إعادة التركيب المتماثل

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 16 صور
الموسوعة الحرة
تصوير الكروموسوم 1 بعد خضوعه لإعادة التركيب المتماثل في الانقسام المنصف
الشكل 1. أثناء الانقسام الاختزالي ، يمكن لإعادة التركيب المتماثل أن ينتج تركيبات جديدة من الجينات كما هو موضح هنا بين نسخ متشابهة ولكنها ليست متطابقة من الكروموسوم البشري 1 .

إعادة التركيب المتماثل هو نوع من إعادة التركيب الجيني حيث يتم تبادل المعلومات الجينية بين جزيئين متشابهين أو متطابقين من الأحماض النووية مزدوجة السلسلة أو أحادية السلسلة (عادةً DNA كما هو الحال في الكائنات الخلوية ولكن قد يكون أيضًا RNA في الفيروسات ).

تُستخدم إعادة التركيب المتماثل على نطاق واسع بواسطة الخلايا لإصلاح الكسور الضارة في الحمض النووي بدقة والتي تحدث على كلا سلسلتي الحمض النووي، والمعروفة باسم الكسور ذات السلسلتين (DSB)، في عملية تسمى إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). [1]

كما ينتج عن إعادة التركيب المتماثل تركيبات جديدة من تسلسلات الحمض النووي أثناء الانقسام الاختزالي ، وهي العملية التي تصنع بها حقيقيات النوى خلايا الأمشاج ، مثل الحيوانات المنوية والبويضات في الحيوانات. تمثل هذه التركيبات الجديدة من الحمض النووي تباينًا وراثيًا في النسل، مما يمكّن بدوره السكان من التكيف أثناء مسار التطور . [2]

تُستخدم عملية إعادة التركيب المتماثل أيضًا في النقل الجيني الأفقي لتبادل المواد الجينية بين سلالات وأنواع مختلفة من البكتيريا والفيروسات. يُعد النقل الجيني الأفقي الآلية الأساسية لانتشار مقاومة المضادات الحيوية في البكتيريا.

على الرغم من أن إعادة التركيب المتماثل تختلف على نطاق واسع بين الكائنات الحية المختلفة وأنواع الخلايا، فإن معظم أشكال الحمض النووي ثنائي السلسلة ( dsDNA ) تنطوي على نفس الخطوات الأساسية. بعد حدوث كسر في السلسلة المزدوجة، يتم قطع أقسام الحمض النووي حول نهايات الكسر 5' في عملية تسمى الاستئصال . في خطوة غزو السلسلة التي تلي ذلك، يقوم الطرف المتدلي 3' لجزيء الحمض النووي المكسور "بغزو" جزيء DNA مشابه أو متطابق غير مكسور. بعد غزو السلسلة، قد تتبع تسلسل الأحداث الإضافي أيًا من المسارين الرئيسيين اللذين تمت مناقشتهما أدناه (انظر النماذج)؛ مسار DSBR (إصلاح كسر السلسلة المزدوجة) أو مسار SDSA (تلدين السلسلة المعتمد على التخليق). تميل إعادة التركيب المتماثل التي تحدث أثناء إصلاح الحمض النووي إلى إنتاج منتجات غير متقاطعة، مما يؤدي في الواقع إلى استعادة جزيء الحمض النووي التالف كما كان موجودًا قبل كسر السلسلة المزدوجة.

إن إعادة التركيب المتماثل محفوظة في جميع المجالات الثلاثة للحياة وكذلك فيروسات الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين والحمض النووي الريبوزي ، مما يشير إلى أنها آلية بيولوجية عالمية تقريبًا. وقد تم تفسير اكتشاف جينات إعادة التركيب المتماثل في الأوليات - وهي مجموعة متنوعة من الكائنات الحية الدقيقة حقيقية النواة - على أنه دليل على أن إعادة التركيب المتماثل ظهرت في وقت مبكر من تطور حقيقيات النوى. ونظرًا لأن خلل وظائفها كان مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بزيادة قابلية الإصابة بالعديد من أنواع السرطان ، فإن البروتينات التي تسهل إعادة التركيب المتماثل هي موضوعات بحث نشطة. كما تُستخدم إعادة التركيب المتماثل في استهداف الجينات ، وهي تقنية لإدخال تغييرات جينية في الكائنات الحية المستهدفة. وقد حصل ماريو كابيتشي ومارتن إيفانز وأوليفر سميثيز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2007 لتطويرهم لهذه التقنية ؛ اكتشف كابيتشي [3] وسميثيز [4] بشكل مستقل تطبيقات على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران، ومع ذلك، فإن الآليات المحفوظة للغاية التي تكمن وراء نموذج إصلاح DSB، بما في ذلك التكامل المتجانس الموحد للحمض النووي المحول (العلاج الجيني)، تم إظهارها لأول مرة في تجارب البلازميد التي أجراها أور ويفر وسزوستاك وروثستين. [5] [6] [7] أدى البحث في DSB المستحث بالبلازميد، باستخدام إشعاع γ [8] في السبعينيات والثمانينيات، إلى تجارب لاحقة باستخدام نوكليازات داخلية (مثل I-SceI) لقطع الكروموسومات للهندسة الوراثية للخلايا الثديية، حيث يكون إعادة التركيب غير المتجانس أكثر تواترًا من الخميرة. [9]

التاريخ والاكتشاف

الشكل 2. رسم توضيحي مبكر للانتقال من توماس هانت مورجان

في أوائل القرن العشرين، وجد ويليام باتسون وريجينالد بانيت استثناءً لأحد مبادئ الوراثة التي وصفها جريجور مندل في الأصل في ستينيات القرن التاسع عشر. وعلى النقيض من فكرة مندل القائلة بأن السمات تتنوع بشكل مستقل عند انتقالها من الوالد إلى الطفل - على سبيل المثال أن لون شعر القطة وطول ذيلها يتم توريثهما بشكل مستقل عن بعضهما البعض - أظهر باتسون وبونيت أن بعض الجينات المرتبطة بالسمات الجسدية يمكن توريثها معًا، أو مرتبطة وراثيًا . [10] [11] في عام 1911، بعد ملاحظة أن السمات المرتبطة يمكن توريثها في بعض الأحيان بشكل منفصل، اقترح توماس هانت مورجان أنه يمكن أن تحدث " عمليات انتقال " بين الجينات المرتبطة، [12] حيث يعبر أحد الجينات المرتبطة جسديًا إلى كروموسوم مختلف . بعد عقدين من الزمان، أثبتت باربرا ماكلينتوك وهارييت كريتون أن التقاطع الكروموسومي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي ، [13] [14] وهي عملية انقسام الخلايا التي يتم من خلالها تكوين الحيوانات المنوية والبويضات . وفي نفس العام الذي اكتشف فيه ماكلينتوك، أظهر كيرت ستيرن أن التقاطع الكروموسومي - والذي أطلق عليه لاحقًا "إعادة التركيب" - يمكن أن يحدث أيضًا في الخلايا الجسدية مثل خلايا الدم البيضاء وخلايا الجلد التي تنقسم من خلال الانقسام الفتيلي . [13] [15]

في عام 1947، أظهر عالم الأحياء الدقيقة جوشوا ليدربيرج أن البكتيريا - التي كان من المفترض أن تتكاثر لاجنسيًا فقط من خلال الانشطار الثنائي - قادرة على إعادة التركيب الجيني، وهو ما يشبه التكاثر الجنسي إلى حد كبير. أسس هذا العمل الإشريكية القولونية ككائن نموذجي في علم الوراثة، [16] وساعد ليدربيرج في الفوز بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1958. [17] بناءً على الدراسات التي أجريت على الفطريات ، اقترح روبن هوليداي في عام 1964 نموذجًا لإعادة التركيب في الانقسام الاختزالي والذي قدم تفاصيل رئيسية حول كيفية عمل العملية، بما في ذلك تبادل المواد بين الكروموسومات من خلال تقاطعات هوليداي . [18] في عام 1983، قدم جاك زوستاك وزملاؤه نموذجًا يُعرف الآن باسم مسار DSBR، والذي أخذ في الاعتبار الملاحظات التي لم يفسرها نموذج هوليداي. [18] [7] خلال العقد التالي، أدت التجارب التي أجريت على ذبابة الفاكهة ، والخميرة المتبرعمة ، والخلايا الثديية إلى ظهور نماذج أخرى من إعادة التركيب المتماثل، والتي تسمى مسارات SDSA، والتي لا تعتمد دائمًا على تقاطعات هوليداي. [18]

تم إجراء الكثير من الأعمال اللاحقة لتحديد البروتينات المشاركة في العملية وتحديد آلياتها من قبل عدد من الأفراد بما في ذلك جيمس هابر ، وباتريك سونغ ، وستيفن كووالتشيكوفسكي ، وآخرين.

في حقيقيات النوى

يعد إعادة التركيب المتماثل ضروريًا لانقسام الخلايا في حقيقيات النوى مثل النباتات والحيوانات والفطريات والطلائعيات. تعمل إعادة التركيب المتماثل على إصلاح الكسور ذات السلسلتين في الحمض النووي الناتجة عن الإشعاع المؤين أو المواد الكيميائية الضارة بالحمض النووي. [19] إذا تُركت هذه الكسور ذات السلسلتين دون إصلاح، فقد تتسبب في إعادة ترتيب واسعة النطاق للكروموسومات في الخلايا الجسدية ، [20] مما قد يؤدي بدوره إلى الإصابة بالسرطان. [21]

بالإضافة إلى إصلاح الحمض النووي، تساعد إعادة التركيب المتماثل أيضًا في إنتاج التنوع الجيني عندما تنقسم الخلايا في الانقسام الاختزالي لتصبح خلايا أمشاج متخصصة - الحيوانات المنوية أو البويضات في الحيوانات، وحبوب اللقاح أو البويضات في النباتات، والجراثيم في الفطريات . وهي تفعل ذلك عن طريق تسهيل التقاطع الكروموسومي ، حيث يتم تبادل مناطق من الحمض النووي المتشابه ولكن غير المتطابق بين الكروموسومات المتجانسة . [22] [23] وهذا يخلق مجموعات جديدة ربما تكون مفيدة من الجينات، والتي يمكن أن تمنح النسل ميزة تطورية. [24] غالبًا ما يبدأ التقاطع الكروموسومي عندما يقوم بروتين يسمى Spo11 بكسر مزدوج السلسلة مستهدف في الحمض النووي. [25] توجد هذه المواقع بشكل غير عشوائي على الكروموسومات؛ عادةً في مناطق المحفز بين الجينات وبشكل مفضل في المجالات الغنية بـ GC [26] غالبًا ما تحدث مواقع كسر السلسلة المزدوجة هذه في نقاط ساخنة لإعادة التركيب ، وهي مناطق في الكروموسومات يبلغ طولها حوالي 1000-2000 زوج قاعدة ولديها معدلات عالية من إعادة التركيب. غالبًا ما يعني غياب نقطة ساخنة لإعادة التركيب بين جينين على نفس الكروموسوم أن هذه الجينات ستورثها الأجيال القادمة بنسبة متساوية. يمثل هذا ارتباطًا بين الجينين أكبر مما هو متوقع من الجينات التي تفرز بشكل مستقل أثناء الانقسام الاختزالي. [27]

التوقيت داخل دورة الخلية الانقسامية

الشكل 3. تحدث محاولات إصلاح إعادة التركيب المتجانسة في الحمض النووي قبل دخول الخلية في الانقسام الفتيلي (المرحلة M كما هو موضح) أثناء المرحلتين S وG2 من دورة الخلية .

يمكن إصلاح كسور السلسلة المزدوجة من خلال إعادة التركيب المتماثل، أو الانضمام النهائي بوساطة بوليميراز ثيتا (TMEJ) أو من خلال الانضمام النهائي غير المتماثل (NHEJ). [28] NHEJ هي آلية إصلاح الحمض النووي والتي، على عكس إعادة التركيب المتماثل، لا تتطلب تسلسلًا متماثلًا طويلًا لتوجيه الإصلاح. يتم تحديد ما إذا كان يتم استخدام إعادة التركيب المتماثل أو NHEJ لإصلاح كسور السلسلة المزدوجة إلى حد كبير من خلال مرحلة دورة الخلية . تعمل إعادة التركيب المتماثل على إصلاح الحمض النووي قبل دخول الخلية في الانقسام الفتيلي (المرحلة M). يحدث ذلك أثناء وبعد تكرار الحمض النووي بفترة وجيزة ، في مرحلتي S و G 2 من دورة الخلية، عندما تكون الكروماتيدات الشقيقة متاحة بسهولة أكبر. [29] بالمقارنة مع الكروموسومات المتجانسة، والتي تشبه كروموسومًا آخر ولكنها غالبًا ما تحتوي على أليلات مختلفة ، فإن الكروماتيدات الشقيقة هي قالب مثالي لإعادة التركيب المتماثل لأنها نسخة متطابقة من كروموسوم معين. عندما لا يتوفر قالب متماثل أو عندما لا يمكن الوصول إلى القالب بسبب عيب في إعادة التركيب المتماثل، يتم إصلاح الكسر عبر TMEJ في طوري S و G 2 من دورة الخلية. وعلى النقيض من إعادة التركيب المتماثل وTMEJ، يكون NHEJ هو السائد في طور G 1 من دورة الخلية، عندما تنمو الخلية ولكنها ليست جاهزة للانقسام بعد. يحدث بشكل أقل تكرارًا بعد طور G 1 ، ولكنه يحافظ على بعض النشاط على الأقل طوال دورة الخلية. تختلف الآليات التي تنظم إعادة التركيب المتماثل وNHEJ طوال دورة الخلية على نطاق واسع بين الأنواع. [30]

إن الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs)، والتي تعدل نشاط البروتينات الأخرى عن طريق إضافة مجموعات الفوسفات إليها (أي فسفرتها )، هي منظمات مهمة لإعادة التركيب المتماثل في حقيقيات النوى. [30] عندما يبدأ تكرار الحمض النووي في الخميرة المتبرعمة، تبدأ الكينازات المعتمدة على السيكلين Cdc28 إعادة التركيب المتماثل عن طريق فسفرة بروتين Sae2 . [31] بعد تنشيطها بهذه الطريقة عن طريق إضافة فوسفات، تتسبب Sae2 في إجراء قطع نظيف بالقرب من كسر مزدوج السلسلة في الحمض النووي. من غير الواضح ما إذا كانت نوكلياز النهاية المسؤولة عن هذا القطع هي Sae2 نفسها أم بروتين آخر، Mre11 . [32] يسمح هذا لمركب بروتيني يتضمن Mre11، والمعروف باسم مركب MRX ، بالارتباط بالحمض النووي، ويبدأ سلسلة من التفاعلات التي يقودها البروتين والتي تتبادل المواد بين جزيئين من الحمض النووي. [33]

