دريسابيرسن

Drisapersen (المعروف أيضًا باسم Kyndrisa و PRO051 و GSK2402968 ^{[ 1 ]} ) هو دواء تجريبي كان قيد التطوير من قبل شركة BioMarin ، بعد الاستحواذ على Prosensa ، ^{[ 2 ]} لعلاج ضمور دوشين العضلي .

يقوم دريسابرسن بتغيير عملية ربط نسخة الحمض النووي الريبوزي للديستروفين ، مما يؤدي إلى إزالة الإكسون 51 من الحمض النووي الريبوزي الناضج للديستروفين.

Drisapersen هو أوليغونوكليوتيد مضاد للحساسية (مع التسلسل 5'-UCA AGG AAG AUG GCA UUU CU-3') يتميز بتعديل سكر 2- O- ميثيل ريبوز وروابط فوسفوروثيوات .

يحدث ضمور دوشين العضلي (DMD) نتيجة طفرة في جين الديستروفين تُغير الحمض النووي الريبوزي (RNA) بحيث لا يُشفّر بروتين الديستروفين الوظيفي . عادةً ما يحدث هذا بسبب طفرة تُغير إطار قراءة الحمض النووي الريبوزي (RNA) في المنطقة المجاورة للطفرة، وتُعرف هذه الطفرة باسم طفرة إزاحة الإطار . إذا كان هناك إكسون ذو عدد مناسب من القواعد يقع بالقرب من الطفرة، فإن إزالة هذا الإكسون تُصحح إطار القراءة في المنطقة المجاورة، مما يُعيد إنتاج بروتين الديستروفين الوظيفي جزئيًا. هذه هي الاستراتيجية العامة المُستخدمة في تصميم قليل النوكليوتيدات المُتجاوزة للإكسونات لعلاج ضمور دوشين العضلي. نظرًا لوجود 79 إكسونًا في أطول شكل مُتضفر من نسخة الديستروفين، فإن هناك حاجة إلى العديد من قليل النوكليوتيدات المختلفة لمعالجة نطاق الطفرات الموجودة لدى المصابين بضمور دوشين العضلي.

أكمل المركب المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، لكنه لم يحقق هدفه الرئيسي. ^{[ 3 ] [ 4 ]} في يناير 2016، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية دواء دريسابيرسن (كيندريسا) بشكل رئيسي بسبب سميته التي تحد من الجرعات، وبالتالي من فعاليته. ^{[ 5 ]} وقد حوّل هذا القرار تركيز علاج تخطي الإكسون إلى دواء منافس، وهو إيتيبليسن. ^{[ 5 ]} إيتيبليسن هو دواء آخر لتخطي الإكسون، لكنه يتميز بتركيب كيميائي مختلف (فهو عبارة عن مورفولينو مضاد للجينات) مما يمنحه خصائص دوائية مختلفة مع استهدافه نفس الموقع على جين الديستروفين، وهو الإكسون 51. ويُؤمل أن تسمح السمية المنخفضة لهذا التركيب الكيميائي بزيادة الجرعات وتحقيق فعالية أكبر.

تشير دراسة امتداد طويلة الأمد مفتوحة التسمية (DEMAND IV) إلى أن إعطاء الدواء في سن مبكرة ومعالجة الأولاد لفترة أطول قد يؤخر تطور المرض. ويتوافق هذا مع بيانات المرحلة الثالثة السابقة (DEMAND III) التي تُظهر فرقًا ذا دلالة سريرية محتملة في مجموعة فرعية من المرضى الذين تبلغ أعمارهم 7 سنوات أو أقل. ^{[ 6 ]}

رعت شركة جلاكسو سميث كلاين تجارب المرحلة الثالثة، إلا أن الشركة أنهت اتفاقية التعاون بينها وبين بروسينسا، واستعادت بروسينسا جميع حقوقها في دواء دريسابيرسن من جلاكسو سميث كلاين. ثم استحوذت شركة بيومارين للأدوية على بروسينسا ، ^{[ 7 ]} التي واصلت تطوير دريسابيرسن، ^{[ 8 ]} وكانت تعمل في الوقت نفسه على علاجات مماثلة لتجاوز الإكسونات لإكسونات أخرى. ^{[ 9 ]}

قدّم كلٌّ من دواء دريسابيرسن والدواء المشابه له إيتيبليسن طلبًا للحصول على ترخيص دواء جديد (NDA) للمراجعة لدى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ^{[ 10 ]} في يناير 2016، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية دواء دريسابيرسن (كيندريسا) بعد أن خلصت إلى عدم استيفاء معيار الأدلة الكافية على فعاليته، ما حوّل التركيز فعليًا إلى دواء إيتيبليسن المنافس من شركة ساريبتا. ^{[ 5 ]} أما المواعيد النهائية المحددة بموجب قانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة ( PDUFA ) فهي 27 ديسمبر 2015 لدريسابيرسن و26 فبراير 2016 لإيتيبليسن.

في مايو 2016، أعلنت شركة بيومارين عزمها على إيقاف التطوير السريري والتنظيمي لدواء دريسابيرسن، بالإضافة إلى مركبات الجيل الأول ذات الصلة التي تخضع حاليًا لدراسات المرحلة الثانية لعلاج أنواع مختلفة من ضمور دوشين العضلي. وتؤكد الشركة أنها ستواصل البحث في هذا المرض وفي الجيل التالي من النيوكليوتيدات. ^{[ 11 ]}