ناقل ميثيل الهيستون

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون ( HMT ) هي إنزيمات مُعدِّلة للهيستونات (مثل إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون-ليسين وإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون-أرجينين)، والتي تحفز نقل مجموعة ميثيل واحدة أو اثنتين أو ثلاث إلى بقايا الليسين والأرجينين في بروتينات الهيستون . يحدث ارتباط مجموعات الميثيل بشكل أساسي عند بقايا الليسين أو الأرجينين المحددة على الهيستونات H3 وH4. [ 1 ] يوجد نوعان رئيسيان من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون: النوع الأول خاص بالليسين (والذي قد يحتوي على نطاق SET ( Su (var)3-9، مُحسِّن الزيست، تريثوراكس ) أو لا يحتوي عليه) والنوع الثاني خاص بالأرجينين. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] في كلا النوعين من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون، يعمل S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) كعامل مساعد ومجموعة مانحة للميثيل. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] يرتبط الحمض النووي الجينومي للكائنات حقيقية النواة بالهيستونات لتكوين الكروماتين . [ 8 ] يعتمد مستوى تكثيف الكروماتين بشكل كبير على مثيلة الهيستونات وتعديلات ما بعد الترجمة الأخرى للهيستونات. [ 9 ] تُعد مثيلة الهيستونات تعديلًا فوق جينيًا رئيسيًا للكروماتين [ 9 ] يحدد التعبير الجيني، والاستقرار الجينومي، ونضج الخلايا الجذعية، وتطور سلالة الخلايا، والبصمة الجينية، ومثيلة الحمض النووي، وانقسام الخلايا. [ 2 ]

منظر أمامي لإنزيم هيستون ليسين N-ميثيل ترانسفيراز البشري، H3 ليسين-4 خاص.
منظر خلفي لإنزيم هيستون ليسين N-ميثيل ترانسفيراز البشري، وهو خاص بالليسين-4 من الهيستون H3. المواقع النشطة واضحة للعيان.

الأنواع

تُصنّف فئة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون المتخصصة بالليسين إلى نوعين: إنزيمات تحتوي على نطاق SET وإنزيمات لا تحتوي عليه. وكما تشير أسماؤها، فإنّ الفرق بينهما يكمن في وجود نطاق SET، وهو نوع من نطاقات البروتين.

تشمل الجينات البشرية التي تشفر البروتينات ذات نشاط ميثيل ترانسفيراز الهيستون ما يلي:

نطاق SET الخاص بالليسين

بناء

تتكون البنى المشاركة في نشاط ميثيل ترانسفيراز من نطاق SET (المكون من حوالي 130 حمضًا أمينيًا)، ونطاقي pre-SET و post-SET. يحيط نطاقا pre-SET و post-SET بنطاق SET من الجانبين. تحتوي منطقة pre-SET على بقايا السيستين التي تُشكل تجمعات زنك مثلثة، ترتبط بإحكام بذرات الزنك وتُثبت البنية. يحتوي نطاق SET نفسه على نواة حفزية غنية بخيوط بيتا، والتي بدورها تُشكل عدة مناطق من صفائح بيتا. غالبًا ما تُشكل خيوط بيتا الموجودة في نطاق pre-SET صفائح بيتا مع خيوط بيتا في نطاق SET، مما يؤدي إلى اختلافات طفيفة في بنية نطاق SET. تُغير هذه التغييرات الصغيرة خصوصية موقع الحمض الأميني المستهدف للمثيلة، وتسمح لميثيل ترانسفيرازات نطاق SET باستهداف العديد من الأحماض الأمينية المختلفة. يُعد هذا التفاعل بين نطاق pre-SET والنواة الحفزية بالغ الأهمية لوظيفة الإنزيم. [ 1 ]

الآلية التحفيزية

لكي يحدث التفاعل، يجب أولاً ربط جزيء S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) وبقايا الليسين في ذيل الهيستون الركيزة وتوجيههما بشكل صحيح في الجيب التحفيزي لنطاق SET. بعد ذلك، تقوم بقايا التيروسين المجاورة بنزع بروتون مجموعة الإيبسيلون-أمينو من بقايا الليسين. [ 10 ] ثم تقوم سلسلة الليسين بهجوم نيوكليوفيلي على مجموعة الميثيل الموجودة على ذرة الكبريت في جزيء SAM، ناقلةً مجموعة الميثيل إلى السلسلة الجانبية لليسين.

الموقع النشط لإنزيم ناقل ميثيل الليسين N للهيستون. بقايا الليسين (باللون الأصفر) وS-أدينوزيل ميثيونين (SAM) (باللون الأزرق) مرئية بوضوح.

غير محتوي على نطاق SET خاص بالليسين

بدلاً من نطاق SET، تستخدم إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون التي لا تحتوي على نطاق SET إنزيم Dot1. وعلى عكس نطاق SET الذي يستهدف منطقة ذيل الليسين في الهيستون، يقوم Dot1 بمثيلة بقايا الليسين في النواة الكروية للهيستون، وهو الإنزيم الوحيد المعروف بقدرته على القيام بذلك. [ 1 ] وقد وُجد نظير محتمل لـ Dot1 في العتائق، والذي أظهر قدرة على مثيلة بروتين شبيه بالهيستون في العتائق في دراسات حديثة.

بناء

يحتوي الطرف الأميني (N) لبروتين Dot1 على الموقع النشط. تربط حلقةٌ، تعمل كموقع ارتباط لجزيء SAM، بين نطاقي الطرف الأميني (N) والطرف الكربوكسيلي (C) للنطاق التحفيزي لبروتين Dot1. يُعد الطرف الكربوكسيلي (C) مهمًا لخصوصية الركيزة وارتباط بروتين Dot1، نظرًا لأن هذه المنطقة تحمل شحنة موجبة، مما يسمح بتفاعل مُلائم مع العمود الفقري سالب الشحنة للحمض النووي DNA. [ 11 ] وبسبب القيود البنيوية، لا يستطيع بروتين Dot1 مثيلة سوى الهيستون H3.

خاص بالأرجينين

توجد ثلاثة أنواع مختلفة من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين البروتينية (PRMTs)، وثلاثة أنواع من المَثْيَلَة التي يمكن أن تحدث في بقايا الأرجينين على ذيول الهيستون. يُنتج النوع الأول من إنزيمات PRMTs ( PRMT1 ، PRMT3 ، CARM1 ⧸PRMT4، وRmt1 ⧸Hmt1) أحادي ميثيل الأرجينين وثنائي ميثيل الأرجينين غير المتماثل (Rme2a). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] يُنتج النوع الثاني (JBP1 ⧸ PRMT5 ) أحادي ميثيل الأرجينين أو ثنائي ميثيل الأرجينين المتماثل (Rme2s). [ 5 ] يُنتج النوع الثالث (PRMT7) الأرجينين أحادي الميثيل فقط. [ 15 ] تنشأ الاختلافات في أنماط المَثْيَلَة لإنزيمات PRMTs من القيود الموجودة في جيب ارتباط الأرجينين. [ 5 ]

بناء

يتكون النطاق التحفيزي لإنزيمات PRMT من نطاق ارتباط SAM ونطاق ارتباط الركيزة (حوالي 310 حمض أميني إجمالاً). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] لكل إنزيم PRMT منطقة طرفية N فريدة ونواة تحفيزية. يجب أن يكون كل من بقايا الأرجينين وSAM موجهين بشكل صحيح داخل جيب الارتباط. يتم تثبيت SAM داخل الجيب من خلال تفاعل كاره للماء بين حلقة أدينين وحلقة فينيل فينيل ألانين. [ 7 ]

الآلية التحفيزية

يتفاعل حمض الجلوتاميك الموجود على حلقة مجاورة مع ذرات النيتروجين في بقايا الأرجينين المستهدفة. يُعيد هذا التفاعل توزيع الشحنة الموجبة، مما يؤدي إلى نزع بروتون من إحدى مجموعتي النيتروجين، [ 16 ] والتي بدورها تستطيع شن هجوم نيوكليوفيلي على مجموعة الميثيل في SAM. تُحدد الاختلافات بين نوعي إنزيمات PRMTs خطوة المَثْيَلَة التالية: إما تحفيز مَثْيَلَة ثنائية لذرة نيتروجين واحدة، أو السماح بالمَثْيَلَة المتناظرة لكلتا المجموعتين. [ 5 ] مع ذلك، في كلتا الحالتين، ينتشر البروتون المُنتزع من النيتروجين عبر نظام نقل بروتونات الهيستيدين-الأسبارتات، ويُطلق في المادة المحيطة. [ 17 ]

دور في تنظيم الجينات

يلعب مثيلة الهيستونات دورًا هامًا في تنظيم الجينات فوق الجيني . يمكن للهيستونات المثيلة أن تثبط أو تنشط عملية النسخ، كما تشير نتائج تجريبية مختلفة، وذلك تبعًا لموقع المثيلة. على سبيل المثال، من المرجح أن مثيلة الليسين 9 على الهيستون H3 (H3K9me3) في منطقة المحفز للجينات تمنع التعبير المفرط لهذه الجينات، وبالتالي تؤخر انتقال دورة الخلية و/أو تكاثرها. [ 18 ] في المقابل، ترتبط مثيلة بقايا الهيستون H3K4 وH3K36 وH3K79 بالكروماتين الحقيقي النشط نسخياً. [ 2 ]

بحسب موقع وتماثل المثيلة، تُعتبر الأرجينينات المُمَثْيَلَة علامات هيستون مُنشِّطة (هيستون H4R3me2a، H3R2me2s، H3R17me2a، H3R26me2a) أو مُثبِّطة (H3R2me2a، H3R8me2a، H3R8me2s، H4R3me2s). [ 15 ] عمومًا، يعتمد تأثير إنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون على التعبير الجيني اعتمادًا كبيرًا على بقايا الهيستون التي يُمَثْيَلها. انظر: تنظيم الهيستون والكروماتين .

أهمية المرض

لوحظ وجود تعبير أو نشاط غير طبيعي للإنزيمات المنظمة لعملية المثيلة في بعض أنواع السرطانات البشرية، مما يشير إلى وجود ارتباطات بين مثيلة الهيستون والتحول الخبيث للخلايا أو تكوين الأورام. [ 18 ] في السنوات الأخيرة، برز التعديل اللاجيني لبروتينات الهيستون، وخاصة مثيلة الهيستون H3، في تطور السرطان كمجال بحثي ناشئ. من المقبول عمومًا الآن أنه بالإضافة إلى التشوهات الجينية، يمكن أن يبدأ السرطان بتغيرات لاجينية تتغير فيها عملية التعبير الجيني دون وجود تشوهات جينومية. تشمل هذه التغيرات اللاجينية فقدان أو اكتساب المثيلة في كل من الحمض النووي وبروتينات الهيستون. [ 18 ]

لا توجد حتى الآن أدلة قاطعة تشير إلى أن السرطانات تتطور فقط نتيجةً لاضطرابات في مثيلة الهيستون أو مسارات الإشارات الخاصة بها، إلا أنها قد تكون عاملاً مساهماً. على سبيل المثال، لوحظ انخفاض في مثيلة الليسين 9 على الهيستون 3 (H3K9me3) في عدة أنواع من السرطانات البشرية (مثل سرطان القولون والمستقيم، وسرطان المبيض، وسرطان الرئة)، والتي تنشأ إما عن نقص في إنزيمات مثيلة H3K9 أو عن زيادة نشاط أو تعبير إنزيمات إزالة مثيلة H3K9. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

إصلاح الحمض النووي

يلعب مثيلة الليسين في الهيستون دورًا هامًا في اختيار مسار إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة . [ 21 ] على سبيل المثال، يُعدّ H3K36 ثلاثي المثيلة ضروريًا لإصلاح إعادة التركيب المتماثل ، بينما يمكن لـ H4K20 ثنائي المثيلة استقطاب بروتين 53BP1 للإصلاح عبر مسار الربط غير المتماثل للنهايات .

مزيد من البحث

قد يُمكن استخدام إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون كمؤشرات حيوية لتشخيص السرطانات والتنبؤ بمآلها. إضافةً إلى ذلك، لا تزال هناك العديد من التساؤلات حول وظيفة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون وتنظيمها في التحول الخبيث للخلايا، وتسرطن الأنسجة، وتكوّن الأورام. [ 18 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. وود أ ، شيلاتيفارد أ (2004). " التعديلات اللاحقة للترجمة للهستونات عن طريق المثيلة" . في: كونواي جيه دبليو، كونواي آر سي (محرران). البروتينات في النسخ حقيقي النواة . التقدم في كيمياء البروتين. المجلد 67. أمستردام: دار النشر الأكاديمية إلسيفير. الصفحات 201-222 . doi : 10.1016/S0065-3233(04)67008-2 . ISBN   0-12-034267-7PMID 14969729​​ 
  2. 1 2 3 ساوان سي، هيرسيج زد (2010). "تعديلات الهيستون والسرطان" . في أوشيجيما تي، هيرسيج زد (محرران). علم التخلق والسرطان، الجزء أ، المجلد 70. التقدم في علم الوراثة. المجلد 70. بوسطن: أكاديميك برس. الصفحات 57-85 . doi : 10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4 . ISBN   978-0-12-380866-0PMID 20920745​​ 
  3. ↑ فينغ كيو، وانغ إتش، نغ إتش إتش، إردجومنت-بروماج إتش، تمبست بي، سترول كيه، تشانغ واي (يونيو 2002). "تتم عملية مثيلة الليسين 79 في الهيستون H3 بواسطة عائلة جديدة من إنزيمات مثيلة الهيستون بدون نطاق SET" . مجلة علم الأحياء الحالي . 12 (12): 1052-1058 . رمز Bibcode : 2002CBio...12.1052F . doi : 10.1016/ S0960-9822 (02)00901-6 . PMID 12123582. S2CID 17263035 .  
  4. ↑ نغ إتش إتش، فينغ كيو، وانغ إتش، إردجومنت-بروماج إتش، تمبست بي، تشانغ واي، سترول كيه (يونيو 2002). " مثيلة الليسين داخل النطاق الكروي للهيستون H3 بواسطة Dot1 مهمة لكبت التيلومير وارتباط بروتين Sir" . جينز ديف . 16 (12): 1518-27 . doi : 10.1101/gad.1001502 . PMC 186335. PMID 12080090 .  
  5. 1 2 3 4 5 برانسكومب تي إل، فرانكل إيه، لي جيه إتش، كوك جيه آر، يانغ زد، بيستكا إس، كلارك إس (أغسطس 2001). "يحفز PRMT5 (بروتين ربط كيناز جانوس 1) تكوين بقايا ثنائي ميثيل أرجينين متناظرة في البروتينات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (35): 32971-6 . doi : 10.1074/jbc.M105412200 . PMID 11413150 . 
  6. 1 2 وايس، في. إتش.، ماكبرايد، إيه. إي.، سوريانو، إم. إيه.، فيلمان، دي. جيه.، سيلفر، بي. إيه.، هوغل، جيه. إم. (ديسمبر 2000). "بنية وتكوين قليل الوحدات لإنزيم ميثيل ترانسفيراز الأرجينين في الخميرة، Hmt1". نات . ستراكت. بيول . 7 (12): 1165-1171 . doi : 10.1038/82028 . PMID 11101900. S2CID 11575783 .  
  7. 1 2 3 Zhang X, Zhou L, Cheng X (يوليو 2000). "البنية البلورية للنواة المحفوظة لبروتين ناقل ميثيل الأرجينين PRMT3" . EMBO J. 19 ( 14): 3509–19 . doi : 10.1093/emboj/19.14.3509 . PMC 313989. PMID 10899106 .  
  8. ↑ "شبكة الكروماتين" . مؤرشف من الأصل في 19 سبتمبر 2000. تم الاطلاع عليه في 1 مارس 2012 .
  9. 1 2 كوزاريدس ت (فبراير 2007). "تعديلات الكروماتين ووظيفتها" . الخلية . 128 (4): 693-705 . doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 . 
  10. ↑ تريفيل آر سي، بيتش بي إم، ديرك إل إم، هوتز آر إل، هيرلي جيه إتش (أكتوبر 2002). "بنية وآلية التحفيز لبروتين ناقل ميثيل نطاق SET" . الخلية . 111 (1): 91-103 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . PMID 12372303 . 
  11. ↑ مين جيه، فينغ كيو، لي زد، تشانغ واي، شو آر إم (مارس 2003). "بنية النطاق التحفيزي لإنزيم DOT1L البشري، وهو ناقل ميثيل هيستون نووي غير نطاقي SET" . مجلة Cell . 112 (5): 711-23 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . PMID 12628190 . 
  12. ↑ تشين د، ما هـ، هونغ هـ، كوه س س، هوانغ س م، شورتر ب ت، أسود د و، ستالكب م ر (يونيو 1999). "تنظيم النسخ بواسطة ناقل ميثيل البروتين". مجلة ساينس . 284 (5423): 2174-2177 . doi : 10.1126/science.284.5423.2174 . PMID 10381882 . 
  13. ↑ غاري جيه دي، لين دبليو جيه، يانغ إم سي، هيرشمان إتش آر، كلارك إس (مايو 1996). "إنزيم ميثيل ترانسفيراز البروتين-أرجينين السائد من خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (21): 12585-94 . doi : 10.1074/jbc.271.21.12585 . PMID 8647869 . 
  14. ↑ ماكبرايد إيه إي، وايس في إتش، كيم إتش كيه، هوغل جيه إم، سيلفر بي إيه (فبراير 2000). "تحليل إنزيم ميثيل ترانسفيراز الأرجينين Hmt1p/Rmt1p في الخميرة ووظيفته في الجسم الحي. ارتباط العامل المساعد وتفاعلات الركيزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (5): 3128-3136 . doi : 10.1074/jbc.275.5.3128 . PMID 10652296 . 
  15. 1 2 بلانك، روميو س.؛ ريتشارد، ستيفان (2017). "مثيلة الأرجينين: بلوغ مرحلة النضج" . الخلية الجزيئية . 65 (1): 8-24 . doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . PMID 28061334 . 
  16. ↑ ماكبرايد إيه إي، سيلفر بي إيه (يوليو 2001). "حالة الأرجينين: نضج مثيلة البروتين عند الأرجينين" . الخلية . 106 (1): 5-8 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00423-8 . PMID 11461695 . 
  17. ↑ فيرشت إيه آر، سبيرلينغ جيه (فبراير 1973). "نظام نقل الشحنة في الكيموتريبسين والكيموتريبسينوجين" . مجلة البيولوجيا الجزيئية 74 (2): 137-149 . doi : 10.1016/0022-2836(73)90103-4 . PMID 4689953 . 
  18. 1 2 3 4 5 تشين ف، كان هـ، كاسترانوفا ف (2010). "مثيلة الليسين 9 من الهيستون H3: دور تعديل الكروماتين المغاير وتكوين الأورام" . في توليفسبول ت.و. (محرر). دليل علم التخلق: علم الوراثة الجزيئية والطبية الجديد . بوسطن: أكاديميك برس. ص 149-157 . doi : 10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1 . ISBN  978-0-12-375709-8.
  19. ↑ إسبينو، بي إس، دروبيك، بي، دان، كيه إل، ديفي، جيه آر (أبريل 2005). "تعديلات الهيستون كمنصة لعلاج السرطان" . مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 94 (6): 1088-102 . doi : 10.1002/jcb.20387 . PMID 15723344 . 
  20. ↑ هاماماتو ر، فوروكاوا ي، موريتا م، إيمورا ي، سيلفا ف ب، لي م، ياغيو ر، ناكامورا ي (أغسطس 2004). "يشفر جين SMYD3 إنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون الذي يشارك في تكاثر الخلايا السرطانية". نات . سيل بيول . 6 (8): 731-40 . doi : 10.1038/ncb1151 . PMID 15235609. S2CID 13456531 .  
  21. ↑ وي إس، لي سي، ين زد، وين جيه، مينغ إتش، شيو إل، وانغ جيه (2018). " مثيلة الهيستون في إصلاح الحمض النووي والممارسة السريرية: نتائج جديدة خلال السنوات الخمس الماضية" . مجلة السرطان . 9 (12): 2072-2081 . doi : 10.7150/jca.23427 . PMC 6010677. PMID 29937925 .  

للمزيد من القراءة