دور الكروماتين

إن تغليف الحمض النووي في الخلايا حقيقية النواة في الكروماتين يشكل حاجزًا أمام جميع العمليات القائمة على الحمض النووي والتي تتطلب تجنيد الإنزيمات إلى مواقع عملها. للسماح بإصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل، يجب إعادة تشكيل الكروماتين. في الخلايا حقيقية النواة، تعد مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP والإنزيمات المعدلة للهيستون عاملين رئيسيين يتم استخدامهما لإنجاز عملية إعادة التشكيل هذه. [34]

يحدث استرخاء الكروماتين بسرعة في موقع تلف الحمض النووي. [35] في إحدى الخطوات الأولى، يقوم بروتين كيناز المنشط بالإجهاد، كيناز الطرف الأميني c-Jun (JNK) ، بفسفوريل SIRT6 على السيرين 10 استجابةً لانقطاعات السلسلة المزدوجة أو تلف الحمض النووي الآخر. [36] يسهل هذا التعديل بعد الترجمة تعبئة SIRT6 إلى مواقع تلف الحمض النووي، وهو مطلوب للتجنيد الفعال لبولي (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) إلى مواقع كسر الحمض النووي وإصلاح DSBs بكفاءة. [36] يبدأ بروتين PARP1 في الظهور في مواقع تلف الحمض النووي في أقل من ثانية، مع نصف التراكم الأقصى في غضون 1.6 ثانية بعد حدوث الضرر. [37] بعد ذلك، يرتبط مُعيد تشكيل الكروماتين Alc1 بسرعة بمنتج عمل PARP1، وهو سلسلة ريبوز بولي-ADP، ويكمل Alc1 الوصول إلى تلف الحمض النووي في غضون 10 ثوانٍ من حدوث الضرر. [35] يحدث حوالي نصف استرخاء الكروماتين الأقصى، والذي يُفترض أنه بسبب عمل Alc1، بعد 10 ثوانٍ. [35] وهذا يسمح بعد ذلك بتجنيد إنزيم إصلاح الحمض النووي MRE11 ، لبدء إصلاح الحمض النووي، في غضون 13 ثانية. [37]

γH2AX، الشكل المفسفر من H2AX ، يشارك أيضًا في الخطوات المبكرة المؤدية إلى تكثيف الكروماتين بعد كسر خيطين من الحمض النووي. يشكل متغير الهيستون H2AX حوالي 10٪ من هيستونات H2A في الكروماتين البشري. [38] يمكن اكتشاف γH2AX (H2AX المفسفر على السيرين 139) بمجرد 20 ثانية بعد تشعيع الخلايا (مع تكوين كسر خيطين من الحمض النووي)، ويحدث نصف التراكم الأقصى لـ γH2AX في دقيقة واحدة. [38] يبلغ مدى الكروماتين مع γH2AX المفسفر حوالي مليوني زوج قاعدي في موقع كسر خيطين من الحمض النووي. [38] لا يسبب γH2AX، في حد ذاته، تكثيف الكروماتين، ولكن في غضون 30 ثانية من الإشعاع، يمكن اكتشاف بروتين RNF8 بالاقتران مع γH2AX. [39] يتوسط RNF8 تكاثف الكروماتين على نطاق واسع، من خلال تفاعله اللاحق مع CHD4 ، [40] وهو أحد مكونات مجمع إعادة تشكيل النوكليوزوم وإزالة الأسيتيل NuRD .

بعد الخضوع للاسترخاء بعد تلف الحمض النووي، متبوعًا بإصلاح الحمض النووي، يستعيد الكروماتين حالة الضغط بالقرب من مستواه قبل التلف بعد حوالي 20 دقيقة. [35]

إعادة التركيب المتماثل أثناء الانقسام المنصف

في الفقاريات، يتم تحديد المواقع التي يحدث فيها إعادة التركيب من خلال مواقع ارتباط PRDM9 ، وهو بروتين يتعرف على نمط تسلسل معين من خلال مجموعة أصابع الزنك الخاصة به. [41] في هذه المواقع، يحفز بروتين آخر، SPO11 ، كسور السلسلة المزدوجة (DSBs) التي تبدأ إعادة التركيب، والتي يتم إصلاح مجموعة فرعية منها عن طريق إعادة التركيب مع الكروموسوم المتماثل. يترسب PRDM9 كل من علامات مثيلة الهيستون H3K4me3 و H3K36me3 في المواقع التي يرتبط بها، ونشاط ميثيل ترانسفيراز هذا ضروري لدوره في وضع DSB. بعد تكوينها، تتم معالجة مواقع DSB عن طريق الاستئصال، مما ينتج عنه الحمض النووي أحادي السلسلة (ssDNA) الذي يتم تزيينه بـ DMC1. من منتصف الزيجوتين إلى الباكيتين المبكر، كجزء من عملية الإصلاح التركيبي، ينفصل DMC1 عن ssDNA وينخفض ​​العدد حتى يتم إصلاح جميع الكسور (باستثناء تلك الموجودة على الكروموسومات XY) في الباكيتين المتأخر. تشارك العديد من البروتينات الأخرى في هذه العملية، بما في ذلك ZCWPW1، [42] أول بروتين يتم وضعه مباشرة بواسطة علامات الهيستون المزدوجة لـ PRDM9. يعد ZCWPW1 مهمًا لإصلاح DSB المتماثل، وليس التموضع.

نماذج

الشكل 4. نماذج إصلاح الكسر ذات الخيطين والتي تعمل من خلال إعادة التركيب المتماثل

هناك نموذجان أساسيان لكيفية إصلاح إعادة التركيب المتجانس للكسور ذات السلسلتين في الحمض النووي، وهما مسار إصلاح الكسور ذات السلسلتين (DSBR) (يُطلق عليه أحيانًا نموذج تقاطع هوليداي المزدوج ) ومسار التلدين للسلسلة المعتمد على التخليق (SDSA). [43] المساران متشابهان في خطواتهما الأولى. بعد حدوث كسر في السلسلتين، يرتبط مركب MRX ( مركب MRN عند البشر) بالحمض النووي على جانبي الكسر. بعد ذلك تحدث عملية استئصال، حيث يتم قطع الحمض النووي حول نهايات الكسر 5'. يحدث هذا في خطوتين متميزتين: أولاً، يجند مركب MRX بروتين Sae2، ويقوم هذان البروتينان بقص نهايات 5' على جانبي الكسر لإنشاء نتوءات قصيرة بطول 3' من الحمض النووي أحادي السلسلة؛ في الخطوة الثانية، يستمر استئصال 5'→3' بواسطة هليكاس Sgs1 ونوكليازات Exo1 و Dna2 . باعتباره هليكاس ، يقوم Sgs1 بفك ضغط الحمض النووي ثنائي السلسلة، في حين يسمح نشاط النوكلياز الخاص بـ Exo1 وDna2 لهما بقطع الحمض النووي أحادي السلسلة الذي ينتجه Sgs1. [31]

ثم يرتبط بروتين RPA ، الذي يتمتع بتقارب كبير مع الحمض النووي أحادي السلسلة، بالنتوءات 3'. [44] وبمساعدة العديد من البروتينات الأخرى التي تتوسط العملية، يشكل بروتين Rad51 (و Dmc1 ، في الانقسام الاختزالي) خيطًا من الأحماض النووية والبروتين على الخيط المفرد من الحمض النووي المغلف بـ RPA. ثم يبدأ خيط النوكليوبروتين هذا في البحث عن تسلسلات الحمض النووي المشابهة لتلك الموجودة في النتوء 3'. بعد العثور على مثل هذا التسلسل، يتحرك خيط النوكليوبروتين أحادي السلسلة إلى (يغزو) ثنائي الحمض النووي المتلقي المماثل أو المتطابق في عملية تسمى غزو السلسلة . في الخلايا التي تنقسم من خلال الانقسام الفتيلي، يكون ثنائي الحمض النووي المتلقي عمومًا كروماتيدًا شقيقًا، وهو مطابق لجزيء الحمض النووي التالف ويوفر قالبًا للإصلاح. ومع ذلك، في الانقسام الاختزالي، يميل الحمض النووي المتلقي إلى أن يكون من كروموسوم متماثل مشابه ولكنه ليس متطابقًا بالضرورة. [43] تتشكل حلقة إزاحة ( حلقة D ) أثناء غزو الشريط بين الشريط الغازي المتدلي 3' والكروموسوم المتماثل. بعد غزو الشريط، يقوم بوليميراز الحمض النووي بتمديد نهاية الشريط الغازي 3' عن طريق تخليق الحمض النووي الجديد. يؤدي هذا إلى تغيير حلقة D إلى بنية على شكل صليب تُعرف باسم تقاطع هوليداي . بعد ذلك، يحدث المزيد من تخليق الحمض النووي على الشريط الغازي (أي أحد الشريطين الأصليين المتدليين 3')، مما يؤدي فعليًا إلى استعادة الشريط على الكروموسوم المتماثل الذي تم إزاحته أثناء غزو الشريط. [43]

مسار DSBR

انظر النص المجاور.
الشكل 5. تتبع مسارات DSBR وSDSA نفس الخطوات الأولية، ولكنها تتباعد بعد ذلك. غالبًا ما يؤدي مسار DSBR إلى تقاطع كروموسومي (أسفل اليسار)، بينما ينتهي مسار SDSA دائمًا بمنتجات غير متقاطعة (أسفل اليمين).

بعد مراحل الاستئصال وغزو الخيوط وتخليق الحمض النووي، تصبح مسارات DSBR وSDSA متميزة. [43] مسار DSBR فريد من نوعه حيث يشكل الجزء الثاني 3' (الذي لم يشارك في غزو الخيوط) أيضًا تقاطع هوليداي مع الكروموسوم المتماثل. ثم يتم تحويل تقاطعات هوليداي المزدوجة إلى منتجات إعادة التركيب عن طريق قطع نوكليازات النهاية ، وهو نوع من نوكليازات النهاية المقيدة التي تقطع خيطًا واحدًا فقط من الحمض النووي. يؤدي مسار DSBR عادةً إلى التقاطع، على الرغم من أنه قد يؤدي أحيانًا إلى منتجات غير متقاطعة؛ تم إظهار قدرة جزيء الحمض النووي المكسور على جمع التسلسلات من مواضع المتبرع المنفصلة في الخميرة المتبرعمة الانقسامية باستخدام البلازميدات أو نوكلياز النهاية لتحريض الأحداث الكروموسومية. [45] [46] وبسبب هذا الميل إلى التقاطع الكروموسومي، فإن مسار DSBR هو نموذج محتمل لكيفية حدوث إعادة التركيب المتماثل للتقاطع أثناء الانقسام الاختزالي. [22]

يتحدد ما إذا كانت عملية إعادة التركيب في مسار DSBR تؤدي إلى حدوث تقاطع كروموسومي من خلال كيفية قطع الوصلة المزدوجة لهوليداي أو "حلها". سيحدث التقاطع الكروموسومي إذا تم قطع وصلة هوليداي واحدة على الشريط المتقاطع وقطع الوصلة الأخرى لهوليداي على الشريط غير المتقاطع (في الشكل 5، على طول رؤوس الأسهم الأرجوانية الأفقية عند أحد الوصلات في هوليداي وعلى طول رؤوس الأسهم البرتقالية الرأسية عند الوصلة الأخرى). بدلاً من ذلك، إذا تم قطع الوصلتين في هوليداي على الشريطين المتقاطعين (على طول رؤوس الأسهم الأرجوانية الأفقية عند كل من الوصلتين في هوليداي في الشكل 5)، فسيتم إنتاج الكروموسومات بدون تقاطع. [47]

مسار SDSA

يحدث إعادة التركيب المتجانس عبر مسار SDSA في الخلايا التي تنقسم من خلال الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي وينتج عنه منتجات غير متقاطعة. في هذا النموذج، يمتد الشريط الغازي 3' على طول ثنائي DNA المستقبل بواسطة بوليميراز DNA، ويتم إطلاقه عندما ينزلق تقاطع هوليداي بين جزيئات DNA المانح والمستقبل في عملية تسمى هجرة الفروع . بعد ذلك، يصبح الطرف 3' المُصنَّع حديثًا للشريط الغازي قادرًا على الالتحام بالطرف 3' الآخر في الكروموسوم التالف من خلال الاقتران القاعدي التكميلي. بعد تلدين الخيوط، يمكن أن تبقى رفرف صغير من DNA في بعض الأحيان. تتم إزالة أي رفرف من هذا القبيل، وينتهي مسار SDSA بإعادة إغلاق أي فجوات متبقية من خيط واحد، والمعروفة أيضًا باسم الربط . [48]

أثناء الانقسام المتساوي، يبدو أن مسار إعادة التركيب المتجانس الرئيسي لإصلاح كسور سلاسل الحمض النووي المزدوجة هو مسار SDSA (بدلاً من مسار DSBR). [49] ينتج مسار SDSA مواد إعادة التركيب غير المتقاطعة (الشكل 5). أثناء الانقسام الاختزالي تحدث أيضًا مواد إعادة التركيب غير المتقاطعة بشكل متكرر ويبدو أنها تنشأ بشكل أساسي من خلال مسار SDSA أيضًا. [49] [50] من المحتمل أن تعكس أحداث إعادة التركيب غير المتقاطعة التي تحدث أثناء الانقسام الاختزالي حالات إصلاح أضرار سلاسل الحمض النووي المزدوجة أو أنواع أخرى من أضرار الحمض النووي.

مسار SSA

إطار ثابت لرسوم متحركة لمسار SSA. يظهر جزيء واحد من الحمض النووي ثنائي السلسلة باللون الأحمر، موجهًا أفقيًا. على كل من سلسلتي الحمض النووي، تظهر منطقتان أرجوانيتان تشيران إلى تسلسلات متكررة من الحمض النووي على يسار ويمين مركز جزيء الحمض النووي.
الشكل 6. يحدث إعادة التركيب عبر مسار SSA بين عنصرين متكررين (أرجواني اللون) على نفس ثنائيات الحمض النووي، ويؤدي إلى حذف المادة الوراثية. (انقر لعرض الرسم التخطيطي المتحرك في متصفحات الويب Firefox أو Chrome أو Safari أو Opera .)

