فإن الخلية تعجز عن الخروج من دورة الخلية، مما يُؤدي إلى انقسام مُستمر. [ 25 ]

يؤدي تلف الحمض النووي في خلايا G0 إلى تنشيط سيكلين D - Cdk 4/6، مما ينتج عنه فسفرة أحادية لبروتين pRb غير المفسفر. بعد ذلك، يتسبب بروتين pRb المفسفر أحاديًا في تثبيط الجينات المستهدفة بواسطة E2F تحديدًا. لذلك، يُعتقد أن بروتين pRb المفسفر أحاديًا يلعب دورًا فعالًا في استجابة تلف الحمض النووي، بحيث يستمر تثبيط جينات E2F حتى يتم إصلاح التلف وتتمكن الخلية من تجاوز نقطة التقييد. تجدر الإشارة إلى أنه ينبغي مراعاة اكتشاف أن التلف يُسبب تنشيط سيكلين D - Cdk 4/6 حتى في خلايا G0 عند علاج المرضى بالعلاج الكيميائي المُتلف للحمض النووي ومثبطات سيكلين D - Cdk 4/6. [ 25 ]

التفعيل

أثناء الانتقال من طور M إلى طور G1، يتم إزالة الفوسفات من بروتين pRb تدريجياً بواسطة PP1 ، ليعود إلى حالته منخفضة الفوسفات التي تثبط النمو. [ 8 ] [ 27 ]

تُعدّ بروتينات عائلة pRb مكوناتٍ لمركب DREAM الذي يتألف من DP وE2F4/5 وRB-like (p130/p107) وMuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). يتكوّن مركب DREAM في طوري G0/G1، ويحافظ على حالة السكون الخلوي من خلال التجمّع عند محفزات أكثر من 800 جين من جينات دورة الخلية، مُساهمًا في كبح التعبير الجيني. يتطلّب تجميع DREAM فسفرة المكون الأساسي لـ MuvB، وهو Lin52، عند Serine28، بواسطة إنزيم DYRK1A (كيناز سيرين/ثريونين). تُعدّ هذه الآلية أساسيةً لاستقطاب p130/p107 إلى نواة MuvB، وبالتالي تجميع DREAM.

عواقب فقدان بروتين pRb

تعتمد عواقب فقدان وظيفة pRb على نوع الخلية وحالة دورة الخلية، حيث يتغير دور pRb في كبح الورم اعتمادًا على حالة الخلية وهويتها الحالية.

في الخلايا الجذعية الساكنة في طور G0، يُقترح أن يحافظ بروتين pRb على توقف دورة الخلية في هذا الطور، على الرغم من أن الآلية لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. يؤدي فقدان pRb إلى الخروج من طور السكون وزيادة عدد الخلايا دون فقدان قدرتها على التجدد. في الخلايا السلفية المتكاثرة، يلعب pRb دورًا في نقاط التفتيش G1 وS وG2، ويعزز التمايز. في الخلايا المتمايزة، التي تشكل غالبية خلايا الجسم ويُفترض أنها في طور G0 غير قابل للعكس، يحافظ pRb على كلٍ من توقف دورة الخلية والتمايز. [ 28 ]

لذا، يُظهر فقدان بروتين pRb استجاباتٍ متعددة ومختلفة داخل الخلايا المختلفة، والتي قد تُؤدي جميعها في النهاية إلى ظهور أنماط ظاهرية سرطانية. ففي مرحلة بدء السرطان، قد يُحفز فقدان بروتين pRb إعادة دخول دورة الخلية في كلٍ من الخلايا الساكنة والخلايا المتمايزة بعد الانقسام من خلال فقدان التمايز. أما في مرحلة تطور السرطان، فيُقلل فقدان بروتين pRb من قدرة الخلايا المنقسمة على التمايز، ويزيد من عدم استقرار الكروموسومات، ويمنع تحفيز الشيخوخة الخلوية، ويُعزز تكوين الأوعية الدموية، ويزيد من احتمالية الانتشار. [ 28 ]

على الرغم من أن معظم أنواع السرطان تعتمد على تحلل الجلوكوز لإنتاج الطاقة ( تأثير واربورغ )، [ 29 ] فإن أنواع السرطان الناتجة عن فقدان بروتين pRb تميل إلى زيادة الفسفرة التأكسدية . [ 30 ] يمكن أن تؤدي زيادة الفسفرة التأكسدية إلى زيادة قدرة الخلايا الجذعية على التجدد الذاتي ، وانتشار السرطان ، (وعند توفر كمية كافية من الأكسجين) الطاقة الخلوية اللازمة لعمليات البناء . [ 30 ]

في الجسم الحي، لا يزال من غير الواضح تمامًا كيف وأي أنواع الخلايا تبدأ فيها الإصابة بالسرطان بمجرد فقدان بروتين pRb، ولكن من الواضح أن مسار pRb يتغير في عدد كبير من أنواع السرطان البشري.[110] في الفئران، يكفي فقدان pRb لبدء أورام الغدة النخامية والغدة الدرقية، ويجري حاليًا البحث في آليات بدء هذه التضخمات. [ 31 ]

الأدوار غير التقليدية

تطورت النظرة الكلاسيكية لدور بروتين pRb كمثبط للأورام ومنظم لدورة الخلية من خلال أبحاث استقصت آليات التفاعلات مع بروتينات عائلة E2F. ومع ذلك، تكشف المزيد من البيانات المستقاة من التجارب البيوكيميائية والتجارب السريرية عن وظائف أخرى لبروتين pRb داخل الخلية لا ترتبط (أو ترتبط بشكل غير مباشر) بكبح الأورام. [ 32 ]

بروتين pRb الوظيفي المفرط الفسفرة

في الخلايا المتكاثرة، تكون بعض تراكيب بروتين pRb (عندما يرتبط نمط RxL ببروتين فوسفاتاز 1 أو عندما يكون مُؤَسْتَلًا أو مُثَيَّلًا) مقاومة لفسفرة CDK وتحتفظ بوظائف أخرى طوال تقدم دورة الخلية، مما يشير إلى أن ليس كل بروتين pRb في الخلية مخصص لحماية الانتقال من G1 إلى S. [ 32 ]

كما أظهرت الدراسات أن البروتين pRb المفرط الفسفرة يمكنه الارتباط بشكل خاص بـ E2F1 وتكوين مركبات مستقرة طوال دورة الخلية لأداء وظائف فريدة لم يتم استكشافها بعد، وهو ما يمثل تناقضًا مثيرًا للدهشة مع النظرة الكلاسيكية التي تفترض أن البروتين pRb يطلق عوامل E2F عند الفسفرة. [ 32 ]

باختصار، تظهر العديد من النتائج الجديدة حول مقاومة pRb لفسفرة CDK في أبحاث pRb وتلقي الضوء على أدوار جديدة لـ pRb تتجاوز تنظيم دورة الخلية.

استقرار الجينوم

يستطيع بروتين pRb التمركز في مواقع انقطاعات الحمض النووي أثناء عملية الإصلاح، ويساعد في ربط النهايات غير المتجانسة وإعادة التركيب المتجانس من خلال الارتباط ببروتين E2F1. وبمجرد وصوله إلى مواقع الانقطاعات، يستطيع pRb استقطاب منظمات بنية الكروماتين، مثل مُنشِّط النسخ BRG1 (إنزيم فك لولب الحمض النووي). وقد ثبت أيضًا أن pRb قادر على استقطاب مركبات بروتينية مثل الكوندنسين والكوهيسين للمساعدة في الحفاظ على بنية الكروماتين. [ 32 ]

تشير هذه النتائج إلى أنه بالإضافة إلى دوره في كبح الأورام مع E2F، فإن pRb يتوزع أيضًا في جميع أنحاء الجينوم للمساعدة في العمليات المهمة لصيانة الجينوم مثل إصلاح انقطاع الحمض النووي، وتضاعف الحمض النووي، وتكثيف الكروموسومات، وتكوين الكروماتين المغاير. [ 32 ]

تنظيم عملية الأيض

يُعتقد أن بروتين pRb يلعب دورًا في تنظيم عملية الأيض من خلال تفاعلاته مع مكونات مسارات الأيض الخلوية. يمكن أن تُسبب طفرات RB1 تغيرات في عملية الأيض، بما في ذلك انخفاض التنفس الميتوكوندري، وانخفاض نشاط سلسلة نقل الإلكترون، وتغيرات في تدفق الجلوكوز و/أو الجلوتامين. وقد وُجد أن بعض أشكال pRb تتمركز في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا وتتفاعل مباشرةً مع Bax لتحفيز موت الخلايا المبرمج. [ 33 ]

