ديسموتيبلاس

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

ديسموتيبلاز دواء جديد عالي التخصص في تفتيت الجلطات الدموية ( مذيب للخثرات ) يعمل على استهداف الفيبرين ، وهو قيد التطوير وقد وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية . تمتلك شركة الأدوية الدنماركية لوندبيك الحقوق العالمية لديسموتيبلاز. في عام ٢٠٠٩، بدأت تجربتان سريريتان واسعتان (DIAS-3 وDIAS-4) لاختباره كعلاج آمن وفعال لمرضى السكتة الدماغية الإقفارية الحادة . بعد نتائج مخيبة للآمال في تجربة DIAS-3، تم إيقاف تجربة DIAS-4، وفي ديسمبر ٢٠١٤ أعلنت لوندبيك أنها ستتوقف عن تطوير ديسموتيبلاز. [ ١ ]

Desmoteplase هو شكل معاد تركيبه من النظير ألفا-1 من DSPA ( منشط البلازمينوجين اللعابي Desmodus rotundus ).

طريقة العمل

إن مادة ديسموتيبلاز، وهي مادة كيميائية موجودة في لعاب الخفافيش مصاصة الدماء ، لها تأثير تحفيز تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين، وهو الإنزيم المسؤول عن تكسير جلطات الدم الفيبرينية.

اكتشاف ديسموتيبلاز

منذ عام 1932، عُرف أن لعاب الخفاش مصاص الدماء ( Desmodus rotundus ) يُؤثر على آلية الإرقاء لدى الحيوان المُضيف. [ 2 ] وفي عام 1991، اكتمل تحديد الشفرة الوراثية لأربعة مُنشطات للبلازمينوجين موجودة في لعاب الخفاش مصاص الدماء . ومن بين هذه المُنشطات الأربعة، خضع مُنشط البلازمينوجين اللعابي المُعاد تركيبه ألفا 1 (rDSPAα1؛ ديسموتيبلاز) من الخفاش مصاص الدماء لمزيد من الدراسة. [ 3 ]

التركيب الكيميائي

يشبه تركيب ديسموتيبلاز تركيب rt-PA ( ألتيبلاز )، ولكنه لا يحتوي على موقع الانقسام الحساس للبلازمين ولا على نطاق Kringle 2 المرتبط بالليسين. ونتيجةً لذلك، يتميز ديسموتيبلاز، مقارنةً بـ rt-PA، بانتقائية عالية للفبرين (زيادة في النشاط التحفيزي بمقدار 100,000 ضعف مقابل 550 ضعفًا)، وانعدام السمية العصبية ، وعدم وجود تأثير سلبي واضح على الحاجز الدموي الدماغي. كما يبلغ عمر النصف لديسموتيبلاز حوالي أربع ساعات؛ [ 4 ] بينما يبلغ عمر النصف النهائي لـ rt-PA في البلازما حوالي خمس دقائق.

برنامج التجارب السريرية لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة باستخدام ديسموتيبلاز

أشارت تجربتا المرحلة الثانية DIAS وDEDAS إلى أن إعطاء ديسموتيبلاز عن طريق الوريد بعد ثلاث إلى تسع ساعات من بدء أعراض السكتة الدماغية الإقفارية ، يرتبط بمعدل مرتفع لإعادة التروية ومعدل منخفض للنزيف الدماغي المصحوب بأعراض، وذلك بجرعات تصل إلى 125 ميكروغرام/كيلوغرام. [ 5 ] [ 6 ] في تجربة DIAS-2 اللاحقة، لم يُلاحظ نفس التأثير. يُعزى ذلك إلى إدراج عدد كبير من المرضى الذين يعانون من سكتة دماغية خفيفة عند خط الأساس، بالإضافة إلى أحجام عدم تطابق صغيرة مرتبطة بعدم وجود انسداد في الأوعية الدموية . [ 7 ] أظهرت تحليلات لاحقة لبيانات DIAS-2 والبيانات المجمعة من DIAS وDEDAS وDIAS-2 أن المرضى الذين يعانون من انسداد في الأوعية الدماغية القريبة أو تضيق شديد في تصوير الأوعية الدموية عند خط الأساس ، استجابوا بشكل إيجابي للديسموتيبلاز. [ 8 ] 

في عام ٢٠٠٩، بدأت تجارب المرحلة الثالثة DIAS-3 وDIAS-4، حيث خُطط لكل منهما لتجنيد ٤٠٠ مريض من جميع أنحاء العالم ممن أصيبوا بسكتة دماغية إقفارية حادة. يُعالج المشاركون بدواء ديسموتيبلاز كجرعة وريدية سريعة مقدارها ٩٠  ميكروغرام/كيلوغرام خلال ٣ إلى ٩ ساعات من بدء أعراض السكتة الدماغية. يُختار المرضى بناءً على وجود انسداد أو تضيق شديد (TIMI ٠-١) في الشرايين الدماغية القريبة، وذلك وفقًا لتقييم التصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير المقطعي المحوسب للأوعية الدموية . وعند الإمكان، تُجرى تقييمات إضافية باستخدام التصوير الموزون بالتروية والتصوير الموزون بالانتشار.

ينبغي أن تُحدد نتائج دراستي DIAS-3 وDIAS-4 ما إذا كان دواء ديسموتيبلاز علاجًا ثوريًا للسكتة الدماغية الإقفارية الحادة. في يونيو 2014، نشرت شركة لوندبيك بيانًا صحفيًا حول دراسة DIAS-3، كاشفةً عن نتائج محايدة في تحليل نية المعالجة. [ 9 ] كانت نسبة المرضى الذين حققوا نتائج سريرية جيدة متقاربة في مجموعة ديسموتيبلاز (51.3%) ومجموعة الدواء الوهمي (49.8%). والجدير بالذكر أن لوندبيك أشارت إلى أنه عند تحليل البيانات وفقًا للبروتوكول، أظهر ديسموتيبلاز تأثيرًا مقارنةً بالدواء الوهمي. ولا يزال نشر النتائج النهائية قيد الانتظار.

بعد النتائج المخيبة للآمال في تجربة DIAS-3، تم إيقاف تجربة DIAS-4. [ 10 ] في ديسمبر 2014، أعلنت شركة لوندبيك أنها ستوقف تطوير دواء ديسموتيبلاز، وقامت الشركة بتخفيض قيمة أصولها بمقدار 309 ملايين كرونة دانمركية. [ 1 ]

أهمية الفترة الزمنية

تسمح معايير العلاج الحالية بإعطاء مُنشِّط البلازمينوجين النسيجي (rt-PA) عبر الوريد لمدة تصل إلى 4.5 ساعات في حالات السكتة الدماغية الإقفارية. بعد انقضاء هذه المدة، يُعتقد عادةً أن خطر النزيف الدماغي يفوق الفائدة المرجوة . [ 11 ] يُعتقد أن التدخلات عبر الشرايين مفيدة لمدة تصل إلى ست ساعات. ومع ذلك، تُظهر فحوصات التروية المقطعية المحوسبة وفحوصات التروية بالرنين المغناطيسي مقابل فحوصات الانتشار بالرنين المغناطيسي أنه حتى بعد ست ساعات، قد يكون من الممكن إنقاذ منطقة نقص التروية الدماغية المحيطة (منطقة الظل الإقفاري) بشكل كبير. تتضمن بعض طرق علاج هذه المنطقة الإزالة الميكانيكية للجلطة (على سبيل المثال، جهاز ميرسي ، وجهاز إزالة الظل الإقفاري، والدعامات القابلة للإزالة مثل سوليتير). [ 12 ] [ 13 ]

إذا تمكن دواء ديسموتيبلاز من تمديد فترة العلاج الوريدي إلى 9 ساعات، فسيتيح ذلك لنسبة أكبر بكثير من مرضى السكتة الدماغية الإقفارية تلقي العلاج الفعال لإذابة الجلطات  ، بما في ذلك المرضى الذين تأخر وصولهم إلى المستشفى والتقييم العصبي. وهذا من شأنه أن يُحدث فرقًا كبيرًا في نتائج علاج السكتة الدماغية. كما أن فترة العلاج التي تمتد لتسع ساعات قد يكون لها تأثير كبير على علاج السكتات الدماغية التي تحدث عند الاستيقاظ، حيث يستيقظ المريض مصابًا بأعراض، ولا يكون متأكدًا مما إذا كانت السكتة الدماغية قد حدثت خلال الأربع ساعات ونصف الماضية.

مراجع

  1. 1 2 H Lundbeck A/S (2014-12-18). "موجز - لوندبيك توقف تطوير ديسموتيبلاز وتقلص توقعاتها للأرباح لعام 2014" . رويترز.
  2. ↑ هاوكي سي (نوفمبر 1967). "مثبط لتجمع الصفائح الدموية موجود في لعاب خفاش مصاص الدماء Desmodus rotundus". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 13 (6): 1014-20 . doi : 10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x . PMID 6075437 . 
  3. ↑ شلاينينغ، دبليو دي (2001). "منشط البلازمينوجين في خفافيش مصاصة الدماء DSPA-alpha-1 (ديسموتيبلاز): دواء حالّ للخثرة تم تحسينه عن طريق الانتقاء الطبيعي" . تخثر الدم . 31 ( 3-6 ): 118-122 . doi : 10.1159/000048054 . PMID 11910176 . 
  4. ↑ ميدكال، آر. إل. (يناير 2012). " ديسموتيبلاز: اكتشافه، ورؤاه، وفرصه لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 165 (1): 75-89 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x . PMC 3252968. PMID 21627637 .  
  5. ↑ هاكي وآخرون (يناير 2005). "تجربة ديسموتيبلاز في السكتة الدماغية الإقفارية الحادة (DIAS): تجربة سريرية من المرحلة الثانية تعتمد على التصوير بالرنين المغناطيسي، وتستهدف نافذة زمنية مدتها 9 ساعات، لعلاج السكتة الدماغية الحادة باستخدام ديسموتيبلاز عن طريق الوريد" . مجلة السكتة الدماغية . 36 (1): 66-73 . doi : 10.1161/01.STR.0000149938.08731.2c . PMID 15569863 .  
  6. ↑ فورلان إيه جيه، إيدينغ دي، ألبرز جي دبليو، الراوي واي، ليز كيه آر، رولي إتش إيه، وآخرون . (مايو 2006). "زيادة جرعة ديسموتيبلاز لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة (DEDAS): دليل على السلامة والفعالية من 3 إلى 9 ساعات بعد بدء السكتة الدماغية" . مجلة السكتة الدماغية . 37 (5): 1227-1231 . doi : 10.1161/01.STR.0000217403.66996.6d . PMID 16574922 .  
  7. ↑ هاكي وآخرون (فبراير 2009). "ديسموتيبلاز وريدي في مرضى السكتة الدماغية الإقفارية الحادة الذين تم اختيارهم بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالتروية والانتشار أو التصوير المقطعي المحوسب للتروية (DIAS-2): دراسة مستقبلية، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل" . مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 8 (2): 141-150 . doi : 10.1016/S1474-4422(08)70267-9 . PMC 2730486. PMID 19097942 .   
  8. ↑ فيباخ جيه بي، الراوي واي، وينترمارك إم، فورلان إيه جيه، رولي إتش إيه، ليندستين إيه، وآخرون (يونيو 2012). "يُمكّن انسداد الأوعية الدموية من اختيار مرضى السكتة الدماغية الإقفارية الحادة للعلاج بالديسموتيبلاز" . مجلة السكتة الدماغية . 43 (6): 1561-1566 . doi : 10.1161/STROKEAHA.111.642322 . PMID 22474060 .  
  9. ↑ "شركة لوندبيك تقدم تحديثًا حول برنامج تطوير ديسموتيبلاس" . 27 يونيو 2014. مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2014.
  10. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00856661 لدراسة "فعالية وسلامة ديسموتيبلاز لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة (DIAS-4)" على موقع ClinicalTrials.gov
  11. ↑ ليز كيه آر، بلوهمكي إي، فون كومر آر، بروت تي جي، توني دي، غروتا جيه سي، وآخرون . (مايو 2010). "الوقت اللازم للعلاج بالألتيبلاز الوريدي والنتائج في السكتة الدماغية: تحليل مُجمّع مُحدّث لتجارب ECASS وATLANTIS وNINDS وEPITHET". مجلة لانسيت . 375 (9727): 1695-1703 . doi : 10.1016/S0140-6736(10)60491-6 . PMID 20472172 .  
  12. ↑ جيونغ إتش إس، سونغ إتش جيه، كيم إس بي، لي جيه، كانغ سي دبليو، كوه إتش إس، وآخرون . (أبريل 2013). "مقارنة بين استئصال الخثرة الميكانيكي بمساعدة الدعامات والتحلل الخثري التقليدي داخل الشرايين في حالات احتشاء الدماغ الحاد" . مجلة علم الأعصاب السريري . 9 (2): 91-96 . doi : 10.3988/jcn.2013.9.2.91 . PMC 3633196. PMID 23626646 .   
  13. ↑ كوه جيه إس، لي إس جيه، ريو سي دبليو، كيم إتش إس (فبراير 2012). "سلامة وفعالية استئصال الخثرة الميكانيكي مع استخراج دعامة سوليتير لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة: مراجعة منهجية" . التدخل العصبي . 7 (1): 1-9 . doi : 10.5469/neuroint.2012.7.1.1 . PMC 3299943. PMID 22454778 .