مثيلة الهيستون

مثيلة الهيستونات هي عملية يتم من خلالها نقل مجموعات الميثيل إلى الأحماض الأمينية في بروتينات الهيستون التي تُكوّن النيوكليوسومات ، والتي يلتف حولها الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) لتكوين الكروموسومات . يمكن أن تؤدي مثيلة الهيستونات إلى زيادة أو تقليل نسخ الجينات، وذلك تبعًا للأحماض الأمينية المُثيلة في الهيستونات وعدد مجموعات الميثيل المرتبطة بها. تزيد عمليات المثيلة التي تُضعف التجاذب الكيميائي بين ذيول الهيستون والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين من عملية النسخ، لأنها تُمكّن الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين من التفكك عن النيوكليوسومات، مما يسمح لبروتينات عوامل النسخ وبوليميراز الحمض النووي الريبوزي بالوصول إلى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين. تُعد هذه العملية بالغة الأهمية لتنظيم التعبير الجيني ، مما يسمح للخلايا المختلفة بالتعبير عن جينات مختلفة.

يرتبط مثيلة الهيستون، كآلية لتعديل بنية الكروماتين، بتحفيز المسارات العصبية المعروفة بأهميتها في تكوين الذاكرة طويلة الأمد والتعلم. ^{[ 1 ]} يُعد مثيلة الهيستون أمرًا بالغ الأهمية في جميع مراحل التطور الجنيني للحيوانات تقريبًا . ^{[ 2 ]}

أظهرت النماذج الحيوانية أن المثيلة وآليات التنظيم اللاجيني الأخرى مرتبطة بحالات الشيخوخة، والأمراض التنكسية العصبية ، والإعاقة الذهنية ^{[ 1 ]} ( متلازمة روبنشتاين-تايبي ، الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X ). ^{[ 3 ]} ويرتبط خلل تنظيم H3K4 وH3K27 وH4K20 بالسرطانات . ^{[ 4 ]} ويؤدي هذا التعديل إلى تغيير خصائص النيوكليوسوم ويؤثر على تفاعلاته مع البروتينات الأخرى، لا سيما فيما يتعلق بعمليات نسخ الجينات.

• يمكن أن يرتبط مثيلة الهيستون إما بكبح أو تنشيط النسخ . على سبيل المثال، يُعدّ مثيلة الهيستون H3 الثلاثية عند الليسين 4 ( H3K4me3 ) علامةً نشطةً للنسخ، وتزداد في الحصين بعد ساعة واحدة من التكييف الشرطي للخوف السياقي في الفئران. مع ذلك، تزداد مثيلة الهيستون H3 الثنائية عند الليسين 9 ( H3K9me2 )، وهي إشارة لكبت النسخ، بعد التعرض إما للتكييف الشرطي للخوف أو لبيئة جديدة بمفردها. ^{[ 5 ]}
• تؤدي مثيلة بعض بقايا الليسين (K) والأرجينين (R) في الهستونات إلى تنشيط النسخ. ومن الأمثلة على ذلك مثيلة الليسين 4 في الهستون 3 ( H3K4me1 )، وبقايا الأرجينين (R) في الهستونين H3 و H4 .
• يمكن أن تؤدي إضافة مجموعات الميثيل إلى الهستونات بواسطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهستون إلى تنشيط أو تثبيط النسخ، وذلك اعتمادًا على الحمض الأميني الذي يتم مثيلته ووجود مجموعات ميثيل أو أسيتيل أخرى في المنطقة المجاورة. ^{[ 6 ]}
• في أغلب الأحيان، بالنسبة لمثيلة الليسين في الهيستون، تُوصف ناقلات ميثيل الهيستون (التي تقوم بالمثيلة) بأنها "كاتبة"، بينما تُوصف نازعات الميثيل بأنها "ماسحات". ^{[ 2 ] [ 4 ]}

الوحدة الأساسية للكروماتين ، والتي تُسمى النيوكليوسوم ، تحتوي على الحمض النووي DNA ملتفًا حول ثماني بروتينات . تتكون هذه الثماني من نسختين من كل من بروتينات الهيستون الأربعة: H2A و H2B و H3 و H4 . لكل من هذه البروتينات امتداد ذيلي، وهذه الذيول هي أهداف تعديل النيوكليوسوم عن طريق المثيلة. يعتمد تنشيط أو تعطيل الحمض النووي DNA بشكل كبير على بقايا الذيل المحددة التي يتم مثيلتها ودرجة مثيلتها. يمكن مثيلة الهيستونات على بقايا الليسين (K) والأرجينين (R) فقط، ولكن المثيلة تُلاحظ بشكل شائع على بقايا الليسين في ذيول الهيستون H3 وH4. ^{[ 7 ]} الطرف الذيل الأبعد عن لب النيوكليوسوم هو الطرف الأميني (N-terminal ) (يتم ترقيم البقايا بدءًا من هذا الطرف). تشمل مواقع المثيلة الشائعة المرتبطة بتنشيط الجينات H3K4 وH3K48 وH3K79. تشمل المواقع الشائعة لتعطيل الجينات H3K9 و H3K27. ^{[ 8 ]} وقد وجدت الدراسات التي أجريت على هذه المواقع أن مثيلة ذيول الهيستون في بقايا مختلفة تعمل كعلامات لتجنيد بروتينات أو مركبات بروتينية مختلفة تعمل على تنظيم تنشيط الكروماتين أو تعطيله.

تحتوي بقايا الليسين والأرجينين على مجموعات أمينية، مما يمنحها خصائص قاعدية وكارهة للماء. يمكن أن يخضع الليسين لعملية مثيلة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية، حيث تحل مجموعة ميثيل محل كل ذرة هيدروجين في مجموعة NH3+ الخاصة به. أما الأرجينين، بوجود مجموعتي NH2 وNH2+ حرتين، فيمكن أن يخضع لعملية مثيلة أحادية أو ثنائية. يمكن أن تحدث عملية المثيلة الثنائية بشكل غير متماثل على مجموعة NH2 أو بشكل متماثل، حيث تتم مثيلة واحدة على كل مجموعة. ^{[ 9 ]} تتطلب كل إضافة لمجموعة ميثيل على كل بقايا مجموعة محددة من الإنزيمات البروتينية ذات ركائز وعوامل مساعدة متنوعة. بشكل عام، تتطلب مثيلة بقايا الأرجينين مركبًا يحتوي على إنزيم ناقل ميثيل الأرجينين البروتيني (PRMT)، بينما يتطلب الليسين إنزيم ناقل ميثيل الهيستون (HMT) محدد، والذي يحتوي عادةً على نطاق SET محفوظ تطوريًا. ^{[ 10 ]}

يمكن أن تُضفي درجات مختلفة من مثيلة البقايا وظائفَ مُختلفة، كما يتضح في مثيلة بقايا H4K20 التي دُرست على نطاق واسع. يُشارك H4K20 أحادي المثيلة ( H4K20me1 ) في تكثيف الكروماتين، وبالتالي كبح النسخ. مع ذلك، يُعدّ H4K20me2 حيويًا في إصلاح الحمض النووي التالف. عند مثيلته ثنائيًا، تُوفّر البقايا منصةً لارتباط البروتين 53BP1 المُشارك في إصلاح كسور الحمض النووي ثنائي السلسلة عن طريق الربط غير المتجانس للأطراف. لوحظ تركيز H4K20me3 في الكروماتين المغاير، كما لوحظ انخفاض في مثيلته الثلاثية مع تطور السرطان. لذلك، يؤدي H4K20me3 دورًا إضافيًا في كبح الكروماتين. ^{[ 10 ]} يحدث إصلاح كسور الحمض النووي ثنائي السلسلة في الكروماتين أيضًا عن طريق إعادة التركيب المتماثل ، ويتضمن أيضًا مثيلة الهيستون ( H3K9me3 ) لتسهيل وصول إنزيمات الإصلاح إلى مواقع التلف. ^{[ 11 ]}

يُكثّف الجينوم بشدة في الكروماتين، الذي يحتاج إلى فكّ تشابكه لحدوث عملية النسخ . ولإيقاف نسخ جين ما، يجب أن يكون الحمض النووي أكثر تماسكًا. ويمكن تحقيق ذلك بتعديل الهستونات في مواقع محددة عن طريق المثيلة. إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهستون هي إنزيمات تنقل مجموعات الميثيل من S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) إلى بقايا الليسين أو الأرجينين في الهستونات H3 وH4. كما توجد حالات تُثيل فيها المجالات الكروية الأساسية للهستونات أيضًا.

تختص إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون إما بالليسين أو الأرجينين. وتنقسم إنزيمات الترانسفيراز المتخصصة بالليسين إلى نوعين: إنزيمات تحتوي على نطاق SET وأخرى لا تحتوي عليه. تحدد هذه النطاقات بدقة كيفية تحفيز الإنزيم لنقل مجموعة الميثيل من SAM إلى البروتين الناقل، ومن ثم إلى بقايا الهيستون. ^{[ 12 ]} تستطيع إنزيمات الميثيل ترانسفيراز إضافة من 1 إلى 3 مجموعات ميثيل إلى البقايا المستهدفة.

تعمل مجموعات الميثيل المضافة إلى الهستونات على تنظيم عملية النسخ عن طريق منع أو تشجيع وصول عوامل النسخ إلى الحمض النووي. وبهذه الطريقة، تخضع سلامة الجينوم والوراثة فوق الجينية للجينات لسيطرة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهستون. يُعدّ مثيلة الهستونات عاملاً أساسياً في تمييز سلامة الجينوم والجينات التي تُعبّر عنها الخلايا، مما يُحدد هوية الخلايا.

يمكن للهستونات الميثيلية أن تثبط أو تنشط عملية النسخ. ^{[ 12 ]} على سبيل المثال، بينما ترتبط الهستونات H3K4me2 و H3K4me3 و H3K79me3 و H3R42me عمومًا بنشاط النسخ، فإن الهستونات H3K9me2 و H3K9me3 و H3K27me2 و H3K27me3 و H4K20me3 ترتبط بتثبيط النسخ. ^{[ 13 ]}

تؤثر التعديلات التي تُجرى على الهيستون على الجينات المُعبَّر عنها في الخلية، ويحدث هذا عند إضافة مجموعات الميثيل إلى بقايا الهيستون بواسطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون. ^{[ 14 ]} يلعب مثيلة الهيستون دورًا هامًا في تكوين آلية الكروماتين المغاير والحفاظ على حدود الجينات بين الجينات المُستنسخة وغير المُستنسخة. تنتقل هذه التغييرات إلى الأجيال اللاحقة، وقد تتأثر بالبيئة التي تتعرض لها الخلايا. تُعدّ التغيرات فوق الجينية قابلة للعكس، مما يجعلها أهدافًا علاجية.

تُوازن أنشطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون بنشاط إنزيمات إزالة ميثيل الهيستون. وهذا يسمح بتفعيل أو تعطيل عملية النسخ عن طريق عكس التعديلات الموجودة مسبقًا. من الضروري تنظيم أنشطة كل من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستون وإنزيمات إزالة ميثيل الهيستون بدقة. إذ يمكن أن يؤدي خلل تنظيم أي منهما إلى زيادة التعبير الجيني، مما يزيد من قابلية الإصابة بالأمراض. تنشأ العديد من أنواع السرطان من التأثيرات اللاجينية غير المناسبة الناتجة عن خلل تنظيم الميثيل. ^{[ 15 ]} ومع ذلك، ولأن هذه العمليات قابلة للعكس في بعض الأحيان، فهناك اهتمام بتوظيف أنشطتها بالتزامن مع العلاجات المضادة للسرطان. ^{[ 15 ]}

في الكائنات الأنثوية من الأنواع ذات نظام تحديد الجنس XY ، يقوم حيوان منوي يحمل كروموسوم X بتخصيب البويضة، مما يُعطي الجنين نسختين من كروموسوم X. مع ذلك، لا تحتاج الإناث في البداية إلى كلتا النسختين من كروموسوم X، إذ أن ذلك سيؤدي فقط إلى مضاعفة كمية البروتينات المنسوخة، كما تُبين فرضية تعويض الجرعة. يُعطَّل كروموسوم X الأبوي بسرعة خلال الانقسامات القليلة الأولى. ^{[ 16 ]} يُكدَّس هذا الكروموسوم X غير النشط (Xi) في شكل كثيف للغاية من الكروماتين يُسمى الكروماتين المغاير . ^{[ 17 ]} يحدث هذا التكدس نتيجةً لمثيلة بقايا الليسين المختلفة التي تُساعد في تكوين الهستونات المختلفة. في البشر، يُعد تعطيل كروموسوم X عملية عشوائية، تتوسطها الحمض النووي الريبوزي غير المشفر XIST. ^{[ 18 ]}

على الرغم من حدوث مثيلة بقايا الليسين على العديد من الهستونات المختلفة، إلا أن أكثرها تميزًا في حالة عدم نشاط الكروموسوم X (Xi) تحدث على الليسين التاسع من الهستون الثالث (H3K9). في حين أن مثيلة واحدة لهذه المنطقة تسمح للجينات المرتبطة بها بالبقاء نشطة نسخياً، ^{[ 19 ]} في الكروماتين المغاير، غالبًا ما تتم مثيلة بقايا الليسين هذه مرتين أو ثلاث مرات، H3K9me2 أو H3K9me3 على التوالي، لضمان عدم نشاط الحمض النووي المرتبط. وقد أظهرت أبحاث حديثة أن H3K27me3 و H4K20me1 شائعان أيضًا في الأجنة المبكرة. وتغيب علامات المثيلة الأخرى المرتبطة بمناطق الحمض النووي النشطة نسخياً، H3K4me2 وH3K4me3، عن كروموسوم Xi إلى جانب العديد من علامات الأسيتلة. على الرغم من أنه كان معروفًا أن بعض علامات مثيلة هيستون Xi تظل ثابتة نسبيًا بين الأنواع، فقد اكتُشف مؤخرًا أن الكائنات الحية المختلفة، وحتى الخلايا المختلفة داخل الكائن الحي الواحد، يمكن أن يكون لها علامات مختلفة لتعطيل الكروموسوم X. ^{[ 20 ]} من خلال مثيلة الهيستون، يحدث بصمة وراثية ، بحيث يبقى نفس المتماثل X غير نشط من خلال تضاعف الكروموسوم وانقسامات الخلايا.

نظرًا لأن مثيلة الهيستون تنظم معظم الجينات التي تُنسخ، فإن أي تغيير طفيف في أنماط المثيلة قد يُلحق أضرارًا جسيمة بالكائن الحي. فالطفرات التي تزيد أو تُنقص المثيلة تُحدث تغييرات كبيرة في تنظيم الجينات، بينما تُغير الطفرات في إنزيمات مثل ميثيل ترانسفيراز ودي ميثيل ترانسفيراز البروتينات التي تُنسخ في الخلية بشكل كامل. وقد يؤدي فرط مثيلة الكروموسوم إلى تعطيل بعض الجينات الضرورية لوظيفة الخلية الطبيعية. في سلالة معينة من الخميرة، Saccharomyces cerevisiae ، تُسبب طفرة مثيلة ثلاثة بقايا ليسين على الهيستون الثالث، H3K4 وH3K36 وH3K79، تأخيرًا في دورة الانقسام الخلوي، حيث تُعطل العديد من الجينات اللازمة لهذا التقدم. وتؤدي هذه الطفرة الشديدة إلى موت الكائن الحي. لقد تم اكتشاف أن حذف الجينات التي ستسمح في النهاية بإنتاج إنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون يسمح لهذا الكائن الحي بالعيش لأن بقايا الليسين لديه غير مثيلة. ^{[ 21 ]}

في السنوات الأخيرة، لفت انتباه الباحثين أن العديد من أنواع السرطان تُعزى في الغالب إلى عوامل فوق جينية. يمكن أن ينشأ السرطان بطرق متنوعة نتيجة لاختلاف مثيلة الهستونات. منذ اكتشاف الجينات الورمية وجينات كبح الورم ، أصبح معروفًا أن عاملًا كبيرًا في التسبب بالسرطان وكبحه يكمن في جينومنا. إذا أصبحت المناطق المحيطة بالجينات الورمية غير مثيلة، فإن هذه الجينات المسببة للسرطان لديها القدرة على النسخ بمعدل ينذر بالخطر. وعلى النقيض من ذلك، فإن مثيلة جينات كبح الورم تحدث. في الحالات التي تكون فيها المناطق المحيطة بهذه الجينات مثيلة بشكل كبير، يكون جين كبح الورم غير نشط، وبالتالي يزداد احتمال الإصابة بالسرطان. غالبًا ما تُعزى هذه التغيرات في نمط المثيلة إلى طفرات في إنزيمات مثيل ترانسفيراز ودي ميثيل ترانسفيراز. ^{[ 22 ]} يمكن أن تؤدي أنواع أخرى من الطفرات في البروتينات، مثل إيزوسيترات ديهيدروجينيز 1 (IDH1) وإيزوسيترات ديهيدروجينيز 2 (IDH2)، إلى تعطيل إنزيم هيستون ديميثيل ترانسفيراز، مما قد يؤدي بدوره إلى أنواع مختلفة من السرطانات، والأورام الدبقية، وسرطانات الدم، وذلك بحسب نوع الخلايا التي تحدث فيها الطفرة. ^{[ 23 ]}

في عملية استقلاب الكربون الأحادي، يتحول الحمضان الأمينيان جليسين وسيرين عبر دورتي الفولات والميثيونين إلى سلائف النيوكليوتيدات وSAM. وتُغذي هذه العملية عناصر غذائية متعددة، منها الجلوكوز والسيرين والجليسين والثريونين . وتؤثر المستويات العالية من مانح الميثيل SAM على مثيلة الهيستون، مما قد يفسر كيف تمنع المستويات العالية من SAM التحول الخبيث. ^{[ 24 ]}

• رمز الهيستون
• أستلة وإزالة أستلة الهيستون
• ناقل ميثيل الهيستون
• المثيلة
• ميثيل ليسين
• البصمة الجينية
• مثيلة الحمض النووي

• أوروجي، إلياس وأوتيكال، يوشين. (2018). معالجة الورم الميلانيني الخبيث من منظور علم التخلق: مثيلة الليسين في الهيستون. علم التخلق السريري 2018، 10: 145. https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-018-0583-z
• جوزاني، أ.، وشي، ي. (2014). مثيلة الهيستون في إشارات الكروماتين. في: أساسيات الكروماتين (ص  213-256). سبرينغر نيويورك. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• شي، يانغ؛ ويتستين، جوناثان ر. (12 يناير 2007). "التنظيم الديناميكي لمثيلة الليسين في الهيستون بواسطة إنزيمات إزالة المثيلة" . الخلية الجزيئية . 25 (1): 1-14 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.12.010 . PMID 17218267 .