كهدف دوائي

إعادة تنشيط بروتين pRb

في حين أن معدل حدوث تغيرات في جين RB كبير بالنسبة للعديد من أنواع السرطان البشري بما في ذلك سرطان الرئة والمريء والكبد، فإن التغيرات في المكونات التنظيمية العليا لـ pRb مثل CDK4 وCDK6 كانت الأهداف الرئيسية للعلاجات المحتملة لعلاج السرطانات التي تعاني من خلل في مسار RB. [ 34 ] وقد أدى هذا التركيز إلى تطوير ثلاثة مثبطات جزيئية صغيرة لـ CDK4/6 مؤخرًا، وحصولها على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج أنواع فرعية محددة من سرطان الثدي. وهي: بالبوسيكليب (إيبرانس، فايزر 2015)، وريبوسيكليب (كيسكالي، نوفارتس 2017)، وأبيماسيكليب (فيرزينيو، إيلي ليلي 2017). ومع ذلك، تشير الدراسات السريرية الحديثة التي وجدت فعالية محدودة، وسمية عالية، ومقاومة مكتسبة [ 35 ] [ 36 ] لهذه المثبطات إلى ضرورة توضيح الآليات التي تؤثر على نشاط CDK4/6، بالإضافة إلى استكشاف أهداف محتملة أخرى في مسار pRb لإعادة تنشيط وظائف pRb المثبطة للأورام. ويعتمد علاج السرطانات بمثبطات CDK4/6 على وجود pRb داخل الخلية لتحقيق التأثير العلاجي، مما يحد من استخدامها في حالات السرطان التي لا يكون فيها جين RB متحورًا، ولا تنخفض فيها مستويات بروتين pRb بشكل ملحوظ. [ 34 ]

لم يتم تحقيق إعادة تنشيط pRb بشكل مباشر في البشر. مع ذلك، في النماذج الحيوانية، سمحت طرق جينية حديثة بإجراء تجارب إعادة تنشيط pRb في الجسم الحي. يؤدي فقدان pRb المُستحث في الفئران المصابة بأورام سرطان الرئة الغدية المُحفزة بواسطة جين KRAS إلى إلغاء الحاجة إلى تضخيم إشارة MAPK لتطور السرطان، ويعزز فقدان التزام السلالة، بالإضافة إلى تسريع اكتساب القدرة على الانتشار. تُنقذ إعادة تنشيط pRb في هذه الفئران الأورام نحو حالة أقل انتشارًا، لكنها لا توقف نمو الورم تمامًا بسبب إعادة توجيه مُقترحة لإشارات مسار MAPK، والتي تُثبط pRb من خلال آلية تعتمد على CDK. [ 37 ]

التأثيرات المحفزة للموت الخلوي المبرمج لفقدان بروتين pRb

إلى جانب محاولة إعادة تنشيط وظيفة pRb المثبطة للأورام، يتمثل أحد الأساليب المتميزة الأخرى لعلاج السرطانات التي تعاني من خلل في مسار pRb في الاستفادة من بعض التداعيات الخلوية الناجمة عن فقدان pRb. وقد ثبت أن E2F يحفز التعبير عن الجينات المؤيدة للموت الخلوي المبرمج، بالإضافة إلى جينات الانتقال من طور G1 إلى طور S، ومع ذلك، طورت الخلايا السرطانية مسارات إشارات دفاعية تحميها من الموت الناتج عن خلل في نشاط E2F. وبالتالي، فإن تطوير مثبطات لهذه المسارات الوقائية قد يكون طريقة قاتلة اصطناعياً للقضاء على الخلايا السرطانية التي تعاني من فرط نشاط E2F. [ 34 ]

بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن نشاط p53 المحفز للموت الخلوي المبرمج يُكبح بواسطة مسار pRb، بحيث تصبح الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى pRb حساسة للموت الخلوي بوساطة p53. وهذا يفتح المجال أمام البحث عن مركبات يمكنها تنشيط p53 في هذه الخلايا السرطانية وتحفيز الموت الخلوي المبرمج وتقليل تكاثر الخلايا. [ 34 ]

تجديد

في حين أن فقدان مثبط للأورام مثل بروتين pRb، والذي يؤدي إلى تكاثر الخلايا بشكل غير منضبط، يُعدّ ضارًا في سياق السرطان، إلا أنه قد يكون من المفيد استنزاف أو تثبيط وظائف pRb المثبطة في سياق تجديد الخلايا. [ 38 ] إن استغلال قدرات تكاثر الخلايا التي تم تحفيزها إلى حالة "شبيهة بالسرطان" يمكن أن يساعد في إصلاح الأنسجة التالفة وتأخير علامات الشيخوخة. ولا تزال هذه الفكرة بحاجة إلى مزيد من البحث والتدقيق كعلاج محتمل لإصابات الخلايا ومكافحة الشيخوخة.

القوقعة

يشارك بروتين الورم الأرومي الشبكي في نمو وتطور الخلايا الشعرية في قوقعة الأذن لدى الثدييات ، ويبدو أنه مرتبط بعدم قدرة هذه الخلايا على التجدد. تحتاج الخلايا الشعرية الجنينية إلى بروتين الورم الأرومي الشبكي، إلى جانب بروتينات أخرى مهمة، للخروج من دورة الخلية والتوقف عن الانقسام، مما يسمح بنضوج الجهاز السمعي. بمجرد بلوغ الثدييات الطبيعية سن الرشد، تصبح خلاياها الشعرية في القوقعة غير قادرة على التكاثر. في الدراسات التي حُذف فيها جين بروتين الورم الأرومي الشبكي من قوقعة أذن الفئران، استمرت الخلايا الشعرية في التكاثر في بداية مرحلة البلوغ. على الرغم من أن هذا قد يبدو تطورًا إيجابيًا، إلا أن الفئران التي تم تثبيط جين بروتين الورم الأرومي الشبكي لديها تميل إلى الإصابة بفقدان سمع حاد نتيجة لتنكس عضو كورتي . لهذا السبب، يبدو أن بروتين الورم الأرومي الشبكي ضروري لإكمال نمو الخلايا الشعرية لدى الثدييات والحفاظ على حياتها. [ 39 ] [ 40 ] ومع ذلك، من الواضح أنه بدون بروتين الورم الأرومي الشبكي، تمتلك الخلايا الشعرية القدرة على التكاثر، ولهذا يُعرف بروتين الورم الأرومي الشبكي بأنه مثبط للأورام . قد يؤدي إيقاف بروتين pRb مؤقتًا وبدقة في الثدييات البالغة التي تعاني من تلف في الخلايا الشعرية إلى تكاثرها، وبالتالي تجددها بنجاح . وقد وُجد أن تثبيط وظيفة بروتين الورم الأرومي الشبكي في قوقعة أذن الفئران البالغة يُسبب تكاثر الخلايا الداعمة والخلايا الشعرية . ويمكن خفض مستوى بروتين pRb عن طريق تنشيط مسار سونيك هيدجهوج ، الذي يُفسفر البروتينات ويُقلل من نسخ الجينات. [ 41 ]

الخلايا العصبية

يؤدي تعطيل التعبير عن بروتين pRb في المختبر، إما عن طريق حذف الجين أو تثبيط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المتداخل القصير (siRNA) الخاص بـ pRb ، إلى تفرع التغصنات العصبية بشكل أكبر. بالإضافة إلى ذلك، تتحرك خلايا شوان ، التي توفر دعماً أساسياً لبقاء الخلايا العصبية، مع المحاور العصبية ، ممتدةً إلى مسافة أبعد من المعتاد. يدعم تثبيط pRb استمرار نمو الخلايا العصبية. [ 42 ]

التفاعلات

من المعروف أن بروتين pRb يتفاعل مع أكثر من 300 بروتين، بعضها مدرج أدناه:

كشف

تم تطوير عدة طرق للكشف عن طفرات جين RB1 [ 120 ] بما في ذلك طريقة يمكنها الكشف عن عمليات الحذف الكبيرة التي ترتبط بمرحلة متقدمة من ورم الشبكية. [ 121 ]

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000139687 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022105 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ مورفري إيه إل، بينيديكت دبليو إف (مارس 1984). "ورم الشبكية: أدلة على التسرطن البشري". مجلة ساينس . 223 (4640): 1028-1033 . رمز Bibcode : 1984Sci...223.1028L . doi : 10.1126/science.6320372 . PMID 6320372 . 
  6. ↑ شاو ز، روبنز ب.د. (يناير 1995). "التنظيم التفاضلي لعملية النسخ بوساطة E2F وSp1 بواسطة سيكلينات G1". أونكوجين . 10 (2): 221-228 . PMID 7838522 . 
  7. 1 2 كورينجاك م، بريم أ (أكتوبر 2005). "مركبات E2F-Rb التي تنظم نسخ الجينات المهمة للتمايز والتطور". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 15 (5): 520-7 . doi : 10.1016/j.gde.2005.07.001 . PMID 16081278 . 
  8. 1 2 3 4 5 مونجر ك، هاولي ب م (نوفمبر 2002). "وظائف تخليد وتحويل فيروس الورم الحليمي البشري". أبحاث الفيروسات . 89 (2): 213-228 . doi : 10.1016/S0168-1702(02)00190-9 . PMID 12445661 . 
  9. ↑ جاليجو ج (مايو 2016). "نشأت الحياة متعددة الخلايا بسبب نفس الجين الذي يثبط السرطان" . جامعة ولاية كانساس.
  10. ↑ كلاينرمان آر إيه، تاكر إم إيه، تارون آر إي، أبرامسون دي إتش، سيدون جي إم، ستوفال إم، وآخرون . (أبريل 2005). "خطر الإصابة بسرطانات جديدة بعد العلاج الإشعاعي لدى الناجين على المدى الطويل من ورم الأرومة الشبكية: متابعة موسعة" . مجلة الأورام السريرية . 23 (10): 2272– 9. دوى : 10.1200/JCO.2005.05.054 . بميد 15800318 .  
  11. ↑ كنودسون، أ. ج. (أبريل 1971). "الطفرة والسرطان: دراسة إحصائية لورم الشبكية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 68 (4): 820-823 . Bibcode : 1971PNAS...68..820K . doi : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051. PMID 5279523 .  
  12. ↑ "علامة التطور الجيني OrthoMaM: تسلسل ترميز RB1" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24-09-2015 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 02-12-2009 .
  13. ↑ فرولوف إم في، دايسون إن جيه (مايو 2004). "الآليات الجزيئية للتنشيط المعتمد على E2F والتثبيط بوساطة pRB" . مجلة علوم الخلية . 117 (الجزء 11): 2173-2181 . doi : 10.1242/jcs.01227 . PMID 15126619 . 
  14. ↑ موريس إي جيه، دايسون إن جيه (2001). "شركاء بروتين ورم الشبكية" . التقدم في أبحاث السرطان . 82 : 1-54 . doi : 10.1016/S0065-230X(01)82001-7 . ISBN 978-0-12-006682-7PMID 11447760​​ 
  15. ↑ ديك ، ف. أ.، وروبين، س. م. (مايو 2013). "الآليات الجزيئية الكامنة وراء وظيفة بروتين pRB" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 14 (5): 297-306 . doi : 10.1038/nrm3567 . PMC 4754300. PMID 23594950 .  
  16. ↑ غودريتش، د. و.، وانغ، ن. ب.، تشيان، ي. و.، لي، إ. ي. ، لي، و. هـ. (أكتوبر 1991). "ينظم ناتج جين الورم الشبكي التقدم خلال المرحلة G1 من دورة الخلية". الخلية . 67 (2): 293-302 . doi : 10.1016 / 0092-8674(91)90181-w . PMID 1655277. S2CID 12990398 .  
  17. 1 2 وو سي إل، زوكربيرغ إل آر، نغوو سي، هارلو إي، ليز جيه إيه (مايو 1995). "الارتباط الحيوي لبروتينات عائلة E2F وDP" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (5): 2536-46 . doi : 10.1128/mcb.15.5.2536 . PMC 230484. PMID 7739537 .  
  18. 1 2 فونك، جيه أو، واغا، إس، هاري، جيه بي، إسبلينغ، إي، ستيلمان، بي، غالواي، دي إيه (أغسطس 1997). "تثبيط نشاط CDK وتضاعف الحمض النووي المعتمد على PCNA بواسطة p21 يتم منعه من خلال التفاعل مع البروتين الورمي HPV-16 E7" . الجينات والتطور . 11 (16): 2090-100 . doi : 10.1016/0168-9525(97)90029-9 . PMC 316456. PMID 9284048 .  
  19. 1 2 دي فيلدر إل، جوبيس جيه، إنزي دي (ديسمبر 2003). "انتقالات دورة الخلية النباتية" . الرأي الحالي في بيولوجيا النبات . 6 (6): 536-43 . Bibcode : 2003COPB....6..536V . doi : 10.1016/j.pbi.2003.09.001 . PMID 14611951 . 
  20. ↑ دي جاغر إس إم، موغان إس، ديويت دبليو، سكوفيلد إس، موراي جيه إيه (يونيو 2005). "السياق النمائي للتحكم في دورة الخلية في النباتات". ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 16 (3): 385-396 . doi : 10.1016/j.semcdb.2005.02.004 . PMID 15840447 . 
  21. 1 2 جرينبلات آر جيه (2005). "فيروسات الورم الحليمي البشري: الأمراض والتشخيص ولقاح محتمل". نشرة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 27 (18): 139-145 . doi : 10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001 .
  22. ↑ سينال إس إتش، وودز سي آر (أكتوبر 2005). "عدوى فيروس الورم الحليمي البشري في الجهاز التناسلي والتنفسي لدى الأطفال الصغار". ندوات في أمراض الأطفال المعدية . 16 (4): 306-316 . doi : 10.1053/j.spid.2005.06.010 . PMID 16210110 . 
  23. ^ داس كورونا، هاشيموتو تي، شيميزو ك، يوشيدا تي، ساكاي تي، سوا واي، وآخرون . (نوفمبر 2005). "يحث فوكوكسانثين على إيقاف دورة الخلية في مرحلة G0 / G1 في خلايا سرطان القولون البشري من خلال تنظيم p21WAF1 / Cip1". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1726 (3): 328-35 . دوى : 10.1016/j.bbagen.2005.09.007 . بميد 16236452 .  
  24. ↑ بارتكوفا ج، غرون ب، دابيلستين إي، بارتيك ج (فبراير 2003). "بروتينات تنظيم دورة الخلية في التئام الجروح لدى الإنسان". أرشيف بيولوجيا الفم . 48 (2): 125-132 . doi : 10.1016/S0003-9969(02)00202-9 . PMID 12642231 . 
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 ناراسيمها إيه إم، كاوليتش ​​إم، شابيرو جي إس، تشوي واي جيه، سيسينسكي بي، داودي إس إف (يونيو 2014). "ينشط السيكلين د مثبط الورم Rb عن طريق الفسفرة الأحادية" . eLife . 3 e02872. doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869. PMID 24876129 .  
  26. 1 2 سانيداس الأول، موريس آر، فلة كا، رومد بي إتش، بوخالي إم، تاي إي سي، وآخرون . (مارس 2019). "رمز الفسفرة الأحادية ينظم وظيفة RB" . الخلية الجزيئية . 73 (5): 985–1000.e6. دوى : 10.1016/j.molcel.2019.01.004 . بمك 6424368 . بميد 30711375 .   
  27. ↑ فيتري م، بيانكي م، لودلو جيه دبليو، ميتناخت س، فيلا-موروزي إي (فبراير 2006). "التفاعل المباشر بين الوحدة الفرعية المحفزة لبروتين فوسفاتاز 1 و pRb" . مجلة Cancer Cell International . 6 3. doi : 10.1186/1475-2867-6-3 . PMC 1382259. PMID 16466572 .  
  28. 1 2 بوركهارت دي إل، سيج جيه ​​(سبتمبر 2008). " الآليات الخلوية لكبح الورم بواسطة جين الورم الأرومي الشبكي" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 8 (9): 671-82 . doi : 10.1038/nrc2399 . PMC 6996492. PMID 18650841 .  
  29. ↑ سيفريد تي إن، شيلتون إل إم (2010). " السرطان كمرض أيضي" . التغذية والأيض . 7 : 7. doi : 10.1186/1743-7075-7-7 . PMC 2845135. PMID 20181022 .  
  30. 1 2 Zacksenhaus E, Shrestha M, Liu JC, Jiang Z (2017). "الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية الناتجة عن نقص RB1 في سرطان الثدي: آثارها على الأيض البنائي، والقدرة على التجدد الذاتي، والانتشار". Trends in Cancer . 3 (11): 768–779 . doi : 10.1016/j.trecan.2017.09.002 . PMID 29120753 . 
  31. ↑ سيج ج (يوليو 2012). "جين كابت الورم الشبكي وبيولوجيا الخلايا الجذعية" . الجينات والتطور . 26 (13): 1409-20 . doi : 10.1101/gad.193730.112 . PMC 3403009. PMID 22751497 .  