يعمل مسار التلدين أحادي السلسلة (SSA) لإعادة التركيب المتماثل على إصلاح الانقطاعات في السلسلتين المكررتين . يعد مسار التلدين أحادي السلسلة فريدًا من نوعه لأنه لا يتطلب جزيئًا منفصلًا مشابهًا أو متطابقًا من الحمض النووي، مثل مسارات DSBR أو SDSA لإعادة التركيب المتماثل. بدلاً من ذلك، يتطلب مسار التلدين أحادي السلسلة فقط ثنائيًا واحدًا من الحمض النووي، ويستخدم تسلسلات التكرار كتسلسلات متطابقة يحتاجها إعادة التركيب المتماثل للإصلاح. المسار بسيط نسبيًا من حيث المفهوم: بعد قطع سلسلتين من نفس ثنائي السلسلة من الحمض النووي حول موقع كسر السلسلتين المكررتين، يتم محاذاة النتوءات الناتجة 3' ثم تلدين مع بعضها البعض، واستعادة الحمض النووي كثنائي مستمر. [48] [51]

عندما يتم قطع الحمض النووي حول كسر السلسلة المزدوجة، يتم طلاء النتوءات أحادية السلسلة 3' التي يتم إنتاجها ببروتين RPA ، والذي يمنع النتوءات 3' من الالتصاق ببعضها البعض. [52] ثم يرتبط بروتين يسمى Rad52 بكل من تسلسلات التكرار على جانبي الكسر، ويحاذيها لتمكين تسلسلي التكرار التكميليين من التلدين. [52] بعد اكتمال التلدين، يتم قطع الرفارف غير المتجانسة المتبقية من النتوءات 3' بواسطة مجموعة من النوكليازات، المعروفة باسم Rad1 / Rad10، والتي يتم إحضارها إلى الرفارف بواسطة بروتينات Saw1 و Slx4 . [52] [53] يملأ تخليق الحمض النووي الجديد أي فجوات، ويستعيد الربط ثنائي الحمض النووي كخيطين متصلين. [54] يتم فقد تسلسل الحمض النووي بين التكرارات دائمًا، كما هو الحال مع أحد التكرارين. يُعتبر مسار SSA مسببًا للطفرات لأنه يؤدي إلى مثل هذه الحذف للمواد الجينية. [48]

مسار BIR

أثناء تكرار الحمض النووي ، يمكن أحيانًا مواجهة كسر في السلسلتين عند شوك التكرار حيث يقوم هيليكاز الحمض النووي بفك ضغط السلسلتين القالبيتين. يتم إصلاح هذه العيوب في مسار التكرار الناجم عن الكسر (BIR) لإعادة التركيب المتماثل. تظل الآليات الجزيئية الدقيقة لمسار التكرار الناجم عن الكسر غير واضحة. هناك ثلاث آليات مقترحة تتضمن غزو السلسلتين كخطوة أولية، لكنها تختلف في كيفية نمذجتها لهجرة حلقة D والمراحل اللاحقة لإعادة التركيب. [55]

يمكن أن يساعد مسار BIR أيضًا في الحفاظ على طول التيلوميرات (مناطق الحمض النووي في نهاية الكروموسومات حقيقية النواة) في غياب التيلوميراز (أو بالتعاون معه) . بدون نسخ عاملة من إنزيم التيلوميراز، تقصر التيلوميرات عادةً مع كل دورة من دورات الانقسام الفتيلي، مما يمنع انقسام الخلايا في النهاية ويؤدي إلى الشيخوخة . في خلايا الخميرة المتبرعمة حيث تم تعطيل التيلوميراز من خلال الطفرات، لوحظ نوعان من الخلايا "الناجية" تتجنب الشيخوخة لفترة أطول من المتوقع عن طريق إطالة التيلوميرات الخاصة بها من خلال مسارات BIR. [55]

إن الحفاظ على طول التيلومير أمر بالغ الأهمية لتخليد الخلايا ، وهي سمة أساسية للسرطان. تحافظ معظم أنواع السرطان على التيلوميرات عن طريق زيادة تنظيم التيلوميراز. ومع ذلك، في العديد من أنواع سرطان الإنسان، يساعد مسار شبيه بمسار BIR في الحفاظ على بعض الأورام من خلال العمل كآلية بديلة للحفاظ على التيلومير. [56] وقد دفعت هذه الحقيقة العلماء إلى التحقيق فيما إذا كانت مثل هذه الآليات القائمة على إعادة التركيب للحفاظ على التيلومير يمكن أن تحبط الأدوية المضادة للسرطان مثل مثبطات التيلوميراز . [57]

في البكتيريا

البنية البلورية لـ RecA مرتبطة بالحمض النووي.
الشكل 7. البنية البلورية لخيوط بروتين RecA المرتبطة بالحمض النووي. [58] يمكن رؤية نتوء 3' على يمين المركز.

إعادة التركيب المتماثل هي عملية إصلاح رئيسية للحمض النووي في البكتيريا. كما أنها مهمة لإنتاج التنوع الجيني في مجموعات البكتيريا، على الرغم من أن العملية تختلف بشكل كبير عن إعادة التركيب الانقسامي الاختزالي ، الذي يصلح أضرار الحمض النووي ويؤدي إلى التنوع في الجينومات حقيقية النواة . تمت دراسة إعادة التركيب المتماثل بشكل أكبر وأفضل فهمًا لـ Escherichia coli . [59] يتم إصلاح كسور الحمض النووي مزدوج السلسلة في البكتيريا من خلال مسار RecBCD لإعادة التركيب المتماثل. يُعتقد أن الكسور التي تحدث في أحد سلسلتي الحمض النووي فقط، والمعروفة باسم فجوات السلسلة المفردة، يتم إصلاحها من خلال مسار RecF. [60] يتضمن كل من مساري RecBCD وRecF سلسلة من التفاعلات المعروفة باسم هجرة الفروع ، حيث يتم تبادل خيوط الحمض النووي الفردية بين جزيئين متقاطعين من الحمض النووي المزدوج، والحل ، حيث يتم قطع جزيئي الحمض النووي المتقاطعين واستعادتهما إلى حالتهما المزدوجة السلسلة الطبيعية.

مسار RecBCD

الشكل 8أ. نموذج جزيئي لمسار إعادة التركيب لـ RecBCD. يعتمد هذا النموذج على تفاعلات DNA وRecBCD مع وجود ATP زائد عن أيونات Mg2+. الخطوة 1: يرتبط RecBCD بنهاية DNA مزدوجة السلسلة. الخطوة 2: يقوم RecBCD بفك DNA. RecD عبارة عن هليكاس سريع على السلسلة ذات النهاية 5'، وRecB عبارة عن هليكاس أبطأ على السلسلة ذات النهاية 3' (ذات رأس السهم) [مرجع 46 في إصدار Wiki الحالي]. ينتج عن هذا ذيلان من DNA أحاديي السلسلة (ss) وحلقة واحدة من ss. تكبر الحلقة والذيول مع تحرك RecBCD على طول DNA. الخطوة 3: يتفاعل الذيلان لإنتاج حلقة DNA ثانية من ss، وتتحرك كلتا الحلقتين وتنموان. الخطوة 4: عند الوصول إلى تسلسل نقطة Chi الساخنة (5'GCTGGTGG 3'؛ النقطة الحمراء) يقوم RecBCD بقص الشريط ذي النهاية 3'. ينتج عن المزيد من الفك ذيل طويل من النوع ss ذي النهاية 3' مع وجود Chi بالقرب من نهايته. الخطوة 5: يقوم RecBCD بتحميل بروتين RecA على ذيل Chi. عند نقطة غير محددة، تتفكك وحدات RecBCD الفرعية. الخطوة 6: يغزو معقد RecA-ssDNA الحمض النووي المزدوج المتماثل السليم لإنتاج حلقة D، والتي يمكن تحليلها إلى حمض نووي سليم معاد التركيب بطريقتين. الخطوة 7: يتم قطع حلقة D ودمجها مع الفجوة في الحمض النووي الأول لإنتاج تقاطع هوليداي. ينتج عن حل تقاطع هوليداي (القطع، ومبادلة الخيوط، والربط) عند رؤوس الأسهم المفتوحة عن طريق مزيج من RuvABC وRecG اثنين من المعاد التركيب من النوع المتبادل. الخطوة 8: الطرف 3' من ذيل كاي يجهز تخليق الحمض النووي، والذي يمكن من خلاله توليد شوكة مضاعفة. يؤدي حل الشوكة عند رؤوس الأسهم المفتوحة إلى إنتاج حمض نووي واحد معاد التركيب (غير متبادل)، وحمض نووي واحد من النوع الأبوي، وشظية واحدة من الحمض النووي. [61]
انظر التسمية التوضيحية.
الشكل 8ب. بداية مسار RecBCD. يعتمد هذا النموذج على تفاعلات الحمض النووي وRecBCD مع أيونات Mg 2+ الزائدة عن ATP. الخطوة 1: يرتبط RecBCD بكسر خيط الحمض النووي المزدوج. الخطوة 2: يبدأ RecBCD فك ارتباط ثنائي الحمض النووي من خلال نشاط الهيليكاز المعتمد على ATP . الخطوة 3: يواصل RecBCD فك ارتباطه ويتحرك لأسفل ثنائي الحمض النووي، ويشق خيط 3' بشكل أكثر تكرارًا من خيط 5'. الخطوة 4: يواجه RecBCD تسلسل Chi ويتوقف عن هضم خيط 3'؛ يزداد انقسام خيط 5' بشكل كبير. الخطوة 5: يحمل RecBCD RecA على خيط 3'. الخطوة 6: ينفصل RecBCD عن ثنائي الحمض النووي، تاركًا خيطًا نوويًا من RecA على ذيل 3'. [62]

مسار RecBCD هو مسار إعادة التركيب الرئيسي المستخدم في العديد من البكتيريا لإصلاح الكسور ذات السلسلتين في الحمض النووي، وتوجد البروتينات في مجموعة واسعة من البكتيريا. [63] [64] [65] يمكن أن تحدث هذه الكسور ذات السلسلتين بسبب الأشعة فوق البنفسجية والإشعاعات الأخرى ، بالإضافة إلى المواد الكيميائية المسببة للطفرات . قد تنشأ الكسور ذات السلسلتين أيضًا عن طريق تكرار الحمض النووي من خلال شق أو فجوة في سلسلة واحدة. يتسبب مثل هذا الموقف في ما يُعرف بشوكة التكرار المنهارة ويتم إصلاحه من خلال العديد من مسارات إعادة التركيب المتجانس بما في ذلك مسار RecBCD. [66]

في هذا المسار، يبدأ مركب إنزيمي مكون من ثلاث وحدات فرعية يسمى RecBCD عملية إعادة التركيب عن طريق الارتباط بنهاية حادة أو شبه حادة لكسر في الحمض النووي ثنائي السلسلة. بعد أن يرتبط RecBCD بنهاية الحمض النووي، تبدأ الوحدات الفرعية RecB وRecD في فك ضغط ثنائي السلسلة من الحمض النووي من خلال نشاط الهيليكاز . تحتوي الوحدة الفرعية RecB أيضًا على مجال نوكلياز ، والذي يقطع السلسلة الفردية من الحمض النووي التي تنشأ من عملية فك الضغط. يستمر هذا الفك حتى يواجه RecBCD تسلسل نوكليوتيد محدد (5'-GCTGGTGG-3') يُعرف باسم موقع Chi . [65]

عند مواجهة موقع Chi، يتغير نشاط إنزيم RecBCD بشكل كبير. [64] [61] [67] يتوقف فك لف الحمض النووي لبضع ثوانٍ ثم يستأنف بسرعة نصف السرعة الأولية تقريبًا. من المحتمل أن يكون هذا لأن هليكاس RecB الأبطأ يفك لف الحمض النووي بعد Chi، بدلاً من هليكاس RecD الأسرع، والذي يفك لف الحمض النووي قبل Chi. [68] [69] يغير التعرف على موقع Chi أيضًا إنزيم RecBCD بحيث يقطع خيط الحمض النووي باستخدام Chi ويبدأ في تحميل بروتينات RecA المتعددة على الحمض النووي أحادي السلسلة مع الطرف 3' المولد حديثًا. ثم يبحث خيط النوكليوبروتين المغلف بـ RecA الناتج عن تسلسلات مماثلة من الحمض النووي على كروموسوم متماثل. تحفز عملية البحث تمدد ثنائي الحمض النووي، مما يعزز التعرف على التماثل (آلية تسمى التدقيق التوافقي [70] [71] [72] ). عند العثور على مثل هذا التسلسل، يتحرك خيط النوكليوبروتين أحادي السلسلة إلى ثنائي الحمض النووي المستقبل المتماثل في عملية تسمى غزو السلسلة . [73] يتسبب التدلي الغازي 3' في إزاحة أحد خيوط ثنائي الحمض النووي المستقبل، لتشكيل حلقة D. إذا تم قطع حلقة D، فإن تبديلًا آخر للخيوط يشكل بنية على شكل صليب تسمى تقاطع هوليداي . [ 65] يمكن أن ينتج عن حل تقاطع هوليداي من خلال بعض التركيبات من RuvABC أو RecG جزيئين من الحمض النووي المؤتلف بأنواع وراثية متبادلة، إذا كان جزيئي الحمض النووي المتفاعلان مختلفين وراثيًا. بدلاً من ذلك، يمكن للطرف الغازي 3' بالقرب من Chi أن يجهز تخليق الحمض النووي ويشكل شوكة مضاعفة. ينتج هذا النوع من الحل نوعًا واحدًا فقط من الحمض النووي المؤتلف (غير المتبادل).

مسار RecF

يبدو أن البكتيريا تستخدم مسار RecF لإعادة التركيب المتماثل لإصلاح فجوات السلسلة المفردة في الحمض النووي. عندما يتم تعطيل مسار RecBCD بواسطة الطفرات وتؤدي الطفرات الإضافية إلى تعطيل نوكليازات SbcCD وExoI، يمكن لمسار RecF أيضًا إصلاح كسور السلسلة المزدوجة في الحمض النووي. [74] في مسار RecF، تعمل هليكاز RecQ على فك الحمض النووي وتقوم نوكلياز RecJ بتحلل السلسلة ذات النهاية 5'، تاركة السلسلة ذات النهاية 3' سليمة. يرتبط بروتين RecA بهذا الشريط ويساعده إما بروتينات RecF وRecO وRecR أو يتم تثبيته بواسطتها. يبحث خيط النوكليوبروتين RecA بعد ذلك عن الحمض النووي المتماثل ويتبادل الأماكن مع السلسلة المتطابقة أو المتطابقة تقريبًا في الحمض النووي المتماثل.

على الرغم من اختلاف البروتينات والآليات المحددة المشاركة في مراحلها الأولية، إلا أن المسارين متشابهان في أنهما يتطلبان الحمض النووي أحادي السلسلة بنهاية 3' وبروتين RecA لغزو السلسلة. كما أن المسارين متشابهان في مراحل هجرة الفروع ، حيث ينزلق مفصل هوليداي في اتجاه واحد، والحل ، حيث يتم تقسيم مفصل هوليداي بواسطة الإنزيمات. [75] [76] قد يحدث النوع البديل غير المتبادل من الحل أيضًا من خلال أي من المسارين.

هجرة الفرع

بعد غزو الخيط مباشرة، يتحرك تقاطع هوليداي على طول الحمض النووي المرتبط أثناء عملية هجرة الفرع. وفي هذه الحركة لتقاطع هوليداي يتم تبادل أزواج القواعد بين ثنائيات الحمض النووي المتماثلة. لتحفيز هجرة الفرع، يتعرف بروتين RuvA أولاً على تقاطع هوليداي ويرتبط به ويجند بروتين RuvB لتشكيل مركب RuvAB. يتم تحميل مجموعتين من بروتين RuvB، كل منهما تشكل ATPase على شكل حلقة ، على جانبين متقابلين من تقاطع هوليداي، حيث تعملان كمضختين توأم توفران القوة لهجرة الفرع. بين هاتين الحلقتين من RuvB، تتجمع مجموعتان من بروتين RuvA في وسط تقاطع هوليداي بحيث يكون الحمض النووي عند التقاطع محصورًا بين كل مجموعة من RuvA. يتم فك خيوط كل من ثنائيات الحمض النووي - ثنائيات "المانح" و"المستقبل" - على سطح RuvA أثناء توجيهها بواسطة البروتين من ثنائي إلى آخر. [77] [78]

دقة

في مرحلة الحل من إعادة التركيب، يتم قطع أي وصلات هوليداي التي تشكلت من خلال عملية غزو السلسلة، وبالتالي استعادة جزيئين منفصلين من الحمض النووي. يتم هذا الانقسام عن طريق تفاعل مجمع RuvAB مع RuvC، اللذين يشكلان معًا مجمع RuvABC . RuvC هو نوكلياز داخلي يقطع التسلسل المتحلل 5'-(A/T)TT(G/C)-3'. يوجد التسلسل بشكل متكرر في الحمض النووي، مرة واحدة تقريبًا كل 64 نوكليوتيد. [78] قبل القطع، من المحتمل أن يكتسب RuvC إمكانية الوصول إلى وصلة هوليداي عن طريق إزاحة أحد رباعيات RuvA التي تغطي الحمض النووي هناك. [77] تؤدي إعادة التركيب إلى منتجات "الوصل" أو "الرقعة"، اعتمادًا على كيفية قيام RuvC بشق وصلة هوليداي. [78] منتجات الوصل هي منتجات متقاطعة، حيث يوجد إعادة ترتيب للمادة الوراثية حول موقع إعادة التركيب. من ناحية أخرى، تعتبر منتجات الرقعة عبارة عن منتجات غير متقاطعة حيث لا يوجد مثل هذا الترتيب الجديد ولا يوجد سوى "رقعة" من الحمض النووي الهجين في منتج إعادة التركيب. [79]

تسهيل نقل الجينات

تعد إعادة التركيب المتماثل طريقة مهمة لدمج الحمض النووي للمتبرع في جينوم الكائن المتلقي في نقل الجينات الأفقي ، وهي العملية التي يدمج بها الكائن الحي الحمض النووي الغريب من كائن حي آخر دون أن يكون من نسل ذلك الكائن الحي. تتطلب إعادة التركيب المتماثل أن يكون الحمض النووي الوارد مشابهًا للغاية لجينوم المتلقي، وبالتالي فإن نقل الجينات الأفقي يقتصر عادةً على البكتيريا المماثلة. [80] أثبتت الدراسات التي أجريت على العديد من أنواع البكتيريا أن هناك انخفاضًا خطيًا في تواتر إعادة التركيب مع زيادة الاختلاف في التسلسل بين الحمض النووي للمضيف والمتلقي. [81] [82] [83]

في الاقتران البكتيري ، حيث يتم نقل الحمض النووي بين البكتيريا من خلال الاتصال المباشر من خلية إلى خلية، تساعد إعادة التركيب المتماثل على دمج الحمض النووي الغريب في جينوم المضيف عبر مسار RecBCD. يعزز إنزيم RecBCD إعادة التركيب بعد تحويل الحمض النووي من الحمض النووي أحادي السلسلة - وهو الشكل الذي يدخل به البكتيريا في الأصل - إلى الحمض النووي ثنائي السلسلة أثناء التكاثر. يعد مسار RecBCD ضروريًا أيضًا للمرحلة النهائية من التحويل ، وهو نوع من نقل الجينات الأفقي حيث يتم نقل الحمض النووي من بكتيريا إلى أخرى بواسطة فيروس . يتم أحيانًا دمج الحمض النووي البكتيري الغريب بشكل خاطئ في رأس الغلاف لجزيئات فيروس البكتيريا حيث يتم تعبئة الحمض النووي في البكتيريا الجديدة أثناء التكاثر الفيروسي. عندما تصيب هذه البكتيريا الجديدة البكتيريا الأخرى، يتم حقن الحمض النووي من البكتيريا المضيفة السابقة في المضيف البكتيري الجديد كحمض نووي ثنائي السلسلة. ثم يقوم إنزيم RecBCD بدمج هذا الحمض النووي ثنائي السلسلة في جينوم المضيف البكتيري الجديد. [65]

التحول البكتيري

تتضمن عملية التحول البكتيري الطبيعي نقل الحمض النووي من بكتيريا مانحة إلى بكتيريا متلقية، حيث يكون كل من المانح والمتلقي عادةً من نفس النوع . يعتمد التحول، على عكس اقتران البكتيريا ونقلها، على العديد من منتجات الجينات البكتيرية التي تتفاعل على وجه التحديد لأداء هذه العملية. [84] وبالتالي فإن التحول هو بوضوح تكيف بكتيري لنقل الحمض النووي. لكي ترتبط البكتيريا بالحمض النووي للمتبرع وتستوعبه وتدمجه في كروموسومها المقيم عن طريق إعادة التركيب المتماثل، يجب أن تدخل أولاً حالة فسيولوجية خاصة تسمى الكفاءة . تلعب عائلة جينات RecA / Rad51 / DMC1 دورًا محوريًا في إعادة التركيب المتماثل أثناء التحول البكتيري كما تفعل أثناء الانقسام الاختزالي والانقسام المتساوي في الخلايا حقيقية النواة. على سبيل المثال، يعد بروتين RecA ضروريًا للتحول في Bacillus subtilis و Streptococcus pneumoniae ، [85] ويتم تحفيز التعبير عن جين RecA أثناء تطوير الكفاءة للتحول في هذه الكائنات الحية.

كجزء من عملية التحويل، يتفاعل بروتين RecA مع الحمض النووي أحادي السلسلة الداخل (ssDNA) لتكوين خيوط نووية RecA/ssDNA التي تفحص الكروموسوم المقيم بحثًا عن مناطق التشابه وتنقل الحمض النووي أحادي السلسلة الداخل إلى المنطقة المقابلة، حيث يحدث تبادل السلسلة وإعادة التركيب المتماثل. [86] وبالتالي فإن عملية إعادة التركيب المتماثل أثناء التحول البكتيري لها أوجه تشابه أساسية مع إعادة التركيب المتماثل أثناء الانقسام الاختزالي .

في الفيروسات

يحدث إعادة التركيب المتماثل في عدة مجموعات من الفيروسات. في فيروسات الحمض النووي مثل فيروس الهربس ، يحدث إعادة التركيب من خلال آلية الانفصال وإعادة الانضمام كما هو الحال في البكتيريا وحقيقيات النوى. [87] هناك أيضًا دليل على إعادة التركيب في بعض فيروسات الحمض النووي الريبي ، وتحديدًا فيروسات الحمض النووي الريبي ذات الاتجاه الإيجابي مثل الفيروسات الرجعية وفيروسات بيكورنا وفيروسات كورونا . [88] هناك جدل حول ما إذا كان إعادة التركيب المتماثل يحدث في فيروسات الحمض النووي الريبي ذات الاتجاه السلبي مثل الأنفلونزا . [89]

في فيروسات الحمض النووي الريبي، يمكن أن تكون إعادة التركيب المتماثل إما دقيقة أو غير دقيقة. في النوع الدقيق من إعادة تركيب الحمض النووي الريبي-الحمض النووي الريبي، لا يوجد فرق بين تسلسلي الحمض النووي الريبي الأبويين ومنطقة الحمض النووي الريبي المتقاطعة الناتجة. وبسبب هذا، غالبًا ما يكون من الصعب تحديد موقع أحداث التقاطع بين تسلسلي الحمض النووي الريبي المعاد تركيبهما. في إعادة التركيب المتماثل غير الدقيق للحمض النووي الريبي، تختلف منطقة التقاطع إلى حد ما مع تسلسلي الحمض النووي الريبي الأبويين - بسبب الإضافة أو الحذف أو أي تعديل آخر للنيوكليوتيدات. يتم التحكم في مستوى الدقة في التقاطع من خلال سياق التسلسل لخيطي الحمض النووي الريبي المعاد تركيبهما: تقلل التسلسلات الغنية بالأدينين واليوراسيل من دقة التقاطع. [88] [90]

إن إعادة التركيب المتماثل مهمة في تسهيل تطور الفيروسات . [88] [91] على سبيل المثال، إذا خضعت جينومات فيروسين بطفرات مختلفة غير مواتية لإعادة التركيب، فقد تكون قادرة على تجديد جينوم وظيفي بالكامل. بدلاً من ذلك، إذا أصاب فيروسان متشابهان نفس الخلية المضيفة، فإن إعادة التركيب المتماثل يمكن أن تسمح لهذين الفيروسين بتبادل الجينات وبالتالي تطوير اختلافات أكثر قوة لأنفسهما. [91]

إن إعادة التركيب المتماثل هي الآلية المقترحة التي يتم من خلالها دمج فيروس الهربس البشري 6 في التيلوميرات البشرية. [92]

عندما تصيب فيروسان أو أكثر، كل منها يحتوي على تلف جينومي قاتل، نفس الخلية المضيفة، يمكن لجينومات الفيروسات غالبًا أن تتزاوج مع بعضها البعض وتخضع لإصلاح إعادة التركيب المتماثل لإنتاج ذرية قابلة للحياة. تمت دراسة هذه العملية، المعروفة باسم إعادة تنشيط التعدد، في العديد من البكتيريا ، بما في ذلك فاج T4 . [93] الإنزيمات المستخدمة في الإصلاح إعادة التركيب في فاج T4 متماثلة وظيفيًا مع الإنزيمات المستخدمة في الإصلاح إعادة التركيب البكتيري والحقيقي. [94] على وجه الخصوص، فيما يتعلق بالجين الضروري لتفاعل تبادل الخيوط، وهي خطوة رئيسية في الإصلاح إعادة التركيب المتماثل، هناك تشابه وظيفي من الفيروسات إلى البشر (أي uvsX في فاج T4؛ recA في E. coli والبكتيريا الأخرى، و rad51 و dmc1 في الخميرة وغيرها من حقيقيات النوى، بما في ذلك البشر). [95] كما تم إثبات إعادة تنشيط التعدد في العديد من الفيروسات المسببة للأمراض. [96]

فيروس كورونا

تتمتع فيروسات كورونا بالقدرة على إعادة التركيب الجيني عندما يتواجد جينوم فيروسي على الأقل في نفس الخلية المصابة. ويبدو أن إعادة تركيب الحمض النووي الريبي هي القوة الدافعة الرئيسية في تحديد (1) التباين الجيني داخل نوع فيروس كورونا، (2) قدرة نوع فيروس كورونا على القفز من مضيف إلى آخر، و(3) في حالات نادرة، ظهور فيروسات كورونا جديدة. [97] من المحتمل أن تتضمن آلية إعادة التركيب في فيروسات كورونا تبديل القالب أثناء تكرار الجينوم. [97] ويبدو أن إعادة التركيب في فيروسات الحمض النووي الريبي هي تكيف للتعامل مع تلف الجينوم. [98]

يبدو أن نمط ارتباط مستقبلات فيروس سارس-كوف-2 الوبائي بالكامل قد تم إدخاله من خلال إعادة التركيب من فيروسات كورونا من حيوان البنغول . [99] ربما كان حدث إعادة التركيب هذا خطوة حاسمة في تطور قدرة فيروس سارس-كوف-2 على إصابة البشر. [99] من المرجح أن تكون أحداث إعادة التركيب خطوات رئيسية في العملية التطورية التي تؤدي إلى ظهور فيروسات كورونا البشرية الجديدة. [100]

أثناء جائحة كوفيد-19 في عام 2020، كان للعديد من التسلسلات الجينومية لعزلات SARS-CoV-2 الأسترالية عمليات حذف أو طفرات (29742G>A أو 29742G>U؛ "G19A" أو "G19U") في نموذج يشبه حلقة الجذع II لفيروس كورونا 3' (s2m) ، وهو نموذج RNA في المنطقة غير المترجمة 3' من الجينوم الفيروسي، مما يشير إلى أن أحداث إعادة تركيب RNA ربما حدثت في s2m من SARS-CoV-2. استنادًا إلى التحليل الحسابي لـ 1319 تسلسلًا لفيروس SARS-CoV-2 في أستراليا باستخدام خوارزمية Recco (https://recco.bioinf.mpi-inf.mpg.de/)، تم التنبؤ بـ 29742G ("G19") و29744G ("G21") و29751G ("G28") باعتبارها نقاط ساخنة لإعادة التركيب. [101]

تمثيل تخطيطي للهيكل الثانوي لـ RNA s2m، مع التفاعلات الهيكلية الثلاثية المشار إليها كاتصالات طويلة المدى.

من المرجح أن يكون تفشي فيروس SARS-CoV-2 في سفينة Diamond Princess قد نشأ إما من شخص واحد مصاب بمتغير فيروسي مطابق لعزلات ووهان WIV04، أو في وقت واحد مع حالة أولية أخرى مصابة بفيروس يحتوي على طفرة 11083G > T. وأكد تحليل اختلال التوازن الارتباطي أن إعادة تركيب الحمض النووي الريبي مع طفرة 11083G > T ساهمت أيضًا في زيادة الطفرات بين ذرية الفيروس. تشير النتائج إلى أن طفرة 11083G > T لفيروس SARS-CoV-2 انتشرت أثناء الحجر الصحي على متن السفينة ونشأت من خلال إعادة تركيب الحمض النووي الريبي الجديد تحت ضغط الانتقاء الإيجابي. بالإضافة إلى ذلك، في ثلاثة مرضى في هذه الرحلة، تم أيضًا تحديد طفرتين 29736G > T و29751G > T ("G13" و"G28") في نموذج يشبه حلقة الجذع II لفيروس كورونا 3' (s2m) ، حيث تم التنبؤ بأن "G28" هي نقاط ساخنة لإعادة التركيب في الطفرات الأسترالية لفيروس سارس-كوف-2. على الرغم من أن s2m يعتبر نموذجًا RNA محفوظًا للغاية بين العديد من أنواع فيروسات كورونا، إلا أن هذه النتيجة تشير أيضًا إلى أن s2m لفيروس سارس-كوف-2 هو بالأحرى نقطة ساخنة لإعادة التركيب/الطفرة في الحمض النووي الريبي. [102]

تأثيرات الخلل الوظيفي

الشكل 9. قد يؤدي ربط فواصل الخيوط المزدوجة ذات النهاية الواحدة إلى إعادة ترتيبها

بدون إعادة التركيب المتماثل المناسب، غالبًا ما تتماشى الكروموسومات بشكل غير صحيح مع المرحلة الأولى من انقسام الخلايا في الانقسام الاختزالي . يتسبب هذا في فشل الكروموسومات في الانفصال بشكل صحيح في عملية تسمى عدم الانفصال . في المقابل، يمكن أن يتسبب عدم الانفصال في أن يكون للحيوانات المنوية والبويضات عدد قليل جدًا أو كثير جدًا من الكروموسومات. متلازمة داون ، التي تحدث بسبب نسخة إضافية من الكروموسوم 21 ، هي واحدة من العديد من التشوهات التي تنتج عن مثل هذا الفشل في إعادة التركيب المتماثل في الانقسام الاختزالي. [78] [103]

ارتبطت أوجه القصور في إعادة التركيب المتماثل ارتباطًا وثيقًا بتكوين السرطان لدى البشر. على سبيل المثال، كل من الأمراض المرتبطة بالسرطان متلازمة بلوم ومتلازمة فيرنر ومتلازمة روثموند-تومسون ناجمة عن نسخ معطلة من جينات هيليكاز ريك كيو المشاركة في تنظيم إعادة التركيب المتماثل: BLM و WRN و RECQL4 على التوالي. [104] في خلايا مرضى متلازمة بلوم، الذين يفتقرون إلى نسخة عاملة من بروتين BLM، يوجد معدل مرتفع لإعادة التركيب المتماثل. [105] اقترحت التجارب على الفئران التي تعاني من نقص في BLM أن الطفرة تؤدي إلى السرطان من خلال فقدان الزيجوتية الناجم عن زيادة إعادة التركيب المتماثل. [106] يشير فقدان الزيجوتية إلى فقدان أحد نسختين - أو أليلات - من الجين. إذا ساعد أحد الأليلات المفقودة في قمع الأورام، مثل جين بروتين الشبكية على سبيل المثال، فإن فقدان التماثل الجيني يمكن أن يؤدي إلى السرطان. [107] : 1236 

يؤدي انخفاض معدلات إعادة التركيب المتماثل إلى إصلاح غير فعال للحمض النووي، [107] : 310  مما قد يؤدي أيضًا إلى الإصابة بالسرطان. [108] هذه هي الحال مع BRCA1 و BRCA2 ، وهما جينان متشابهان لقمع الورم وقد ارتبط خلل وظائفهما بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض . تتمتع الخلايا التي تفتقر إلى BRCA1 و BRCA2 بمعدل منخفض من إعادة التركيب المتماثل وزيادة الحساسية للإشعاع المؤين ، مما يشير إلى أن انخفاض إعادة التركيب المتماثل يؤدي إلى زيادة قابلية الإصابة بالسرطان. [108] نظرًا لأن الوظيفة الوحيدة المعروفة لـ BRCA2 هي المساعدة في بدء إعادة التركيب المتماثل، فقد تكهن الباحثون بأن المعرفة الأكثر تفصيلاً لدور BRCA2 في إعادة التركيب المتماثل قد تكون المفتاح لفهم أسباب سرطان الثدي والمبيض. [108]

تُوصف الأورام التي تعاني من نقص إعادة التركيب المتماثل (بما في ذلك عيوب BRCA) بأنها إيجابية لـ HRD. [109]

الحفاظ التطوري

رسم بياني يوضح البروتينات من كل مجال من مجالات الحياة. يظهر كل بروتين بشكل أفقي، مع تحديد المجالات المتجانسة لكل بروتين باللون.
الشكل 10. المجالات البروتينية في البروتينات المرتبطة بإعادة التركيب المتماثل محفوظة عبر المجموعات الثلاث الرئيسية للحياة: العتائق والبكتيريا وحقيقيات النوى.

في حين أن المسارات يمكن أن تختلف ميكانيكيًا، فإن قدرة الكائنات الحية على إجراء إعادة التركيب المتماثل محفوظة عالميًا في جميع مجالات الحياة. [110] بناءً على تشابه تسلسل الأحماض الأمينية، يمكن العثور على نظائر لعدد من البروتينات في مجالات متعددة من الحياة مما يشير إلى أنها تطورت منذ فترة طويلة، وانحرفت منذ ذلك الحين عن البروتينات السلفية المشتركة. [110]

تم العثور على أعضاء عائلة RecA recombinase في جميع الكائنات الحية تقريبًا مع RecA في البكتيريا، و Rad51 و DMC1 في حقيقيات النوى، و RadA في العتائق ، و UvsX في البكتيريا العصوية T4 . [111]

تم العثور أيضًا على بروتينات ربط أحادية السلسلة ذات صلة مهمة لإعادة التركيب المتماثل، والعديد من العمليات الأخرى، في جميع مجالات الحياة. [112]

تم العثور أيضًا على Rad54 و Mre11 و Rad50 وعدد من البروتينات الأخرى في كل من العتائق والكائنات حقيقية النواة. [110] [111] [113]

عائلة RecA recombinase

يُعتقد أن بروتينات عائلة بروتينات RecA recombinase تنحدر من بروتين recombinase أسلاف مشترك. [110] تحتوي عائلة بروتينات RecA recombinase على بروتين RecA من البكتيريا ، وبروتينات Rad51 و Dmc1 من حقيقيات النوى، وRadA من العتائق ، وبروتينات recombinase paralog. تشير الدراسات التي تحاكي العلاقات التطورية بين بروتينات Rad51 وDmc1 وRadA إلى أنها أحادية النمط ، أو أنها تشترك في سلف جزيئي مشترك. [110] داخل عائلة البروتين هذه، يتم تجميع Rad51 وDmc1 معًا في فرع منفصل عن RadA. أحد أسباب تجميع هذه البروتينات الثلاثة معًا هو أنها تمتلك جميعًا نمط حلزوني معدل ، مما يساعد البروتينات على الارتباط بالحمض النووي، نحو نهاياتها الطرفية الأمينية . [110] تم اقتراح حدث تكرار جين قديم لجين RecA حقيقي النواة والطفرة اللاحقة كأصل محتمل لجينات RAD51 وDMC1 الحديثة. [110]

تتشارك البروتينات عمومًا في منطقة محفوظة منذ فترة طويلة تُعرف باسم نطاق RecA/Rad51. يوجد داخل نطاق البروتين هذا نمطان متتاليان ، نمط Walker A ونمط Walker B. يسمح نمطا Walker A وB لأعضاء عائلة بروتين RecA/Rad51 بالانخراط في ربط ATP وتحليل ATP . [110] [114]

البروتينات الخاصة بالانقسام الاختزالي

يشير اكتشاف Dmc1 في العديد من أنواع الجيارديا ، وهي واحدة من أقدم الكائنات الأولية التي انفصلت إلى كائنات حقيقية النواة، إلى أن إعادة التركيب المتماثل الانقسامي - وبالتالي الانقسام المنصف نفسه - ظهر في وقت مبكر جدًا من تطور حقيقيات النواة. [115] بالإضافة إلى الأبحاث التي أجريت على Dmc1، قدمت الدراسات التي أجريت على بروتين Spo11 معلومات حول أصول إعادة التركيب الانقسامي. [116] يمكن لـ Spo11، وهو نوع II من توبوإيزوميراز ، أن يبدأ إعادة التركيب المتماثل في الانقسام المنصف عن طريق إحداث فواصل مزدوجة السلسلة مستهدفة في الحمض النووي. [25] أدت الأشجار التطورية القائمة على تسلسل الجينات المشابهة لـ SPO11 في الحيوانات والفطريات والنباتات والكائنات الأولية والعتائق إلى اعتقاد العلماء بأن النسخة Spo11 الموجودة حاليًا في حقيقيات النواة ظهرت في آخر سلف مشترك للكائنات حقيقية النواة والعتائق. [116]

التطبيقات التكنولوجية

استهداف الجينات

يظهر على اليمين فأر ذو معطف أبيض مرقط باللون البني، مع اثنين من الفئران البنية الأصغر حجمًا إلى اليسار مباشرة.
الشكل 11. كجنين نامٍ، تم إدخال جين لون معطف الأغوطي في الحمض النووي لهذا الفأر الهجين عن طريق استهداف الجينات. ذريته متماثلة اللواقح لجين الأغوطي.

تستخدم العديد من الطرق لإدخال تسلسلات الحمض النووي في الكائنات الحية لإنشاء الحمض النووي المؤتلف والكائنات المعدلة وراثيًا عملية إعادة التركيب المتماثل. [117] تُعرف أيضًا باسم استهداف الجينات ، وهي طريقة شائعة بشكل خاص في علم الوراثة الخاص بالخميرة والفئران . تستخدم طريقة استهداف الجينات في الفئران الخاضعة للضربة الجينومية الخلايا الجذعية الجنينية للفأر لتوصيل مادة وراثية اصطناعية (معظمها ذات أهمية علاجية)، والتي تقمع الجين المستهدف للفأر من خلال مبدأ إعادة التركيب المتماثل. وبالتالي يعمل الفأر كنموذج عملي لفهم تأثيرات جين ثديي معين. تقديراً لاكتشافهم لكيفية استخدام إعادة التركيب المتماثل لإدخال التعديلات الجينية في الفئران من خلال الخلايا الجذعية الجنينية، حصل ماريو كابيتشي ومارتن إيفانز وأوليفر سميثيز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2007. [118]

إن التطورات في تقنيات استهداف الجينات التي تختطف آليات إعادة التركيب المتماثل للخلايا تؤدي الآن إلى تطوير موجة جديدة من نماذج الأمراض البشرية الأكثر دقة والمتماثلة الجينات . ويُعتقد أن نماذج الخلايا البشرية المعدلة وراثيًا تعكس بدقة أكبر الجينات الخاصة بالأمراض البشرية مقارنة بنماذج الفئران السابقة لها. ويرجع هذا إلى حد كبير إلى أن الطفرات ذات الأهمية يتم إدخالها في الجينات الذاتية، تمامًا كما تحدث في المرضى الحقيقيين، ولأنها تستند إلى الجينومات البشرية وليس جينومات الفئران. وعلاوة على ذلك، فإن بعض التقنيات تمكن من إدخال طفرة معينة بدلاً من مجرد عمليات الحذف المرتبطة بتقنيات استهداف الجينات القديمة.

هندسة البروتين

إن هندسة البروتين باستخدام إعادة التركيب المتماثل تعمل على تطوير بروتينات هجينة عن طريق تبادل الأجزاء بين بروتينين أبويين. وتستغل هذه التقنيات حقيقة مفادها أن إعادة التركيب يمكن أن تقدم درجة عالية من تنوع التسلسل مع الحفاظ على قدرة البروتين على الطي في بنيته الثلاثية ، أو شكله ثلاثي الأبعاد. [119] وهذا يتناقض مع تقنيات هندسة البروتين الأخرى، مثل الطفرات النقطية العشوائية ، حيث تنخفض احتمالية الحفاظ على وظيفة البروتين بشكل كبير مع زيادة استبدال الأحماض الأمينية . [120] إن الكائنات الهجينة التي تنتجها تقنيات إعادة التركيب قادرة على الحفاظ على قدرتها على الطي لأن أجزاءها الأبوية المبدلة محفوظة هيكليًا وتطوريًا. تحافظ "كتل البناء" القابلة لإعادة التركيب هذه على التفاعلات المهمة هيكليًا مثل نقاط الاتصال الفيزيائية بين الأحماض الأمينية المختلفة في بنية البروتين. يمكن استخدام الأساليب الحسابية مثل SCHEMA وتحليل الاقتران الإحصائي لتحديد الوحدات الفرعية الهيكلية المناسبة لإعادة التركيب. [121] [122] [123]

تم استخدام التقنيات التي تعتمد على إعادة التركيب المتماثل لتصميم بروتينات جديدة. [121] في دراسة نُشرت عام 2007، تمكن الباحثون من إنشاء كيميرا من إنزيمين يشاركان في التخليق الحيوي للإيزوبرينويدات ، وهي فئة متنوعة من المركبات بما في ذلك الهرمونات والأصباغ البصرية وبعض الفيرومونات . اكتسبت البروتينات الكيميرية القدرة على تحفيز تفاعل أساسي في التخليق الحيوي للإيزوبرينويد - أحد أكثر مسارات التخليق الحيوي تنوعًا الموجودة في الطبيعة - والذي كان غائبًا في البروتينات الأم. [124] أنتجت هندسة البروتين من خلال إعادة التركيب أيضًا إنزيمات كيميرية ذات وظيفة جديدة في أعضاء مجموعة من البروتينات المعروفة باسم عائلة السيتوكروم بي 450 ، [125] والتي تشارك في إزالة السموم من المركبات الغريبة مثل الأدوية والمواد المضافة إلى الأغذية والمواد الحافظة لدى البشر. [22]

علاج السرطان

تستطيع خلايا السرطان القادرة على إعادة التركيب المتماثل (HRP) إصلاح تلف الحمض النووي الناتج عن العلاج الكيميائي مثل السيسبلاتين. وبالتالي، يصعب علاج سرطانات HRP. تشير الدراسات إلى أنه يمكن استهداف إعادة التركيب المتماثل من خلال تثبيط c-Abl. [126] [127] تعاني الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفرات BRCA من نقص في إعادة التركيب المتماثل، وقد تم تطوير أدوية لاستغلال هذه العيوب واستخدامها بنجاح في التجارب السريرية. [128] [129] قلص أولاباريب ، وهو مثبط PARP1، أو أوقف نمو الأورام من سرطان الثدي والمبيض والبروستات الناجم عن طفرات في جينات BRCA1 أو BRCA2 ، وهي ضرورية لإعادة التركيب المتماثل. عندما يكون BRCA1 أو BRCA2 غائبين، يجب أن تعوض أنواع أخرى من آليات إصلاح الحمض النووي عن نقص HR، مثل إصلاح استئصال القاعدة (BER) لشوك التضاعف المتوقفة أو الانضمام النهائي غير المتجانس (NHEJ) لانقطاعات السلسلة المزدوجة. [128] من خلال تثبيط BER في خلية تعاني من نقص HR، يطبق أولاباريب مفهوم القتل الاصطناعي لاستهداف الخلايا السرطانية على وجه التحديد. في حين تمثل مثبطات PARP1 نهجًا جديدًا لعلاج السرطان، حذر الباحثون من أنها قد تكون غير كافية لعلاج سرطانات النقائل في المرحلة المتأخرة. [128] يمكن أن تصبح الخلايا السرطانية مقاومة لمثبط PARP1 إذا خضعت لحذف الطفرات في BRCA2، مما يقوض القتل الاصطناعي للدواء من خلال استعادة قدرة الخلايا السرطانية على إصلاح الحمض النووي عن طريق HR. [130]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Thompson LH, Schild D (يونيو 2001). "الإصلاح المتماثل للحمض النووي يضمن استقرار الكروموسوم الثديي". Mutation Research . 477 (1–2): 131–53. doi :10.1016/S0027-5107(01)00115-4. PMID  11376695.
  2. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب، وآخرون (2002). "الفصل 5: تكرار الحمض النووي وإصلاحه وإعادة تركيبه". علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة الرابعة). نيويورك: جارلاند ساينس. ص 845. رقم ISBN 978-0-8153-3218-3. OCLC  145080076.
  3. ^ Capecchi MR (يونيو 1989). "تعديل الجينوم عن طريق إعادة التركيب المتماثل". مجلة العلوم . 244 (4910): 1288–92. رمز Bibcode :1989Sci...244.1288C. doi :10.1126/science.2660260. PMID  2660260.
  4. ^ Smithies O, Gregg RG, Boggs SS, Koralewski MA, Kucherlapati RS (1985-09-19). "إدخال تسلسلات الحمض النووي في موضع بيتا غلوبين الكروموسوم البشري عن طريق إعادة التركيب المتماثل". Nature . 317 (6034): 230–4. Bibcode :1985Natur.317..230S. doi :10.1038/317230a0. PMID  2995814. S2CID  30212766.
  5. ^ Orr-Weaver TL, Szostak JW, Rothstein RJ (أكتوبر 1981). "تحويل الخميرة: نظام نموذجي لدراسة إعادة التركيب". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 78 (10): 6354–8. Bibcode : 1981PNAS...78.6354O. doi : 10.1073/pnas.78.10.6354 . PMC 349037. PMID  6273866. 
  6. ^ Orr-Weaver TL, Szostak JW (يوليو 1983). "إعادة تركيب الخميرة: العلاقة بين إصلاح الفجوة ذات الخيطين والتبادل". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 80 (14): 4417–21. Bibcode : 1983PNAS...80.4417O. doi : 10.1073/pnas.80.14.4417 . PMC 384049. PMID  6308623. 
  7. ^ ab Szostak JW, Orr-Weaver TL, Rothstein RJ, Stahl FW (مايو 1983). "نموذج إصلاح كسر السلسلة المزدوجة لإعادة التركيب". Cell . 33 (1): 25–35. doi :10.1016/0092-8674(83)90331-8. PMID  6380756. S2CID  39590123.
  8. ^ Resnick MA (يونيو 1976). "إصلاح الكسور ذات الخيطين في الحمض النووي؛ نموذج يتضمن إعادة التركيب". مجلة علم الأحياء النظري . 59 (1): 97-106. رمز Bibcode :1976JThBi..59...97R. doi :10.1016/s0022-5193(76)80025-2. PMID  940351.
  9. ^ Jasin M, Rothstein R (نوفمبر 2013). "إصلاح كسر الخيوط عن طريق إعادة التركيب المتماثل". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (11): a012740. doi :10.1101/cshperspect.a012740. PMC 3809576. PMID  24097900 . 
  10. ^ Bateson P (أغسطس 2002). "William Bateson: a biologist advance of his time" (PDF) . مجلة علم الوراثة . 81 (2): 49–58. doi :10.1007/BF02715900. PMID  12532036. S2CID  26806110.
  11. ^ "Reginald Crundall Punnett". NAHSTE، جامعة إدنبرة . تم الاسترجاع في 3 يوليو 2010 .
  12. ^ Lobo I, Shaw K (2008). "توماس هانت مورجان، إعادة التركيب الجيني، ورسم الخرائط الجينية". Nature Education . 1 (1).
  13. ^ ab Coe E, Kass LB (مايو 2005). "إثبات التبادل المادي للجينات على الكروموسومات". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (19): 6641–6. Bibcode :2005PNAS..102.6641C. doi : 10.1073/pnas.0407340102 . PMC 1100733. PMID  15867161 . 
  14. ^ Creighton HB, McClintock B (أغسطس 1931). "A Correlation of Cytological and Genetical Crossing-Over in Zea Mays". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 17 (8): 492–7. Bibcode :1931PNAS...17..492C. doi : 10.1073/pnas.17.8.492 . PMC 1076098. PMID  16587654 . 
  15. ^ ستيرن ، سي (1931). “التفسيرات الجينية الجينية alsbeweise für die Morgansche Theorie des faktoraustauschs”. Biologisches Zentralblatt . 51 : 547-587.
  16. ^ "تطور علم الوراثة البكتيرية". المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 3 يوليو 2010 .
  17. ^ "جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب 1958". Nobelprize.org . تم الاسترجاع في 3 يوليو 2010 .
  18. ^ abc Haber JE, Ira G, Malkova A, Sugawara N (يناير 2004). "إصلاح كسر الكروموسوم ثنائي السلسلة عن طريق إعادة التركيب المتماثل: إعادة النظر في نموذج روبن هوليداي". المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 359 (1441): 79-86. doi :10.1098/rstb.2003.1367. PMC 1693306. PMID 15065659  . 
  19. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). "12.5: إعادة التركيب بين مواقع الحمض النووي المتماثلة: فواصل السلسلة المزدوجة في بدء إعادة التركيب في الحمض النووي". علم الأحياء الخلوي الجزيئي (الطبعة الرابعة). WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  20. ^ Griffiths A, et al. (1999). "8: Chromosome Mutations: Chromosomal Reloadments". Modern Genetic Analysis. WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-3118-4.
  21. ^ Khanna KK, Jackson SP (مارس 2001). "انقطاعات السلسلة المزدوجة للحمض النووي: الإشارات والإصلاح والاتصال بالسرطان". Nature Genetics . 27 (3): 247–54. doi :10.1038/85798. PMID  11242102. S2CID  3012823.
  22. ^ abc Nelson DL, Cox MM (2005). Principles of Biochemistry (4th ed.). Freeman. ص 980-981. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  23. ^ ماركون إي، موينز بي بي (أغسطس 2005). "تطور الانقسام الاختزالي: تجنيد وتعديل بروتينات إصلاح الحمض النووي الجسدية". BioEssays . 27 (8): 795–808. doi :10.1002/bies.20264. PMID  16015600. S2CID  27658497.
  24. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس. ص. 305. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  25. ^ ab Keeney S, Giroux CN, Kleckner N (فبراير 1997). "يتم تحفيز فواصل السلسلة المزدوجة للحمض النووي الخاصة بالانقسام الاختزالي بواسطة Spo11، وهو عضو في عائلة بروتينية محفوظة على نطاق واسع". Cell . 88 (3): 375–84. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81876-0 . PMID  9039264. S2CID  8294596.
  26. ^ Longhese MP, Bonetti D, Guerini I, Manfrini N, Clerici M (سبتمبر 2009). "انقطاعات السلسلة المزدوجة للحمض النووي في الانقسام الاختزالي: التحقق من تكوينها ومعالجتها وإصلاحها". إصلاح الحمض النووي . 8 (9): 1127–38. doi :10.1016/j.dnarep.2009.04.005. PMID  19464965.
  27. ^ Cahill LP, Mariana JC, Mauléon P (يناير 1979). "إجمالي أعداد الجريبات في النعاج ذات معدلات التبويض العالية والمنخفضة". مجلة التكاثر والخصوبة . 55 (1): 27–36. doi : 10.1530/jrf.0.0550027 . PMID  423159.
  28. ^ Schimmel J, van Schendel R, den Dunnen JT, Tijsterman M (سبتمبر 2019). "الإدراجات النموذجية: دليل قاطع على ربط النهايات بوساطة بوليميراز ثيتا" . الاتجاهات في علم الوراثة . 35 (9): 632–644. doi :10.1016/j.tig.2019.06.001. PMID  31296341. S2CID  195892718.
  29. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس. ص 303. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  30. ^ ab Shrivastav M, De Haro LP, Nickoloff JA (يناير 2008). "تنظيم اختيار مسار إصلاح كسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي". Cell Research . 18 (1): 134–47. doi : 10.1038/cr.2007.111 . PMID  18157161.
  31. ^ ab Mimitou EP, Symington LS (مايو 2009). "النوكليازات والهيليكازات تأخذ مركز الصدارة في إعادة التركيب المتماثل". الاتجاهات في العلوم الكيميائية الحيوية . 34 (5): 264-72. doi :10.1016/j.tibs.2009.01.010. PMID  19375328.
  32. ^ أندريس، سارة ن.؛ ويليامز، ر. سكوت (أغسطس 2017). "CtIP/Ctp1/Sae2، الشكل الجزيئي المناسب للوظيفة". إصلاح الحمض النووي . 56 : 109–117. doi :10.1016/j.dnarep.2017.06.013. PMC 5543718. PMID  28623092 . 
  33. ^ Huertas P, Cortés-Ledesma F, Sartori AA, Aguilera A, Jackson SP (أكتوبر 2008). "CDK تستهدف Sae2 للتحكم في استئصال نهاية الحمض النووي وإعادة التركيب المتماثل". Nature . 455 (7213): 689–92. Bibcode :2008Natur.455..689H. doi :10.1038/nature07215. PMC 2635538. PMID  18716619 . 
  34. ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (2012). "إعادة تشكيل الكروماتين وإصلاح تلف الحمض النووي والشيخوخة". Curr. Genomics . 13 (7): 533–47. doi :10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID  23633913 . 
  35. ^ abcd Sellou H، Lebeaupin T، Chapuis C، Smith R، Hegele A، Singh HR، Kozlowski M، Bultmann S، Ladurner AG، Timinszky G، Huet S (2016). "يعمل جهاز إعادة تشكيل الكروماتين المعتمد على بولي (ADP-ribose) Alc1 على استرخاء الكروماتين المحلي عند تلف الحمض النووي". مول. بيول. خلية . 27 (24): 3791-3799. دوى :10.1091/mbc.E16-05-0269. بمك 5170603 . بميد  27733626. 
  36. ^ ab Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, Bredbenner K, Park R, Sinclair DA, Bohr VA, Gorbunova V, Seluanov A (2016). "JNK Phosphorylates SIRT6 to Stimulate DNA Double-Strand Break Repair in Response to Oxidative Stress by Recruiting PARP1 to DNA Breaks". Cell Rep . 16 (10): 2641–50. doi :10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070. PMID  27568560 . 
  37. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). "حركية PARP1 المعتمدة على تجنيد بروتينات MRE11 وNBS1 إلى مواقع متعددة لتلف الحمض النووي". J. Biol. Chem . 283 (2): 1197–208. doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID  18025084.
  38. ^ abc Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "تؤدي فواصل السلسلة المزدوجة في الحمض النووي إلى فسفوريلة هيستون H2AX على السيرين 139". J. Biol. Chem . 273 (10): 5858–68. doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID  9488723.
  39. ^ ميلاند ن، بيكر-جينسن س، فاوستروب ه، ميلاندر ف، بارتيك ج، لوكاس ج، لوكاس ج (2007). "يوبيكويتيلات RNF8 للهستونات عند كسر خيطي الحمض النووي وتعزيز تجميع بروتينات الإصلاح". Cell . 131 (5): 887–900. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824. S2CID  14232192.
  40. ^ Luijsterburg MS، Acs K، Ackermann L، Wiegant WW، Bekker-Jensen S، Larsen DH، Khanna KK، van Attikum H، Mailand N، Dantuma NP (2012). "دور غير تحفيزي جديد لـ RNF8 ubiquitin ligase في الكشف عن بنية الكروماتين ذات الترتيب الأعلى". EMBO J. 31 ( 11): 2511–27. doi :10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417. PMID  22531782 . 
  41. ^ Baudat F, Buard J, Grey C, Fledel-Alon A, Ober C, Przeworski M, et al. (فبراير 2010). "PRDM9 هو أحد العوامل الرئيسية التي تحدد نقاط إعادة التركيب الانقسامي الاختزالي في البشر والفئران". Science . 327 (5967): 836–40. Bibcode :2010Sci...327..836B. doi :10.1126/science.1183439. PMC 4295902. PMID  20044539 . 
  42. ^ Wells D, Bitoun E, Moralli D, Zhang G, Hinch A, Jankowska J, et al. (أغسطس 2020). "يتم تجنيد ZCWPW1 إلى النقاط الساخنة لإعادة التركيب بواسطة PRDM9، وهو ضروري لإصلاح كسر السلسلة المزدوجة الانقسامية". eLife . 9 : e53392. doi : 10.7554/eLife.53392 . PMC 7494361 . PMID  32744506. 
  43. ^ abcd Sung P, Klein H (أكتوبر 2006). "Mechanism of homologous recombination: mediators and helicases take on regulatory functions". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 7 (10): 739–50. doi :10.1038/nrm2008. PMID  16926856. S2CID  30324005.
  44. ^ Wold MS (1997). "بروتين التضاعف A: بروتين أحادي السلسلة غير متجانس ثلاثي الأجزاء، مطلوب لعملية التمثيل الغذائي للحمض النووي حقيقيات النوى". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 66 : 61–92. doi :10.1146/annurev.biochem.66.1.61. PMID  9242902.
  45. ^ McMahill MS، Sham CW، Bishop DK (نوفمبر 2007). "التوليف المعتمد على الخيوط في الانقسام الاختزالي". PLOS Biology . 5 (11): e299. doi : 10.1371/journal.pbio.0050299 . PMC 2062477. PMID  17988174 .  أيقونة الوصول المفتوح
  46. ^ Bärtsch S, Kang LE, Symington LS (فبراير 2000). "يُطلب RAD51 لإصلاح فجوات الحمض النووي ذات السلسلة المزدوجة في البلازميد من القوالب البلازميدية أو الكروموسومية". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (4): 1194–205. doi :10.1128/MCB.20.4.1194-1205.2000. PMC 85244. PMID  10648605 . 
  47. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس. ص 312-313. رقم ISBN 978-0-8153-4105-5.
  48. ^ abc Helleday T, Lo J, van Gent DC, Engelward BP (يوليو 2007). "إصلاح كسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي: من الفهم الميكانيكي إلى علاج السرطان". إصلاح الحمض النووي . 6 (7): 923–35. doi :10.1016/j.dnarep.2007.02.006. PMID  17363343.
  49. ^ ab Andersen SL, Sekelsky J (ديسمبر 2010). "إعادة التركيب الانقسامي الاختزالي مقابل إعادة التركيب الانقسامي: طريقان مختلفان لإصلاح كسر السلسلة المزدوجة: تنعكس الوظائف المختلفة لإصلاح كسر السلسلة المزدوجة الانقسامي مقابل الانقسامي في استخدام مسارات مختلفة ونتائج مختلفة". BioEssays . 32 (12): 1058–66. doi :10.1002/bies.201000087. PMC 3090628. PMID  20967781 . 
  50. ^ Allers T, Lichten M (يوليو 2001). "التوقيت التفاضلي والتحكم في إعادة التركيب غير المتبادل والتبادلي أثناء الانقسام الاختزالي". Cell . 106 (1): 47–57. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00416-0 . PMID  11461701. S2CID  1878863.
  51. ^ مختبر هابر. "التلدين بخيوط مفردة". جامعة برانديز. مؤرشف من الأصل في 19 يناير 2015. تم الاسترجاع في 3 يوليو 2010 .
  52. ^ abc Lyndaker AM, Alani E (مارس 2009). "قصة الذيل: رؤى حول تنسيق معالجة النهاية 3' أثناء إعادة التركيب المتماثل". BioEssays . 31 (3): 315–21. doi :10.1002/bies.200800195. PMC 2958051. PMID  19260026 . 
  53. ^ Mimitou EP, Symington LS (سبتمبر 2009). "استئصال نهاية الحمض النووي: العديد من النوكليازات تجعل الضوء يعمل". إصلاح الحمض النووي . 8 (9): 983-95. doi :10.1016/j.dnarep.2009.04.017. PMC 2760233. PMID  19473888 . 
  54. ^ Pâques F, Haber JE (يونيو 1999). "مسارات متعددة لإعادة التركيب ناتجة عن انكسارات السلسلة المزدوجة في الخميرة Saccharomyces cerevisiae". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 63 (2): 349-404. doi :10.1128/MMBR.63.2.349-404.1999. PMC 98970. PMID  10357855. 
  55. ^ ab McEachern MJ, Haber JE (2006). "التكرار الناتج عن الكسر واستطالة التيلوميرات المعاد تركيبها في الخميرة". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 75 : 111–35. doi :10.1146/annurev.biochem.74.082803.133234. PMID  16756487.
  56. ^ Morrish TA, Greider CW (January 2009). Haber JE (ed.). "Short telomeres initiate telomere recombination in primary and tumor cells". PLOS Genetics . 5 (1): e1000357. doi : 10.1371/journal.pgen.1000357 . PMC 2627939. PMID  19180191 .  أيقونة الوصول المفتوح
  57. ^ Muntoni A, Reddel RR (أكتوبر 2005). "التفاصيل الجزيئية الأولى لـ ALT في الخلايا السرطانية البشرية". علم الوراثة الجزيئي البشري . 14 Spec No. 2 (Review Issue 2): R191–6. doi :10.1093/hmg/ddi266. PMID  16244317.
  58. ^ PDB : 3cmt ؛ Chen Z، Yang H، Pavletich NP (مايو 2008). "آلية إعادة التركيب المتماثل من هياكل RecA-ssDNA/dsDNA". Nature . 453 (7194): 489–4. Bibcode :2008Natur.453..489C. doi :10.1038/nature06971. PMID  18497818. S2CID  4416531.
  59. ^ Kowalczykowski SC، Dixon DA، Eggleston AK، Lauder SD، Rehrauer WM (سبتمبر 1994). "الكيمياء الحيوية لإعادة التركيب المتماثل في Escherichia coli". المراجعات الميكروبيولوجية . 58 (3): 401-65. doi :10.1128/MMBR.58.3.401-465.1994. PMC 372975. PMID  7968921 . 
  60. ^ Rocha EP, Cornet E, Michel B (August 2005). "التحليل المقارن والتطوري لأنظمة إعادة التركيب المتجانسة للبكتيريا". PLOS Genetics . 1 (2): e15. doi : 10.1371/journal.pgen.0010015 . PMC 1193525. PMID  16132081 .  أيقونة الوصول المفتوح
  61. ^ ab Amundsen SK, Taylor AF, Reddy M, Smith GR (ديسمبر 2007). "الإشارات بين الوحدات الفرعية في إنزيم RecBCD، آلة بروتينية معقدة تنظمها نقاط Chi الساخنة". Genes & Development . 21 (24): 3296–307. doi :10.1101/gad.1605807. PMC 2113030. PMID  18079176 . 
  62. ^ Singleton MR, Dillingham MS, Gaudier M, Kowalczykowski SC, Wigley DB (نوفمبر 2004). "البنية البلورية لإنزيم RecBCD تكشف عن آلة لمعالجة فواصل الحمض النووي" (PDF) . Nature . 432 (7014): 187–93. Bibcode :2004Natur.432..187S. doi :10.1038/nature02988. PMID  15538360. S2CID  2916995. مؤرشف من الأصل (PDF) في 25 مايو 2004.
  63. ^ Cromie GA (أغسطس 2009). "التواجد التطوري وخلط معقدات إعادة التركيب البكتيري RecBCD وAddAB". مجلة علم البكتيريا . 191 (16): 5076-84. doi :10.1128/JB.00254-09. PMC 2725590. PMID  19542287 . 
  64. ^ ab Smith GR (يونيو 2012). "كيف يعمل إنزيم RecBCD وChi على تعزيز إصلاح كسر الحمض النووي وإعادة التركيب: وجهة نظر عالم الأحياء الجزيئية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 76 (2): 217-28. doi :10.1128/MMBR.05026-11. PMC 3372252. PMID  22688812 . 
  65. ^ abcd Dillingham MS, Kowalczykowski SC (ديسمبر 2008). "إنزيم RecBCD وإصلاح كسور الحمض النووي ثنائي السلسلة". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 72 (4): 642-71، جدول المحتويات. doi :10.1128/MMBR.00020-08. PMC 2593567. PMID  19052323 . 
  66. ^ Michel B, Boubakri H, Baharoglu Z, LeMasson M, Lestini R (يوليو 2007). "بروتينات إعادة التركيب وإنقاذ شوكات التضاعف الموقوفة". إصلاح الحمض النووي . 6 (7): 967–80. doi :10.1016/j.dnarep.2007.02.016. PMID  17395553.
  67. ^ Spies M, Bianco PR, Dillingham MS, Handa N, Baskin RJ, Kowalczykowski SC (سبتمبر 2003). "A molecular throttle: the recombination hotspot chi controls DNA translocation by the RecBCD helicase". Cell . 114 (5): 647–54. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00681-0 . PMID  13678587. S2CID  16662983.
  68. ^ Taylor AF, Smith GR (يونيو 2003). "إنزيم RecBCD عبارة عن هيليكاز DNA بمحركات سريعة وبطيئة ذات قطبية معاكسة". Nature . 423 (6942): 889–93. Bibcode :2003Natur.423..889T. doi :10.1038/nature01674. PMID  12815437. S2CID  4302346.
  69. ^ Spies M, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC (نوفمبر 2007). "إنزيم RecBCD يقوم بتبديل وحدات فرعية للمحرك الرئيسي استجابةً للتعرف على chi". Cell . 131 (4): 694–705. doi :10.1016/j.cell.2007.09.023. PMC 2151923. PMID  18022364 . 
  70. ^ Savir Y, Tlusty T (نوفمبر 2010). "RecA-mediated homology search as a almost optimal signal detection system" (PDF) . Molecular Cell . 40 (3): 388–96. arXiv : 1011.4382 . Bibcode :2010arXiv1011.4382S. doi :10.1016/j.molcel.2010.10.020. PMID  21070965. S2CID  1682936. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2012-10-07 . تم الاسترجاع في 2011-08-31 .
  71. ^ Rambo RP, Williams GJ, Tainer JA (نوفمبر 2010). "Achieving fidelity in homologous recombination despite extreme complexity: informed resolutions by molecular profiling" (PDF) . Molecular Cell . 40 (3): 347–8. doi :10.1016/j.molcel.2010.10.032. PMC 3003302. PMID 21070960.  مؤرشف من الأصل (PDF) في 2012-10-07 . تم الاسترجاع في 2011-08-31 . 
  72. ^ De Vlaminck I، van Loenhout MT، Zweifel L، den Blanken J، Hooning K، Hage S، et al. (يونيو 2012). “آلية التعرف على التماثل في إعادة تركيب الحمض النووي من تجارب الجزيء المزدوج”. الخلية الجزيئية . 46 (5): 616-24. دوى : 10.1016/j.molcel.2012.03.029 . بميد  22560720.
  73. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). علم الأحياء الجزيئي للخلية (الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس. ص 307. رقم ISBN 978-0-8153-4105-5.
  74. ^ Morimatsu K, Kowalczykowski SC (مايو 2003). "بروتينات RecFOR تحمل بروتين RecA على الحمض النووي المجزأ لتسريع تبادل خيوط الحمض النووي: خطوة عالمية لإصلاح إعادة التركيب". الخلية الجزيئية . 11 (5): 1337–47. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00188-6 . PMID  12769856.
  75. ^ هيوم ك (يوليو 2009). "إصلاح الحمض النووي: الأساليب الشائعة لإصلاح كسور السلسلة المزدوجة". علم الأحياء الحالي . 19 (13): R523–5. doi : 10.1016/j.cub.2009.06.009 . PMID  19602417. S2CID  2221866.
  76. ^ Handa N, Morimatsu K, Lovett ST, Kowalczykowski SC (مايو 2009). "إعادة بناء الخطوات الأولية لإصلاح كسر الحمض النووي ثنائي السلسلة بواسطة مسار RecF لبكتيريا الإشريكية القولونية". Genes & Development . 23 (10): 1234–45. doi :10.1101/gad.1780709. PMC 2685532. PMID  19451222 . 
  77. ^ ab West SC (يونيو 2003). "وجهات نظر جزيئية حول بروتينات إعادة التركيب والتحكم فيها". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 4 (6): 435–45. doi :10.1038/nrm1127. PMID  12778123. S2CID  28474965.
  78. ^ abcd Watson JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R (2003). Molecular Biology of the Gene (الطبعة الخامسة). Pearson/Benjamin Cummings. ص 259-291. ISBN 978-0-8053-4635-0.
  79. ^ Gumbiner-Russo LM, Rosenberg SM (28 نوفمبر 2007). Sandler S (محرر). "التحليلات الفيزيائية لمنتجات إعادة التركيب غير المتجانسة لـ E. coli في الجسم الحي: حول انتشار البقع 5' و 3'". PLOS ONE . 2 (11): e1242. Bibcode : 2007PLoSO ...2.1242G. doi : 10.1371/journal.pone.0001242 . PMC 2082072. PMID  18043749.  أيقونة الوصول المفتوح
  80. ^ Thomas CM, Nielsen KM (سبتمبر 2005). "Mechanisms of, and barriers to, horizontal gene transfer betweenbacterial" (PDF) . Nature Reviews. Microbiology . 3 (9): 711–21. doi :10.1038/nrmicro1234. PMID  16138099. S2CID  1231127. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2010-06-01.
  81. ^ Vulić M, Dionisio F, Taddei F, Radman M (سبتمبر 1997). "المفاتيح الجزيئية للتطور: تعدد أشكال الحمض النووي والتحكم في التبادل الجيني في البكتيريا المعوية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (18): 9763–7. Bibcode :1997PNAS...94.9763V. doi : 10.1073 /pnas.94.18.9763 . PMC 23264. PMID  9275198. 
  82. ^ Majewski J, Cohan FM (يناير 1998). "تأثير إصلاح عدم التطابق وتكوين الجينوم المتماثل على العزل الجنسي في Bacillus". Genetics . 148 (1): 13–8. doi :10.1093/genetics/148.1.13. PMC 1459767. PMID  9475717 . 
  83. ^ Majewski J, Zawadzki P, Pickerill P, Cohan FM, Dowson CG (فبراير 2000). "حواجز التبادل الجيني بين الأنواع البكتيرية: تحول Streptococcus pneumoniae". مجلة علم الجراثيم . 182 (4): 1016–23. doi :10.1128/JB.182.4.1016-1023.2000. PMC 94378. PMID  10648528 . 
  84. ^ Chen I, Dubnau D (مارس 2004). "امتصاص الحمض النووي أثناء التحول البكتيري". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 2 (3): 241–9. doi :10.1038/nrmicro844. PMID  15083159. S2CID  205499369.
  85. ^ Claverys JP, Martin B, Polard P (مايو 2009). "آلية التحول الجيني: التركيب والتوطين والآلية". FEMS Microbiology Reviews . 33 (3): 643–56. doi :10.1111/j.1574-6976.2009.00164.x. PMID  19228200.
  86. ^ Kidane D, Graumann PL (يوليو 2005). "ديناميكيات البروتين داخل الخلايا والحمض النووي في خلايا Bacillus subtilis المختصة". Cell . 122 (1): 73–84. doi : 10.1016/j.cell.2005.04.036 . PMID  16009134. S2CID  17272331.
  87. ^ Fleischmann Jr WR (1996). "43". علم الأحياء الدقيقة الطبية (الطبعة الرابعة). فرع جامعة تكساس الطبي في جالفستون. ISBN 978-0-9631172-1-2.
  88. ^ اي بي سي ناجي بي دي، Bujarski JJ (يناير 1996). “إعادة تركيب الحمض النووي الريبي المتماثل في فيروس موزاييك البروم: التسلسلات الغنية بالاتحاد الأفريقي تقلل من دقة عمليات الانتقال”. مجلة علم الفيروسات . 70 (1): 415-26. دوى :10.1128/JVI.70.1.415-426.1996. بمك 189831 . بميد  8523555. 
  89. ^ Boni MF, de Jong MD, van Doorn HR, Holmes EC (3 مايو 2010). Martin DP (محرر). "إرشادات لتحديد أحداث إعادة التركيب المتماثلة في فيروس الأنفلونزا أ". PLOS ONE . 5 (5): e10434. Bibcode : 2010PLoSO...510434B. doi : 10.1371/journal.pone.0010434 . PMC 2862710. PMID  20454662.  أيقونة الوصول المفتوح
  90. ^ Chetverin AB (أكتوبر 1999). "لغز إعادة تركيب الحمض النووي الريبي". رسائل FEBS . 460 (1): 1–5. doi :10.1016/S0014-5793(99)01282-X. PMC 7163957. PMID  10571050 . 
  91. ^ ab Roossinck MJ (سبتمبر 1997). "آليات تطور فيروسات النبات". المراجعة السنوية لعلم أمراض النبات . 35 : 191–209. doi :10.1146/annurev.phyto.35.1.191. PMID  15012521.
  92. ^ Arbuckle JH, Medveczky PG (أغسطس 2011). "البيولوجيا الجزيئية لزمن تأخر فيروس الهربس البشري 6 وتكامل التيلومير". الميكروبات والعدوى / معهد باستور . 13 (8-9): 731-41. doi :10.1016/j.micinf.2011.03.006. PMC 3130849. PMID  21458587 . 
  93. ^ بيرنشتاين سي (مارس 1981). "إصلاح الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين في البكتيريا". المراجعات الميكروبيولوجية . 45 (1): 72-98. doi :10.1128/MMBR.45.1.72-98.1981. PMC 281499. PMID  6261109 . 
  94. ^ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش (2001). إصلاح الحمض النووي في البكتيريا العاثية. في: نيكولوف جيه إيه، هوكسترا إم إف (المحرران). تلف الحمض النووي وإصلاحه، المجلد 3. التقدم من البكتيريا العاثية إلى البشر. دار نشر هيومانا، توتوا، نيوجيرسي، ص 1-19. رقم ISBN 978-0896038035 
  95. ^ Story RM, Bishop DK, Kleckner N, Steitz TA (مارس 1993). "العلاقة البنيوية بين بروتينات RecA البكتيرية وبروتينات إعادة التركيب من البكتيريا العاثية T4 والخميرة". Science . 259 (5103): 1892–6. Bibcode :1993Sci...259.1892S. doi :10.1126/science.8456313. PMID  8456313.
  96. ^ Michod RE, Bernstein H, Nedelcu AM (مايو 2008). "القيمة التكيفية للجنس في مسببات الأمراض الميكروبية". العدوى والوراثة والتطور . 8 (3): 267-85. Bibcode :2008InfGE...8..267M. doi :10.1016/j.meegid.2008.01.002. PMID  18295550.http://www.hummingbirds.arizona.edu/Faculty/Michod/Downloads/IGE%20review%20sex.pdf محفوظ في 2017-05-16 على موقع Wayback Machine
  97. ^ أب سو، شو؛ وونغ، غاري. شي، ويفينغ. ليو، يونيو؛ لاي ، الكسندر سي كيه ؛ تشو، جيونغ؛ ليو، ونجون؛ بي، يوهاي؛ جاو، جورج ف. (2016). “علم الأوبئة وإعادة التركيب الجيني والتسبب في فيروسات كورونا”. الاتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 24 (6): 490-502. دوى : 10.1016/j.tim.2016.03.003 . بمك 7125511 . بميد  27012512. 
  98. ^ Barr, JN; Fearns, R. (2010). "كيف تحافظ فيروسات الحمض النووي الريبي على سلامة جينومها". مجلة علم الفيروسات العام . 91 (6): 1373–1387. doi : 10.1099/vir.0.020818-0 . PMID  20335491.
  99. ^ أب لي ، شياو جون. جيورجي، إيلينا E.؛ ماريشانينجودا، مانوكومار هوناياكاناهالي؛ فولي، بريان. شياو، تشوان. كونغ، شيانغ بينغ؛ تشن، يو. جناناكاران، S .؛ كوربر، بيت؛ جاو فنغ (2020). “ظهور SARS-CoV-2 من خلال إعادة التركيب واختيار التنقية القوي”. تقدم العلوم . 6 (27). بيب كود :2020SciA....6.9153L. دوى : 10.1126/sciadv.abb9153 . بمك 7458444 . بميد  32937441. 
  100. ^ الرحمن، سيف أور؛ شفيق، لعيبة؛ احسان، عويس؛ ليو ، تشينغيو (2020). “المسار التطوري لظهور فيروس كورونا الجديد SARS-CoV-2”. مسببات الأمراض . 9 (3): 240. دوى : 10.3390/مسببات الأمراض9030240 . بمك 7157669 . بميد  32210130. 
  101. ^ Yeh TY, Contreras GP (يوليو 2020). "تشير الطفرات الفيروسية الناشئة في أستراليا إلى حدوث إعادة تركيب الحمض النووي الريبي في جينوم SARS-CoV-2". المجلة الطبية الأسترالية . 213 (1): 44–44.e1. doi : 10.5694/mja2.50657 . PMC 7300921. PMID  32506536 . 
  102. ^ Yeh TY, Contreras GP (1 يوليو 2021). "انتقال الفيروسات وديناميكيات تطور فيروس SARS-CoV-2 في الحجر الصحي على متن السفن". مجلة منظمة الصحة العالمية . 99 (7): 486-495. doi : 10.2471/BLT.20.255752 . PMC 8243027. PMID  34248221 . 
  103. ^ Lamb NE, Yu K, Shaffer J, Feingold E, Sherman SL (يناير 2005). "العلاقة بين عمر الأم وإعادة التركيب الانقسامي الاختزالي لمتلازمة التثلث الصبغي 21". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 76 (1): 91–9. doi :10.1086/427266. PMC 1196437. PMID  15551222 . 
  104. ^ مختبر كولد سبرينج هاربور (2007). "هيليكازات ريك كيو البشرية، إعادة التركيب المتماثل وعدم الاستقرار الجينومي". ساينس ديلي . تم الاسترجاع في 3 يوليو 2010 .
  105. ^ Modesti M, Kanaar R (2001). "إعادة التركيب المتماثل: من الكائنات الحية النموذجية إلى الأمراض البشرية". علم الأحياء الجينومي . 2 (5): REVIEWS1014. doi : 10.1186/gb-2001-2-5-reviews1014 . PMC 138934. PMID  11387040. 
  106. ^ Luo G, Santoro IM, McDaniel LD, Nishijima I, Mills M, Youssoufian H, Vogel H, Schultz RA, Bradley A (ديسمبر 2000). "استعداد السرطان الناجم عن إعادة التركيب الانقسامي المرتفع في فئران بلوم". Nature Genetics . 26 (4): 424–9. doi :10.1038/82548. PMID  11101838. S2CID  21218975.
  107. ^ ab Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Molecular Biology of the Cell (5th ed.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4110-9.
  108. ^ abc Powell SN, Kachnic LA (سبتمبر 2003). "أدوار BRCA1 وBRCA2 في إعادة التركيب المتماثل، ودقة تكرار الحمض النووي والاستجابة الخلوية للإشعاع المؤين". Oncogene . 22 (37): 5784–91. doi :10.1038/sj.onc.1206678. PMID  12947386.
  109. ^ "استخدام درجة نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD) لإثراء الأورام المبيضية عالية الدرجة الحساسة للنيرباريب". مؤرشف من الأصل في 2017-04-30 . تم الاسترجاع في 2016-12-30 .
  110. ^ abcdefgh Lin Z, Kong H, Nei M, Ma H (يوليو 2006). "أصول وتطور عائلة جين recA/RAD51: دليل على تكرار الجينات القديمة ونقل الجينات التكافلية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (27): 10328–33. Bibcode :2006PNAS..10310328L. doi : 10.1073/pnas.0604232103 . PMC 1502457. PMID  16798872 . 
  111. ^ ab Haseltine CA, Kowalczykowski SC (مايو 2009). "بروتين Rad54 عتيق يعيد تشكيل الحمض النووي ويحفز تبادل خيوط الحمض النووي بواسطة RadA". Nucleic Acids Research . 37 (8): 2757–70. doi :10.1093/nar/gkp068. PMC 2677860. PMID  19282450 . 
  112. ^ Rolfsmeier ML, Haseltine CA (مارس 2010). "يعمل بروتين ربط الحمض النووي أحادي السلسلة لـ Sulfolobus solfataricus في الخطوة قبل المشبكية لإعادة التركيب المتماثل". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 397 (1): 31–45. doi :10.1016/j.jmb.2010.01.004. PMID  20080104.
  113. ^ هوانغ كيو، ليو إل، ليو جيه، ني جيه، شي كيو، شين واي (2015). "الاستئصال الفعال لنهاية الحمض النووي 5'-3' بواسطة هيرا ونورا ضروري لبقاء الخلايا في crenarchaeon Sulfolobus islandicus". BMC Molecular Biology . 16 : 2. doi : 10.1186/s12867-015-0030-z . PMC 4351679. PMID  25880130 .  أيقونة الوصول المفتوح
  114. ^ Jain SK, Cox MM, Inman RB (أغسطس 1994). "حول دور تحلل ATP في تبادل خيوط الحمض النووي بوساطة بروتين RecA. III. هجرة الفروع أحادية الاتجاه وتكوين الحمض النووي الهجين المكثف". مجلة الكيمياء الحيوية . 269 (32): 20653-61. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32043-4 . PMID  8051165.
  115. ^ راميش إم إيه، مالك إس بي، لوجسدون جيه إم (يناير 2005). "جرد جيني للجينات الانقسامية الاختزالية؛ دليل على الجنس في الجيارديا وأصل مبكر للانقسام الاختزالي في حقيقيات النوى". علم الأحياء الحالي . 15 (2): 185-191. doi : 10.1016/j.cub.2005.01.003 . PMID  15668177. S2CID  17013247.
  116. ^ ab Malik SB, Ramesh MA, Hulstrand AM, Logsdon JM (ديسمبر 2007). "تكشف المتماثلات الأولية لجين Spo11 الانقسامي الاختزالي والتوبويزوميراز السادس عن تاريخ تطوري لتكرار الجينات وفقدان السلالة المحددة". علم الأحياء الجزيئي والتطور . 24 (12): 2827–41. doi : 10.1093/molbev/msm217 . PMID  17921483.
  117. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). "الفصل 8.5: استبدال الجينات والحيوانات المعدلة وراثيًا: نقل الحمض النووي إلى الخلايا حقيقية النواة بطرق مختلفة". علم الأحياء الخلوي الجزيئي (الطبعة الرابعة). WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  118. ^ "جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب 2007". مؤسسة نوبل . تم استرجاعها في 15 ديسمبر 2008 .
  119. ^ Drummond DA, Silberg JJ, Meyer MM, Wilke CO, Arnold FH (أبريل 2005). "حول الطبيعة المحافظة لإعادة التركيب الجيني". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (15): 5380–5. Bibcode :2005PNAS..102.5380D. doi : 10.1073/pnas.0500729102 . PMC 556249. PMID  15809422 . 
  120. ^ Bloom JD, Silberg JJ, Wilke CO, Drummond DA, Adami C, Arnold FH (January 2005). "Thermodynamic prediction of protein neutrality". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (3): 606–11. arXiv : q-bio/0409013 . Bibcode :2005PNAS..102..606B. doi : 10.1073/pnas.0406744102 . PMC 545518. PMID  15644440 . 
  121. ^ ab Carbone MN, Arnold FH (أغسطس 2007). "الهندسة عن طريق إعادة التركيب المتماثل: استكشاف التسلسل والوظيفة داخل طية محفوظة". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 17 (4): 454–9. doi :10.1016/j.sbi.2007.08.005. PMID  17884462.
  122. ^ Otey CR، Landwehr M، Endelman JB، Hiraga K، Bloom JD، Arnold FH (مايو 2006). "إعادة التركيب الموجهة بالبنية تخلق عائلة اصطناعية من السيتوكرومات P450". PLOS Biology . 4 (5): e112. doi : 10.1371/journal.pbio.0040112 . PMC 1431580. PMID  16594730 .  أيقونة الوصول المفتوح
  123. ^ Socolich M, Lockless SW, Russ WP, Lee H, Gardner KH, Ranganathan R (سبتمبر 2005). "معلومات تطورية لتحديد طية البروتين". Nature . 437 (7058): 512–8. Bibcode :2005Natur.437..512S. doi :10.1038/nature03991. PMID  16177782. S2CID  4363255.
  124. ^ Thulasiram HV, Erickson HK, Poulter CD (أبريل 2007). "كائنات كيميرا من مركبين إيزوبرينويدين تحفز جميع تفاعلات الاقتران الأربعة في تخليق الإيزوبرينويد". Science . 316 (5821): 73–6. Bibcode :2007Sci...316...73T. doi :10.1126/science.1137786. PMID  17412950. S2CID  43516273.
  125. ^ Landwehr M, Carbone M, Otey CR, Li Y, Arnold FH (مارس 2007). "تنويع الوظيفة التحفيزية في عائلة اصطناعية من السيتوكروم p450s الكيمري". الكيمياء والأحياء . 14 (3): 269–78. doi :10.1016/j.chembiol.2007.01.009. PMC 1991292. PMID  17379142 . 
  126. ^ Choudhury, Ananya; Zhao, Helen; Jalali, Farid; Rashid, Shahnaz AL; Ran, Jane; Supiot, Stephane; Kiltie, Anne E.; Bristow, Robert G. (1 January 2009). "استهداف إعادة التركيب المتماثل باستخدام الإيماتينيب يؤدي إلى زيادة حساسية الخلايا السرطانية للكيمياء وحساسيتها للإشعاع" (PDF) . Molecular Cancer Therapeutics . 8 (1): 203–213. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-0959. ISSN  1535-7163. PMID  19139130. S2CID  6493434.
  127. ^ صديقي، عرفات؛ تومياتي، مانويلا؛ جوكو، علياء؛ ساندهولم، جوكو؛ رورينج، بيا؛ عكا، صوفيا؛ فاينيونبا، ريتا؛ كايبيو، كاتيا؛ هوهتينن، كايسا؛ كاوبي، ليزا؛ توميلا، جوانا؛ هيتانين، ساكاري (2021). “استهداف كفاءة إصلاح الحمض النووي المتماثل مع ما يصاحب ذلك من تثبيط Topoisomerase II وc-Abl”. الحدود في علم الأورام . 11 : 3666. دوى : 10.3389/fonc.2021.733700 . ISSN  2234-943X. بمك 8488401 . بميد  34616682. 
  128. ^ abc Iglehart JD, Silver DP (يوليو 2009). "القتل الاصطناعي--اتجاه جديد في تطوير أدوية السرطان". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 361 (2): 189-91. doi :10.1056/NEJMe0903044. PMID  19553640.
  129. ^ Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, Mortimer P, Swaisland H, Lau A, O'Connor MJ, Ashworth A, Carmichael J, Kaye SB, Schellens JH, de Bono JS (يوليو 2009). "تثبيط بولي (ADP-ribose) بوليميراز في الأورام من حاملي طفرة BRCA". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 361 (2): 123–34. doi : 10.1056/NEJMoa0900212 . PMID  19553641.
  130. ^ Edwards SL, Brough R, Lord CJ, Natrajan R, Vatcheva R, Levine DA, Boyd J, Reis-Filho JS, Ashworth A (فبراير 2008). "مقاومة العلاج الناتجة عن الحذف داخل الجين BRCA2". Nature . 451 (7182): 1111–5. Bibcode :2008Natur.451.1111E. doi :10.1038/nature06548. PMID  18264088. S2CID  205212044.
مصادر المكتبة حول
إعادة التركيب المتماثل
  • الموارد الموجودة في مكتبتك
  • الموارد في المكتبات الأخرى
يوجد في ويكيميديا ​​كومنز وسائط متعددة متعلقة بـ إعادة التركيب المتماثل .
  • الرسوم المتحركة - إعادة التركيب المتماثل: رسوم متحركة تعرض عدة نماذج لإعادة التركيب المتماثل
  • إعادة التركيب المتماثل: Tempy & Trun: رسوم متحركة لمسار RecBCD البكتيري لإعادة التركيب المتماثل

تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=إعادة_التركيب_المتماثل&oldid=1249504183"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate