إيتيبليسن

إيتيبليسين (الاسم التجاري: إكسوندس 51 ) دواء يُستخدم لعلاج بعض أنواع ضمور دوشين العضلي (DMD)، الناجم عن طفرة جينية محددة، ولكنه لا يشفي منه تمامًا. يستهدف إيتيبليسين طفرات جينية محددة فقط، ويمكن استخدامه لعلاج حوالي 14% من حالات ضمور دوشين العضلي. ^{[ 1 ] [ 2 ]} يُعد إيتيبليسين أحد أشكال العلاج بمضادات الحمض النووي الريبوزي (antisense therapy ).

طُوِّر دواء إيتيبليسين على يد ستيف ويلتون وسو فليتشر وزملائهما في جامعة غرب أستراليا ، وقامت شركة ساريبتا ثيرابيوتكس بتسويقه . ^{[ 3 ]} بعد جدلٍ محتدمٍ حول فعالية الدواء، استقال خلاله عضوان من لجنة مراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية احتجاجًا، حصل إيتيبليسين على موافقة سريعة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أواخر عام 2016. ^{[ 4 ] [ 5 ]} رفضت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) الترخيص باستخدام إيتيبليسين. ^{[ 6 ]}

لوحظت الأحداث الضائرة التالية لدى ما لا يقل عن 10% من الأشخاص الذين تلقوا إيتيبليسين في التجارب: القيء ، والكدمات ، والخدوش ، وآلام المفاصل ، والطفح الجلدي ، وألم موضع القسطرة ، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي . ^{[ 7 ]}

يحدث ضمور دوشين العضلي عندما تُغير طفرة في جين DMD الحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA) الخاص به، بحيث لا يعود قادرًا على ترميز بروتين الديستروفين الوظيفي . عادةً ما يكون ذلك بسبب طفرة غير منطقية تُدخل كودون توقف مبكرًا في الحمض النووي الريبوزي الرسول. إذا كان هناك إكسون ذو عدد مناسب من القواعد يقع بالقرب من الطفرة، فبإزالة الإكسون المعيب، يُمكن تصحيح إطار القراءة اللاحق واستعادة إنتاج الديستروفين الوظيفي جزئيًا. هذه هي الاستراتيجية العامة المُستخدمة لتصميم قليل النوكليوتيدات المُتجاوزة للإكسونات لعلاج ضمور دوشين العضلي؛ نظرًا لوجود 79 إكسونًا مُستنسخة في أطول شكل مُتضفر من نسخة الديستروفين، فإن هناك حاجة إلى العديد من قليل النوكليوتيدات المختلفة لمعالجة نطاق الطفرات الموجودة لدى المصابين بضمور دوشين العضلي.

إيتيبليسين هو أوليغومرات مورفولينو مضادة للجينات ، يحفز استئصال الإكسون 51 أثناء عملية التضفير الأولي للرنا المرسال (pre-mRNA) لنسخة الرنا الخاصة بالديستروفين. يؤدي تخطي الإكسون 51 إلى تغيير إطار القراءة اللاحق للديستروفين؛ ^{[ 8 ]} إن إعطاء إيتيبليسين لشخص سليم سيؤدي إلى إنتاج رنا مرسال للديستروفين لا يُشفّر بروتين ديستروفين وظيفي، ولكن بالنسبة لمرضى ضمور العضلات الدوشيني (DMD) الذين يعانون من طفرات هراء معينة، فإن إعطاء إيتيبليسين يمكن أن يعيد إطار قراءة الرنا المرسال للديستروفين ويؤدي إلى إنتاج ديستروفين وظيفي (على الرغم من تعديله بوجود حذف داخلي يتكون من كل من العيب الأصلي للمريض، بالإضافة إلى الإكسون الذي تم تخطيه علاجيًا). ^{[ 9 ]} يُعطى إيتيبليسين عن طريق التسريب الوريدي للعلاج الجهازي لضمور العضلات الدوشيني.

يُحفز إيتيبليسين، وهو أوليغومر مورفولينو فوسفورودياميدات متعادل الشحنة (PMO)، حذف الإكسون، حيث يرتبط بشكل انتقائي بالإكسون 51 من الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي للديستروفين، مما يُعيد طور إطار القراءة ويُمكّن من إنتاج ديستروفين وظيفي، ولكنه مُعدّل داخليًا. ^{[ 10 ]} تُساعد طبيعة PMO غير المشحونة على جعله مقاومًا للتحلل البيولوجي. ^{[ 11 ]} قد يُسبب بروتين الديستروفين المُعدّل هذا، الناتج عن إيتيبليسين، شكلًا أقل حدة من اعتلال الديستروفين، يُشبه إلى حد كبير ضمور بيكر العضلي. تتمثل آلية عمل إيتيبليسين المُقترحة في الارتباط بالحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي للديستروفين وتغيير عملية ربط الإكسونات في الحمض النووي الريبوزي، مما يُؤدي إلى إنتاج المزيد من الديستروفين شبه كامل الطول. من خلال زيادة كمية بروتين الديستروفين غير الطبيعي، ولكنه قد يكون وظيفيًا، فإن الهدف هو إبطاء أو منع تطور ضمور العضلات الدوشيني. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

بعد حقنة وريدية واحدة أو عدة حقن، حدث معظم التخلص من الدواء خلال 24 ساعة من الحقن الوريدي. وكان نصف عمر التخلص من إيتيبليسين من 3 إلى 4 ساعات. ^{[ 7 ]}

تم تقديم طلبات تسجيل الأدوية الجديدة (NDA) لعقار إيتيبليسين وعقار مشابه له، دريسابيرسين، إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أغسطس 2015. ^{[ 13 ]} وكانت المواعيد النهائية المحددة بموجب قانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) هي 27 ديسمبر 2015 لدريسابيرسين و26 فبراير 2016 لإيتيبليسين. بعد رفض إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لدريسابيرسين، أعلنت الوكالة تمديدًا لمدة ثلاثة أشهر لمراجعة إيتيبليسين. أثار قرار لجنة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية جدلًا واسعًا نظرًا لاستخدام موظفي الإدارة واللجنة معيارًا أكثر صرامة للأدلة من المعيار الذي استخدمته شركة ساريبتا ومجموعات المرضى. وأوضحت لجنة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أنها ملزمة قانونًا بتطبيق معيار "الأدلة الجوهرية" على الفعالية، والذي يتطلب تجارب عشوائية مضبوطة تُظهر فعالية نتيجة سريرية ذات دلالة، مثل القدرة على ممارسة الحياة اليومية. في المقابل، رغبت شركة ساريبتا ومجموعات المرضى في استخدام معيار الضوابط التاريخية، والشهادات الشخصية، ووجود ديستروفين مُعدَّل في الجسم. في 25 أبريل/نيسان 2016، صوّتت لجنة استشارية ضد الموافقة. ^{[ 14 ]} إلا أنه في يونيو/حزيران 2016، طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانات إضافية من شركة ساريبتا لتأكيد نتائج إنتاج الديستروفين بواسطة إيتيبليسين. وقد نقضت جانيت وودكوك ، مديرة مركز تقييم الأدوية والأبحاث التابع لإدارة الغذاء والدواء، قرار اللجنة، والتزم مفوض إدارة الغذاء والدواء روبرت كاليف بقرارها. وحصل إيتيبليسين على موافقة سريعة في 19 سبتمبر/أيلول 2016. ^{[ 15 ]}

قامت وكالة الأدوية الأوروبية بمراجعة الجزيء في عام 2018، ورفضت الموافقة عليه. ^{[ 6 ] [ 16 ]}

بعد الموافقة على إيتيبليسين، حصل دواءان آخران من نفس النوع، وهما غولوديرسين وفيلتولارسين ، على موافقة مؤقتة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الأشخاص الذين لديهم طفرة مؤكدة في جين الديستروفين قابلة لتجاوز الإكسون 53 ^{[ 17 ] [ 18 ]} ، بالإضافة إلى كاسيميرسين لتجاوز الإكسون 45. ^{[ 19 ]}

• "إيتيبليسين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2017.