  32. 12345Dick FA, Goodrich DW, Sage J, Dyson NJ (July 2018). "Non-canonical functions of the RB protein in cancer". Nature Reviews. Cancer. 18 (7): 442–451. doi:10.1038/s41568-018-0008-5. PMC 6693677. PMID 29692417.
  33. ↑Dyson NJ (July 2016). "RB1: a prototype tumor suppressor and an enigma". Genes & Development. 30 (13): 1492–502. doi:10.1101/gad.282145.116. PMC 4949322. PMID 27401552.
  34. 1234Knudsen ES, Wang JY (February 2010). "Targeting the RB-pathway in cancer therapy". Clinical Cancer Research. 16 (4): 1094–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0787. PMC 2822892. PMID 20145169.
  35. ↑Bui TB, Burgers DM, Agterof MJ, van de Garde EM (2019). "Real-World Effectiveness of Palbociclib Versus Clinical Trial Results in Patients With Advanced/Metastatic Breast Cancer That Progressed on Previous Endocrine Therapy". Breast Cancer. 13 1178223418823238. doi:10.1177/1178223418823238. PMC 6330732. PMID 30675102.
  36. ↑Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, Tolcher AW, Goldman JW, Gandhi L, et al. (July 2016). "Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors". Cancer Discovery. 6 (7): 740–53. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0095. PMID 27217383.
  37. ↑ والتر دي إم، ييتس تي جيه، رويز-توريس إم، كيم-كيسلاك سي، غوديل إيه إيه، ديشباندي سي، وآخرون . (مايو 2019). "يُقيّد RB ثبات السلالة ومراحل متعددة من تطور الورم وانتشاره" . نيتشر . 569 (7756): 423-427 . Bibcode : 2019Natur.569..423W . doi : 10.1038/s41586-019-1172-9 . PMC 6522292. PMID 31043741 .   
  38. ↑ بوميرانتز جيه إتش، بلاو إتش إم (يونيو 2013). "مثبطات الأورام: معززات أم مثبطات للتجدد؟" . التطور . 140 (12): 2502-2512 . doi : 10.1242/dev.084210 . PMC 3666379. PMID 23715544 .  
  39. ↑ سيج سي، هوانغ إم، فولراث إم إيه، براون إم سي، هايندز بي دبليو، كوري دي بي، وآخرون . (مايو 2006). "الدور الأساسي لبروتين الورم الأرومي الشبكي في نمو الخلايا الشعرية والسمع لدى الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (19): 7345-50 . Bibcode : 2006PNAS..103.7345S . doi : 10.1073 / pnas.0510631103 . PMC 1450112. PMID 16648263 .   
  40. ↑ ويبر تي، كوربيت إم كيه، تشاو إل إم، فالنتاين إم بي، بيكر إس جيه، زو جيه (يناير 2008). "إعادة دخول دورة الخلية السريعة وموت الخلية بعد تعطيل حاد لمنتج جين الورم الأرومي الشبكي في خلايا الشعر القوقعية بعد الولادة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (2): 781-785 . Bibcode : 2008PNAS..105..781W . doi : 10.1073/pnas.0708061105 . PMC 2206613. PMID 18178626 .  
  41. ↑ لو ن، تشين ي، وانغ ز، تشين غ، لين كيو، تشين زي واي، لي هـ (يناير 2013). "يحفز بروتين سونيك هيدجهوج تجديد خلايا الشعر في القوقعة من خلال تثبيط بروتين الورم الأرومي الشبكي" . مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 430 (2): 700-705 . Bibcode : 2013BBRC..430..700L . doi : 10.1016/j.bbrc.2012.11.088 . PMC 3579567. PMID 23211596 .  
  42. ↑ كريستي كيه جيه، كريشنان إيه، مارتينيز جيه إيه، بوردي كيه، سينغ بي، إيتون إس، زوشودن دي (أبريل 2014). "تعزيز تجدد الأعصاب لدى البالغين من خلال تثبيط بروتين الورم الأرومي الشبكي" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 3670. Bibcode : 2014NatCo...5.3670C . doi : 10.1038/ ncomms4670 . PMC 5028199. PMID 24752312 .  
  43. ^ ميامورا تي، نيشيمورا جي، يوفو واي، ناواتا إتش (فبراير 1997). "تفاعل BCR-ABL مع بروتين ورم الأرومة الشبكية في خطوط الخلايا الإيجابية لكروموسوم فيلادلفيا". المجلة الدولية لأمراض الدم . 65 (2): 115–21 . دوى : 10.1016/S0925-5710(96)00539-7 . بميد 9071815 . 
  44. ↑ ويلش بي جيه، وانغ جيه واي (نوفمبر 1993). "نطاق ربط البروتين الطرفي الكربوكسيلي في بروتين الورم الأرومي الشبكي ينظم كيناز التيروزين النووي c-Abl في دورة الخلية" . الخلية . 75 (4): 779-90 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90497-E . PMID 8242749 . 
  45. ↑ لو جيه، دانييلسن إم (نوفمبر 1998). "التنظيم التفاضلي لمستقبلات الأندروجين والجلوكوكورتيكويد بواسطة بروتين الورم الأرومي الشبكي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (47): 31528-31533 . doi : 10.1074/jbc.273.47.31528 . PMID 9813067 . 
  46. ↑ يه إس، مياموتو إتش، نيشيمورا كيه، كانغ إتش، لودلو جيه، هسياو بي، وآخرون . (يوليو 1998). "بروتين الورم الأرومي الشبكي، وهو مثبط للأورام، يعمل كمنشط مساعد لمستقبلات الأندروجين في خلايا سرطان البروستاتا البشري DU145" . مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 248 (2): 361-367 . Bibcode : 1998BBRC..248..361Y . doi : 10.1006/bbrc.1998.8974 . PMID 9675141 .  
  47. ↑ برونو تي، دي أنجيليس آر، دي نيكولا إف، بارباتو سي، دي بادوفا إم، كوربي إن، وآخرون . (نوفمبر 2002). "يؤثر بروتين Che-1 على نمو الخلايا من خلال التدخل في استقطاب HDAC1 بواسطة Rb" . خلية السرطان . 2 (5): 387-399 . doi : 10.1016/S1535-6108(02)00182-4 . PMID 12450794 .  
  48. ↑ فانسيولي م، برونو تي، دي بادوفا إم، دي أنجيليس آر، إيزي إس، إياكوبيني سي، وآخرون . (مايو 2000). "تحديد شريك جديد للوحدة الفرعية 11 من RNA بوليميريز II، Che-1، الذي يتفاعل مع وظيفة قمع نمو Rb ويؤثر عليها" . مجلة فاسيب . 14 (7): 904– 12. دوى : 10.1096/fasebj.14.7.904 . بميد 10783144 . S2CID 43175069 .   
  49. 1 2 3 4 لاي أ، لي جيه إم، يانغ دبليو إم، ديكابريو جيه إيه، كايلين دبليو جي، سيتو إي، برانتون بي إي (أكتوبر 1999). "يستقطب البروتين الرابط للريبوسوم 1 (RBP1) أنشطة تثبيط تعتمد على إنزيم هيستون دي أسيتيلاز وأخرى لا تعتمد عليه لبروتينات عائلة الورم الأرومي الشبكي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (10): 6632-41 . doi : 10.1128/mcb.19.10.6632 . PMC 84642. PMID 10490602 .  
  50. ↑ جي إن إل، إلفيرينك سي جيه (أغسطس 1998). "تفاعل مباشر بين مستقبل الهيدروكربون العطري وبروتين الورم الأرومي الشبكي. ربط إشارات الديوكسين بدورة الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (35): 22708-13 . doi : 10.1074/jbc.273.35.22708 . PMID 9712901 . 
  51. ↑ أبريليكوفا، أ.ن.، فانغ، ب.س.، ميسنر، إ.ج.، كوتر، س.، كامبل، م.، كوثيالا، أ.، وآخرون . (أكتوبر 1999). "توقف النمو المرتبط بجين BRCA1 يعتمد على جين RB" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (21): 11866-71 . Bibcode : 1999PNAS...9611866A . doi : 10.1073/ pnas.96.21.11866 . PMC 18378. PMID 10518542 .   
  52. ↑ فان إس، يوان آر، ما واي إكس، شيونغ جيه، مينغ كيو، إردوس إم، وآخرون . (أغسطس 2001). "تعطيل وحدة LXCXE في جين BRCA1 يُغير النشاط الوظيفي لـ BRCA1 وتنظيم عائلة RB، ولكن ليس ارتباط بروتين RB" . مجلة Oncogene . 20 (35): 4827-4841 . doi : 10.1038/sj.onc.1204666 . PMID 11521194 .  
  53. 1 2 ياردن، ر. إ.، وبرودي، ل. س. (أبريل 1999). "يتفاعل BRCA1 مع مكونات معقد هيستون دي أسيتيلاز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (9): 4983-4988 . Bibcode : 1999PNAS...96.4983Y . doi : 10.1073/pnas.96.9.4983 . PMC 21803. PMID 10220405 .  
  54. ↑ جونستون آي إم، أليسون إس جيه، مورتون جيه بي، شرام إل، سكوت بي إتش، وايت آر جيه (يونيو 2002). " يشكل CK2 مركبًا مستقرًا مع TFIIIB وينشط نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي III في الخلايا البشرية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (11): 3757-68 . doi : 10.1128/MCB.22.11.3757-3768.2002 . PMC 133823. PMID 11997511 .  
  55. ↑ سوتكليف جيه إي، كيرنز سي إيه، ماكليس إيه، أليسون إس جيه، توش كيه، وايت آر جيه (يونيو 1999). " عامل النسخ IIIB لإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي III هدفٌ للتثبيط بواسطة بروتينات الجيب p107 وp130" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (6): 4255-4261 . doi : 10.1128/mcb.19.6.4255 . PMC 104385. PMID 10330166 .  
  56. ↑ نيشيتاني ج، نيشيناكا ت، تشينغ تش، رونغ و، يوكوياما ك ك، تشيو ر (فبراير 1999). "تجنيد بروتين الورم الشبكي إلى سي-جون يعزز نشاط النسخ بوساطة موقع ارتباط AP-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (9): 5454-61 . doi : 10.1074/jbc.274.9.5454 . PMID 10026157 . 
  57. ↑ وانغ إس، غوش آر إن، تشيلابان إس بي (ديسمبر 1998). "يتفاعل بروتين Raf-1 فيزيائيًا مع بروتين Rb وينظم وظيفته: صلة بين الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي وتنظيم دورة الخلية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (12): 7487-98 . doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . PMC 109329. PMID 9819434 .  
  58. 1 2 وانغ إس، ناث إن، فوسارو جي، تشيلابان إس (نوفمبر 1999). "يستهدف كل من Rb وhibitin مناطق متميزة من E2F1 لكبح التعبير الجيني ، ويستجيبان لإشارات مختلفة من المنبع" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (11): 7447-60 . doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . PMC 84738. PMID 10523633 .  
  59. 1 2 سيمون سي، باجيلا إل، بيلان سي، جيوردانو إيه (يونيو 2002). "التفاعل الفيزيائي بين بروتين pRb ومركب cdk9/cyclinT2" . أونكوجين . 21 (26): 4158-65 . doi : 10.1038/sj.onc.1205511 . PMID 12037672 . 
  60. ↑ غوبتا إس، لونغ إم إكس، بلومينغ إس إيه، ميلي إيه، لونغ إم، يونغ دي، وآخرون (سبتمبر 2003). "يعمل مثبط الورم pRB كمثبط مساعد لبروتين إزاحة CCAAT (CDP/cut) لتنظيم نسخ الهيستون H4 الخاضع لدورة الخلية". مجلة علم وظائف الخلايا . 196 (3): 541-556 . doi : 10.1002/jcp.10335 . PMID 12891711. S2CID 2287673 .   
  61. ↑ يانغ ر، مولر س، هوينه ف، فونغ ي ك، يي أ س، كوفلر ه ب (مارس 1999). " وظائف السيكلين A1 في دورة الخلية وتفاعلاته مع عامل النسخ E2F-1 وعائلة بروتينات Rb" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (3): 2400-2407 . doi : 10.1128/mcb.19.3.2400 . PMC 84032. PMID 10022926 .  
  62. 1 2 سيجرت جيه إل، روشتون جيه جيه، سيلرز دبليو آر، كايلين دبليو جي، روبنز بي دي (نوفمبر 2000). "يُثبِّط السيكلين D1 تثبيط نشاط كيناز TAFII250 بوساطة بروتين الورم الأرومي الشبكي" . أونكوجين . 19 (50): 5703-11 . doi : 10.1038/sj.onc.1203966 . PMID 11126356 . 
  63. ↑ داودي إس إف، هايندز بي دبليو، لوي كيه، ريد إس آي، أرنولد إيه، واينبرغ آر إيه (مايو 1993). " التفاعل الفيزيائي لبروتين الورم الأرومي الشبكي مع سيكلينات D البشرية". الخلية . 73 (3): 499-511 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90137-F . PMID 8490963. S2CID 24708871 .  
  64. ↑ روبرتسون ك.د، آيت سي علي س، يوكوتشي ت، ويد ب.أ، جونز ب.ل، وولف أ.ب (يوليو 2000). "يشكل DNMT1 معقدًا مع Rb وE2F1 وHDAC1، ويكبح النسخ من المحفزات المستجيبة لـE2F". علم الوراثة الطبيعية . 25 (3): 338-342 . doi : 10.1038/77124 . PMID 10888886. S2CID 10983932 .  
  65. 1 2 نيكولاس إي، آيت سي علي إس، تروش دي (أغسطس 2001). "إنزيم هيستون دي أسيتيلاز HDAC3 يستهدف RbAp48 لبروتين الورم الشبكي" . أبحاث الأحماض النووية . 29 (15): 3131-3136 . doi : 10.1093/nar/29.15.3131 . PMC 55834. PMID 11470869 .  
  66. 1 2 3 باردو، بي إس، ليونغ، جيه كيه، لوتشيسي، جيه سي، بيريرا-سميث، أو إم (ديسمبر 2002). "بروتين MRG15، وهو بروتين جديد ذو نطاق كرومودومين، موجود في مُركّبين بروتينيين مُتعددين مُختلفين يُشاركان في تنشيط النسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (52): 50860-6 . doi : 10.1074/jbc.M203839200 . PMID 12397079 . 
  67. ↑ تشوبي د، لي إس جيه، داتا ب، غوترمان جيه يو، لينجيل ب (أكتوبر 1996). "تثبيط النسخ بوساطة E2F بواسطة p202" . مجلة EMBO . 15 (20): 5668-78 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00951.x . PMC 452311. PMID 8896460 .  
  68. 1 2 فاجاس إل، بول سي، زوغاستي أو، لو كام إل، بولانوفسكا جيه، فابريزيو إي، وآخرون . (يوليو 2000). "يرتبط بروتين pRB بعامل النسخ p120E4F المنظم بواسطة E1A ويعدل نشاطه الكابت للنسخ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (14 ) : 7738-43 . Bibcode : 2000PNAS...97.7738F . doi : 10.1073/pnas.130198397 . PMC 16614. PMID 10869426 .   
  69. ↑ دايسون ن، ديمبسكي م، فاتاي أ، نغوو س، إيوين م، هيلين ك (ديسمبر 1993). "تحليل البروتينات المرتبطة بـ p107: يرتبط p107 بنوع من E2F يختلف عن E2F-1 المرتبط بـ pRB" . مجلة علم الفيروسات . 67 (12): 7641-7 . doi : 10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993 . PMC 238233. PMID 8230483 .  
  70. ↑ تانيورا هـ، تانيغوتشي ن، هارا م، يوشيكاوا ك (يناير 1998). "نيكدين، مثبط نمو خاص بالخلايا العصبية بعد الانقسام، يتفاعل مع البروتينات المحولة الفيروسية وعامل النسخ الخلوي E2F1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (2): 720-728 . doi : 10.1074/jbc.273.2.720 . PMID 9422723 . 
  71. ↑ لي سي، تشانغ جيه إتش، لي إتش إس، تشو واي (ديسمبر 2002). "الأساس البنيوي لتعرف نطاق التنشيط E2F بواسطة مثبط ورم الشبكية" . الجينات والتطور . 16 (24): 3199-212 . doi : 10.1101/gad.1046102 . PMC 187509. PMID 12502741 .  
  72. ↑ مياكي إس، سيلرز دبليو آر، سافران إم، لي إكس، تشاو دبليو، غروسمان إس آر، وآخرون (ديسمبر 2000). "الخلايا تُحلل مُثبطًا جديدًا للتمايز بخصائص شبيهة بـ E1A عند خروجها من دورة الخلية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (23): 8889-902 . doi : 10.1128/MCB.20.23.8889-8902.2000 . PMC 86544. PMID 11073989 .   
  73. ↑ ماكليلان دبليو آر، شياو جي، عبد اللطيف إم، شنايدر إم دي (ديسمبر 2000). "بروتين جديد يرتبط بـ Rb وp300 يثبط التنشيط الجيني بواسطة MyoD" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (23): 8903-15 . doi : 10.1128/MCB.20.23.8903-8915.2000 . PMC 86545. PMID 11073990 .  
  74. ↑ كيم تي إيه، ليم جيه، أوتا إس، راجا إس، روجرز آر، ريفناي بي، وآخرون (مايو 1998). "بروتين NRP/B، وهو بروتين جديد في المصفوفة النووية، يرتبط بـ p110(RB) ويشارك في التمايز العصبي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 141 (3): 553-66 . doi : 10.1083/jcb.141.3.553 . PMC 2132755. PMID 9566959 .   
  75. ↑ كرافن آر جيه، كانس دبليو جي، ليو إي تي (سبتمبر 1995). "يرتبط التيروزين كيناز النووي Rak ببروتين الورم الشبكي pRb". أبحاث السرطان . 55 (18): 3969-72 . PMID 7664264 . 
  76. ↑ لافندر ب، فاندل ل، بانيستر أ ج، كوزاريدس ت (يونيو 1997). "عامل النسخ HBP1 من نوع HMG-box يستهدفه بروتينات الجيب وE1A" . أونكوجين . 14 (22): 2721-2728 . doi : 10.1038/sj.onc.1201243 . PMID 9178770 . 
  77. 1 2 ديك، ف. أ.، سايلهامر، إ.، دايسون، ن. ج. (مايو 2000). " الطفرات في جيب pRB تكشف أن وظائف إيقاف دورة الخلية منفصلة عن الارتباط بالبروتينات الورمية الفيروسية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (10): 3715-27 . doi : 10.1128/MCB.20.10.3715-3727.2000 . PMC 85672. PMID 10779361 .  
  78. ↑ فوكس إف، بورغرز دبليو إيه، بريم إيه، هيوز-ديفيز إل، كوزاريدس تي (يناير 2000). "إنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي Dnmt1 يرتبط بنشاط إنزيم نازع أسيتيل الهيستون". علم الوراثة الطبيعية . 24 (1): 88-91 . doi : 10.1038/71750 . PMID 10615135. S2CID 20428600 .  
  79. ↑ بوري، ب. ل.، إيزي، س.، ستيغلر، ب.، تشين، ت. ت.، شيلتز، ر. ل.، مسقط، ج. إ.، وآخرون . (أكتوبر 2001). "تتفاعل نازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الأولى بشكل متسلسل مع MyoD وpRb أثناء تكوين العضلات الهيكلية" . الخلية الجزيئية . 8 (4): 885-97 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00373-2 . PMID 11684023 .  
  80. ↑ وانغ إس، فوسارو جي، بادمانابهان جيه، تشيلابان إس بي (ديسمبر 2002). "يتشارك بروتين البروهيبتين في التوضع مع بروتين Rb في النواة ويستقطب N-CoR وHDAC1 لكبح النسخ" . مجلة أونكوجين . 21 (55): 8388-96 . doi : 10.1038/sj.onc.1205944 . PMID 12466959 . 
  81. ↑ لو آر إكس، بوستيجو إيه إيه، دين دي سي (فبراير 1998). "يتفاعل بروتين Rb مع إنزيم هيستون دي أسيتيلاز لكبح النسخ" . مجلة Cell . 92 (4): 463-473 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80940-X . PMID 9491888. S2CID 18857544 .  
  82. ↑ فيريرا ر، ماغناغي-جولان ل، روبن ب، هاريل-بيلان أ، تروش د (سبتمبر 1998). "تشترك الأعضاء الثلاثة لعائلة بروتينات الجيب في القدرة على كبح نشاط E2F من خلال استقطاب نازع أسيتيل الهيستون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (18): 10493-10498 . Bibcode : 1998PNAS...9510493F . doi : 10.1073 / pnas.95.18.10493 . PMC 27922. PMID 9724731 .  
  83. 1 2 فاجاس إل، إيجلر في، رايتر آر، هانسن جيه، كريستيانسن كيه، دبريل إم بي، وآخرون . (ديسمبر 2002). "مركب نازعة أسيتيل الهيستون 3 المرتبط بورم الشبكية يثبط PPARgamma وتمايز الخلايا الدهنية" . خلية النمو . 3 (6): 903-10 . doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID 12479814 .  
  84. ↑ رادوليسكو آر تي، بيليتي إم آر، روفو إم، كاساني جي، فاسينا جي (يناير 1995). "ارتباط وحدة الأنسولين LXCXE بببتيد سداسي مشتق من بروتين الورم الأرومي الشبكي". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 206 (1): 97-102 . Bibcode : 1995BBRC..206...97R . doi : 10.1006/bbrc.1995.1014 . PMID 7818556 . 
  85. ↑ تشان إس دبليو، وهونغ دبليو (يوليو 2001). "بروتين ربط الورم الأرومي الشبكي 2 (Rbp2) يعزز النسخ بوساطة مستقبلات الهرمونات النووية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (30): 28402-12 . doi : 10.1074/jbc.M100313200 . PMID 11358960 . 
  86. ↑ كيم واي دبليو، أوتيرسون جي إيه، كراتزكي آر إيه، كوكسون إيه بي، كاي إف جيه (نوفمبر 1994). "الخصوصية التفاضلية لارتباط بروتين ربط الورم الشبكي 2 بـ RB وp107 وبروتين ربط TATA" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 14 (11): 7256-64 . doi : 10.1128/mcb.14.11.7256 . PMC 359260. PMID 7935440 .  
  87. ↑ آن ب، ساينز روبلز إم تي، بيباس جيه إم (13 أكتوبر 2012). "مستضدات T الكبيرة لفيروسات البوليوما: آلات جزيئية مذهلة". المراجعة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 66 (1): 213-236 . doi : 10.1146/annurev-micro-092611-150154 . PMID 22994493 . 
  88. ↑ أرورا ر، تشانغ ي، مور ب س (أغسطس 2012). "فيروس ميركل وسرطان خلايا ميركل: قصة نجاح جزيئية" . الرأي الحالي في علم الفيروسات . 2 (4): 489-498 . doi : 10.1016/j.coviro.2012.05.007 . PMC 3422445. PMID 22710026 .  
  89. ↑ غاغريكا إس، هاوزر إس، كولفشوتين آي، أوستيرلوه إل، أغامي آر، غاوباتز إس (نوفمبر 2004). "تثبيط التحول السرطاني بواسطة بروتين Lin-9 الثديي، وهو بروتين مرتبط بـ pRB" . مجلة EMBO . 23 (23): 4627-38 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600470 . PMC 533054. PMID 15538385 .  
  90. ↑ ستيرنر جيه إم، ديو-نايت إس، موسال سي، كورنبلث إس، هورويتز جيه إم (مايو 1998). " التنظيم السلبي لتضاعف الحمض النووي بواسطة بروتين الورم الشبكي يتم بوساطة ارتباطه بـ MCM7" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (5): 2748-57 . doi : 10.1128/mcb.18.5.2748 . PMC 110654. PMID 9566894 .  
  91. 1 2 ليونغ جيه كيه، بيروب إن، فينابل إس، أحمد إس، تيمشينكو إن، بيريرا-سميث أو إم (أكتوبر 2001). "ينشط MRG15 مُحفِّز B-myb من خلال تكوين مُركَّب نووي مع بروتين الورم الأرومي الشبكي والبروتين الجديد PAM14" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (42): 39171-8 . doi : 10.1074/jbc.M103435200 . PMID 11500496 . 
  92. ↑ مال أ، ستورنيولو م، شيلتز ر.ل، غوش م.ك، هارتر م.ل (أبريل 2001). "دور إنزيم هيستون دي أسيتيلاز HDAC1 في تعديل النشاط النسخي لـ MyoD: تثبيط البرنامج التكويني العضلي" . مجلة EMBO . 20 (7): 1739-1753 . doi : 10.1093/ emboj /20.7.1739 . PMC 145490. PMID 11285237 .  
  93. ^ غو دبليو، شنايدر جي دبليو، كوندوريلي جي، كوشال إس، مهدوي الخامس، نادال جينارد بي (فبراير 1993). "التفاعل بين العوامل العضلية وبروتين الورم الأرومي الشبكي يتوسط التزام الخلايا العضلية وتمايزها". خلية . 72 (3): 309–24 . دوى : 10.1016/0092-8674(93)90110-C . بميد 8381715 . S2CID 21581966 .  
  94. ↑ غو واي إتش، نا إس واي، تشانغ إتش، شو جيه، هونغ إس، تشيونغ جيه، وآخرون . (فبراير 2004). "التفاعلات بين مُكامل الإشارة المُنشط-2 ومثبط الورم ريتينوبلاستوما في تنشيط مستقبلات الأندروجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (8): 7131-5 . doi : 10.1074/jbc.M312563200 . PMID 14645241 .  
  95. ↑ شيا إكس، تشنغ إيه، ليسور تي، تشانغ واي، هامبرغر إيه دبليو (مايو 2001). "يتفاعل بروتين Ebp1، وهو بروتين رابط لـ ErbB-3، مع Rb ويؤثر على تنظيم نسخ Rb". مجلة علم وظائف الخلايا . 187 (2): 209-217 . doi : 10.1002/jcp.1075 . PMID 11268000. S2CID 42721280 .  
  96. ↑ شيا إكس، تشنغ إيه، أكينمادي دي، هامبرغر إيه دبليو (مارس 2003). "ترتبط الأحماض الأمينية الـ 24 الطرفية N للوحدة التنظيمية غاما p55 لكيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول 3 ببروتين Rb وتحفز توقف دورة الخلية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (5): 1717-25 . doi : 10.1128/MCB.23.5.1717-1725.2003 . PMC 151709. PMID 12588990 .  
  97. ↑ دارنيل، جي. أ.، أنتاليس، ت. م.، جونستون، ر. و.، سترينجر، ب. و.، أوجبورن، س. م.، هاريش، د.، سهربير، أ. (سبتمبر 2003). "تثبيط تحلل بروتين الورم الشبكي عن طريق التفاعل مع مثبط منشط البلازمينوجين سيربين 2 عبر نمط توافقي جديد" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (18): 6520-32 . doi : 10.1128/MCB.23.18.6520-6532.2003 . PMC 193706. PMID 12944478 .  
  98. ^ تاكيمورا م، كيتاجاوا تي، إيزوتا إس، واسا جي، تاكاي أ، أكياما تي، يوشيدا إس (نوفمبر 1997). "بروتين ورم أرومي الشبكي المفسفر يحفز بوليميريز ألفا DNA" . الجين الورمي . 15 (20): 2483–92 . دوى : 10.1038/sj.onc.1201431 . بميد 9395244 . 
  99. ↑ بويز آي إم، شاو جي، هوانغ إس (مايو 1995). "يرتبط بروتين الورم الشبكي ببروتين RIZ، وهو بروتين ذو أصابع زنك يشترك في جزء مستضدي مع بروتين E1A للفيروس الغدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (10): 4467-71 . Bibcode : 1995PNAS...92.4467B . doi : 10.1073 / pnas.92.10.4467 . PMC 41965. PMID 7538672 .  
  100. ↑ سيمونز أ، ميلاميد-بيسودو س، وولكوفيتش ر، سبيرلينغ ج، سبيرلينغ ر، آيزنباخ ل، روتر ف (يناير 1997). "باكت: استنساخ وتوصيف بروتين خلوي رابط لـ p53 يتفاعل مع Rb" . أونكوجين . 14 (2): 145-155 . doi : 10.1038/sj.onc.1200825 . PMID 9010216 . 
  101. ↑ وانغ إس، ناث إن، أدلام إم، تشيلابان إس (يونيو 1999). "بروتين البروهيبتين، وهو مثبط محتمل للأورام، يتفاعل مع بروتين RB وينظم وظيفة E2F" . مجلة Oncogene . 18 (23): 3501-3510 . doi : 10.1038/sj.onc.1202684 . PMID 10376528 . 
  102. ↑ ألكالاي م، توماسوني ل، كولومبو إ، ستولد س، غرينياني ف، فاجيولي م، وآخرون (فبراير 1998). "يشكل ناتج جين سرطان الدم النخاعي الحاد (PML) مركبات مستقرة مع بروتين الورم الأرومي الشبكي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (2): 1084-1093 . doi : 10.1128/ mcb.18.2.1084 . PMC 108821. PMID 9448006 .   
  103. 1 2 تشيان واي دبليو، لي إي واي (أكتوبر 1995). "بروتينات مزدوجة الارتباط ببروتين الورم الشبكي ذات خصائص مشابهة لمنظم سلبي لجين راس في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (43): 25507-13 . doi : 10.1074/jbc.270.43.25507 . PMID 7503932 . 
  104. ↑ فوسكو سي، ريموند أ، زيرفوس إيه إس (أغسطس 1998). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف بروتين جديد يرتبط ببروتين الورم الشبكي". علم الجينوم . 51 (3): 351-358 . doi : 10.1006/geno.1998.5368 . PMID 9721205 . 
  105. ↑ وويتاش جيه تي، تشانغ إم، نيو سي إتش، ثورغيرسون إس إس (أغسطس 1998). "بروتين رابط لبروتين الورم الشبكي يؤثر على تنظيم دورة الخلية ويمنحها القدرة على التحول". علم الوراثة الطبيعية . 19 (4): 371-374 . doi : 10.1038/1258 . PMID 9697699. S2CID 11374970 .  
  106. 1 2 هيرش، هـ. أ.، غو، ل.، هنري، ر. و. (ديسمبر 2000). " يستهدف بروتين كابت الورم الشبكي عوامل نسخ عامة متميزة لتنظيم التعبير الجيني لبوليميراز الحمض النووي الريبي III" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (24): 9182-9191 . doi : 10.1128/MCB.20.24.9182-9191.2000 . PMC 102176. PMID 11094070 .  
  107. ↑ جي ب، جيانغ هـ، ريختمان ك، بلوم ج، إيتشيتوفكين م، باجانو م، تشو ل (أكتوبر 2004). "مسار Rb-Skp2-p27 يُساهم في تثبيط دورة الخلية الحاد بواسطة Rb، ويظل موجودًا في طفرة Rb ذات النفاذية الجزئية" . الخلية الجزيئية . 16 (1): 47-58 . doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.029 . PMID 15469821 . 
  108. ↑ وانغ هـ، باوزون ف، جي ب، شو إكس، صن د، لوكر ج، وآخرون (يناير 2010). "يُعدّ Skp2 ضروريًا لبقاء الخلايا التي تعاني من نقص Rb1 والتي تتكاثر بشكل غير طبيعي، ولتكوين الأورام في فئران Rb1±" . مجلة Nature Genetics . 42 (1): 83-88 . doi : 10.1038/ng.498 . PMC 2990528. PMID 19966802 .   
  109. ↑ براثابام تي، كوهن سي، بانكس إل (ديسمبر 2002). "يتفاعل بروتين Skip مع مثبط ورم الشبكية ويمنع نشاطه في كبح النسخ" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 30 (23): 5261-5268 . doi : 10.1093/nar/gkf658 . PMC 137971. PMID 12466551 .  
  110. ↑ نيلسن إس جيه، شنايدر آر، باور يو إم، بانيستر إيه جيه، موريسون إيه، أوكارول دي، وآخرون (أغسطس 2001). "يستهدف بروتين Rb مثيلة الهيستون H3 وبروتين HP1 المحفزات". مجلة نيتشر . 412 (6846): 561-565 . Bibcode : 2001Natur.412..561N . doi : 10.1038/35087620 . PMID: 11484059. S2CID : 4378296 .   
  111. ↑ فاندل إل، نيكولاس إي، فوت أو، فيريرا آر، آيت سي علي إس، تروش دي (أكتوبر 2001). " التثبيط النسخي بواسطة بروتين الورم الشبكي من خلال استقطاب ناقل ميثيل الهيستون" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 21 (19): 6484-94 . doi : 10.1128/MCB.21.19.6484-6494.2001 . PMC 99795. PMID 11533237 .  
  112. ↑ شاو ز، روبرت س، روبنز ب د (أبريل 1995). "يرتبط ناتج جين قابلية الإصابة بورم الشبكية مباشرةً بالعامل البشري المرتبط ببروتين TATA-binding protein-associated TAFII250" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (8): 3115-3119 . Bibcode : 1995PNAS...92.3115S . doi : 10.1073/pnas.92.8.3115 . PMC 42115. PMID 7724524 .  
  113. ↑ سيجرت جيه إل، روبنز بي دي (يناير 1999). "يُثبِّط Rb النشاط الكينيزي الذاتي لعامل TAFII250 المرتبط ببروتين ربط TATA" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (1): 846-54 . doi : 10.1128/MCB.19.1.846 . PMC 83941. PMID 9858607 .  
  114. ↑ شاو ز، سيجرت جيه إل، روبرت إس، روبنز بي دي (يوليو 1997). "يتفاعل بروتين Rb مع TAF(II)250/TFIID عبر نطاقات متعددة" . مجلة Oncogene . 15 (4): 385-392 . doi : 10.1038/sj.onc.1201204 . PMID 9242374 . 
  115. ↑ دورفي تي، مانشيني إم إيه، جونز دي، إليدج إس جيه، لي دبليو إتش (نوفمبر 1994). " ترتبط المنطقة الأمينية الطرفية لمنتج جين الورم الأرومي الشبكي ببروتين جديد في المصفوفة النووية يتواجد في مراكز معالجة الحمض النووي الريبوزي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 127 (3): 609-22 . doi : 10.1083/jcb.127.3.609 . PMC 2120229. PMID 7525595 .  
  116. ↑ تشين سي إف، تشين واي، داي كيه، تشين بي إل، رايلي دي جيه، لي دبليو إتش (سبتمبر 1996). " عضو جديد من عائلة hsp90 من البروتينات المرافقة الجزيئية يتفاعل مع بروتين الورم الشبكي أثناء الانقسام الخلوي وبعد الصدمة الحرارية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (9): 4691-4699 . doi : 10.1128/MCB.16.9.4691 . PMC 231469. PMID 8756626 .  
  117. ↑ تشانغ كيه إتش، تشين واي، تشين تي تي، تشو دبليو إتش، تشين بي إل، ما واي واي، وآخرون . (أغسطس 1997). "منشط مشترك لمستقبل هرمون الغدة الدرقية يتم تنظيمه سلبًا بواسطة بروتين الورم الأرومي الشبكي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (17): 9040-9045 . Bibcode : 1997PNAS...94.9040C . doi : 10.1073 / pnas.94.17.9040 . PMC 23019. PMID 9256431 .   
  118. ↑ هانان ك.م، هانان ر.د، سميث س.د، جيفرسون ل.س، لون م، روثبلوم ل.إ (أكتوبر 2000). "ينظم كل من Rb وp130 عملية نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي الأول: يعطل Rb التفاعل بين UBF وSL-1" . مجلة الأورام . 19 (43): 4988-99 . doi : 10.1038/sj.onc.1203875 . PMID 11042686 . 
  119. ↑ بلانشيت ب، جيلكريست سي أ، بيكر ر ت، غراي د أ (سبتمبر 2001). "ارتباط إنزيم UNP، وهو بروتياز متخصص في اليوبيكويتين، ببروتينات الجيب pRb وp107 وp130" . أونكوجين . 20 (39): 5533-5537 . doi : 10.1038/sj.onc.1204823 . PMID 11571651 . 
  120. ↑ بارسام، في. إل.، كانابيران، سي.، هونافار، إس.، فيموغانتي، جي. ك.، علي، إم. جي. (ديسمبر 2009). "نهج شامل وحساس واقتصادي للكشف عن الطفرات في جين RB1 في ورم الشبكية" ( ملف PDF) . مجلة علم الوراثة . 88 (4): 517-27 . doi : 10.1007/s12041-009-0069-z . PMID 20090211. S2CID 10723496 .  
  121. ^ علي إم جي، بارسام في إل، هونافار إس جي، كانابيران سي، فيموجانتي جي كيه، ريدي في إيه (أكتوبر 2010). "الطفرات الجينية RB1 في ورم الأرومة الشبكية وارتباطها السريري" . المجلة السعودية لطب العيون . 24 (4): 119-23 . دوى : 10.1016/j.sjopt.2010.05.003 . بمك 3729507 . بميد 23960888 .  

للمزيد من القراءة

  • موماند ج، وو هـ هـ، داسغوبتا ج (يناير 2000). "MDM2 - المنظم الرئيسي لبروتين كابت الورم p53". جين . 242 ( 1-2 ): 15-29 . doi : 10.1016/S0378-1119(99)00487-4 . PMID 10721693 . 
  • تشنغ إل، لي دبليو إتش (2003). "مثبط ورم الشبكية واستقرار الجينوم". التقدم في أبحاث السرطان ، المجلد 85. المجلد  85. الصفحات 13-50 . doi : 10.1016/S0065-230X(02)85002-3 . ISBN  978-0-12-006685-8PMID 12374284​​ 
  • كلاسون إم، هارلو إي (ديسمبر 2002). " مثبط ورم الشبكية في النمو والسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 2 (12): 910-917 . doi : 10.1038/nrc950 . PMID 12459729. S2CID 22937378 .  
  • لاي هـ، ما ف ، لاي س (يناير 2003). "تحديد الدور الجديد لبروتين pRB في سرطان العين". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 88 (1): 121-127 . doi : 10.1002/jcb.10283 . PMID 12461781. S2CID 34538683 .  
  • سيمين ك، وو هـ، لو ل، بينكل د، ألبرتسون د، كارديف ر.د، فان دايك ت (فبراير 2004). "تعطيل بروتين pRb في خلايا الثدي يكشف عن آليات مشتركة لبدء الورم وتطوره في الأنسجة الظهارية المتباينة" . مجلة PLOS Biology . 2 (2) E22. doi : 10.1371/journal.pbio.0020022 . PMC 340938. PMID 14966529 .  
  • لوهمان، د. ر.، وغالي، ب. ل. (أغسطس 2004). "ورم الشبكية: إعادة النظر في النموذج الأولي للسرطان الوراثي". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ج، ندوات في علم الوراثة الطبية . 129ج ( 1): 23-28 . doi : 10.1002/ajmg.c.30024 . PMID 15264269. S2CID 41922148 .  
  • كليمو إن كيه، أرهيل إن جيه، بارنز جيه دي، بيكر جيه، مورغن إم، باكام جي كيه، وآخرون  . (أغسطس 2005). "دور بروتين الورم الشبكي (Rb) في التموضع النووي لـ BAG-1: دلالات على بقاء خلايا ورم القولون والمستقيم". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 33 (الجزء 4): 676-678 . doi : 10.1042/BST0330676 . PMID 16042572 . 
  • رودريغيز-كروز إم، ديل برادو إم، سالسيدو إم (2006). “[منظورات ورم الأرومة الشبكية الجينومية: الآثار المترتبة على مثبط الورم [ كذا ] الجين RB1]”. Revista de Investigacion Clinica . 57 (4): 572– 81. بميد 16315642 . 
  • كنودسن إي إس ، كنودسن كي إي (يوليو 2006). "مثبط ورم الشبكية: حيث يلتقي السرطان بدورة الخلية". علم الأحياء التجريبي والطب . 231 (7): 1271-1281 . doi : 10.1177/153537020623100713 . PMID 16816134. S2CID 29078799 .  

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .