ماسيتنتان

الموسوعة الحرة

ماكيتنتان ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري أوبسوميت ، هو مضاد لمستقبلات الإندوثيلين، طوّرته شركة أكتيليون ، وهو معتمد لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي . [ 4 ] يعمل ماكيتنتان كمضاد مزدوج لمستقبلات الإندوثيلين، أي أنه يعمل كمضاد لنوعين فرعيين من مستقبلات الإندوثيلين (ET)، وهما ET A و ET B. [ 4 ] ومع ذلك، يتميز ماكيتنتان بانتقائية أعلى بمقدار 50 ضعفًا تجاه النوع الفرعي ET A مقارنةً بالنوع الفرعي ET B. [ 5 ]

تمت الموافقة على استخدام ماكيتنتان طبياً في الولايات المتحدة في أكتوبر 2013. [ 2 ] [ 6 ]

الآثار الجانبية

تحتوي نشرة وصفة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على تحذير مُؤطّر بشأن سمية الدواء على الجنين. وهو مُتاح فقط للنساء في الولايات المتحدة من خلال برنامج تقييم المخاطر واستراتيجيات التخفيف منها (REMS). [ 2 ]

آلية العمل

الإندوثيلين ومستقبلات الإندوثيلين

الإندوثيلين (ET) مادةٌ شديدة الفعالية في تضييق الأوعية الدموية، تُفرزها الخلايا البطانية. [ 7 ] في الرئتين، يُعدّ الإندوثيلين-1 (ET-1) الشكل الأكثر شيوعًا للإندوثيلين المُفرز. [ 7 ] يمكن أن يحدث إفراز الإندوثيلين-1 عبر مسارين: مسار مُكوِّن ومسار غير مُكوِّن. [ 7 ] عند إفرازه، يرتبط الإندوثيلين-1 بمستقبلات الإندوثيلين الموجودة على خلايا العضلات الملساء الشريانية والخلايا الليفية في الرئتين. [ 7 ] مستقبلات الإندوثيلين هي مستقبلات مُقترنة ببروتين G، وعند تنشيطها، تؤدي إلى زيادة مستويات الكالسيوم داخل الخلايا عبر مسار إشارات Gαq . [ 7 ] يرتبط الإندوثيلين بنوعين فرعيين من المستقبلات: ETA وETB. يرتبط ETA بنمو الخلايا وتضييق الأوعية الدموية، بينما يُعدّ ETB مسؤولاً عن تثبيط تكاثر الخلايا، وتوسيع الأوعية الدموية، وإزالة الإندوثيلين-1. يؤدي ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا إلى انقباض العضلات الملساء الشريانية، بالإضافة إلى إعادة تشكيل الأوعية الدموية نتيجة لتكاثر الخلايا. [ 7 ] يُعدّ التضيّق والتليف المطوّلان من العوامل المساهمة في نشأة مرض ارتفاع ضغط الدم الرئوي. [ 4 ]

دور الماكيتنتان

يمنع الماكيتنتان ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا الناتج عن الإندوثيلين-1 (ET1) عن طريق تثبيط ارتباط ET1 بمستقبلات ET. ويبدو أن تثبيط مستقبلات ETA أكثر أهمية في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي من تثبيط مستقبلات ETB، وذلك على الأرجح بسبب وجود عدد أكبر من مستقبلات ETA مقارنةً بمستقبلات ETB في خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي. [ 7 ] يؤدي تثبيط الإندوثيلين-1 إلى توسع الأوعية الدموية وتقليل تكاثر الخلايا في أوعية الشرايين، مما يساهم في تضيّقها ويؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم الرئوي.

الحركية الدوائية

يُؤخذ الماكيتنتان بجرعة  فموية مقدارها 10 ملغ مرة واحدة يوميًا. [ 4 ] يبلغ نصف عمره في جسم الإنسان حوالي 16 ساعة، ويصل تركيزه في البلازما إلى حالة الثبات بحلول اليوم الثالث من تناوله. [ 8 ] يُمتص ببطء في البلازما. [ 9 ] يتحول الماكيتنتان إلى المستقلب النشط أبروسيتنتان (ACT-132577)، الذي يصل إلى ذروة تركيزه في البلازما بعد حوالي 30 ساعة من تناول الجرعة الأولى، ويبلغ نصف عمره حوالي 48 ساعة. [ 9 ] على الرغم من أن أبروسيتنتان لديه ألفة أقل لمستقبلات الإندوثيلين مقارنةً بالمركب الأصلي، [ 5 ] إلا أنه يحافظ على تركيزات أعلى في البلازما من الماكيتنتان. [ 9 ] يمكن إخراج كلا المركبين من الجسم عن طريق البول أو البراز. [ 8 ]

لا يؤثر تناول السيكلوسبورين بالتزامن مع الماكيتنتان إلا تأثيرًا طفيفًا على تركيزاته ومستقلبه النشط، بينما يقلل الريفامبيسين المساحة تحت منحنى تركيز الدواء في بلازما الدم بنسبة 79%، ويضاعفها الكيتوكونازول تقريبًا. ويتوافق هذا مع حقيقة أن الماكيتنتان يُستقلب بشكل رئيسي عبر إنزيم الكبد CYP3A4 . [ 10 ]

أبروسيتنتان، المستقلب النشط للماكيتنتان

الحركية الدوائية التجريبية

يتميز الماكيتنتان بحركية ارتباط بطيئة. [ 7 ] تزداد فعاليته بمقدار 6.3 أضعاف عند حضنه مسبقًا مع خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي لمدة 120 دقيقة مقارنةً بـ 10 دقائق مع خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي. [ 7 ] كما يتميز الماكيتنتان بنصف عمر طويل لشغل المستقبلات (حوالي 17 دقيقة) مقارنةً بالبوسنتان (حوالي 70 ثانية) والأمبريسنتان (حوالي 40 ثانية). [ 7 ] يسمح هذا النصف عمر الطويل لشغل المستقبلات للماكيتنتان بالعمل كمضاد غير تنافسي لمستقبلات الإندوثيلين. [ 7 ] بينما يُعد كل من البوسنتان والأمبريسنتان مضادين تنافسيين. [ 7 ]

مراجع

  1. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الكيانات الكيميائية الجديدة في أستراليا، 2014" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2023 .
  2. 1 2 3 "أقراص أوبسوميت-ماكيتنتان المغلفة بغشاء رقيق" . ديلي ميد . 22 سبتمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أكتوبر 2020 .
  3. ↑ "Opsumit EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 27 سبتمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 أغسطس 2024 .
  4. هونغ آي إس، كو إتش في، كاتانزارو إل إم (أبريل 2014). "ماكيتنتان لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي". حوليات العلاج الدوائي . 48 (4): 538-47 . doi : 10.1177/1060028013518900 . PMID 24458948. S2CID 24720486 .  
  5. 1 2 إيغلارز م، بينكيرت س، موريسون ك، فيشلي و، غاتفيلد ج، تريبر أ، وآخرون . (ديسمبر 2008). "علم الأدوية للماكيتنتان، وهو مضاد مزدوج لمستقبلات الإندوثيلين يستهدف الأنسجة ويؤخذ عن طريق الفم". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 327 (3): 736-45 . doi : 10.1124/jpet.108.142976 . PMID 18780830. S2CID 6315900 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  6. ↑ «حصلت شركة أكتيليون على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء أوبسوميت (ماكيتنتان) لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي» (بيان صحفي). أكتيليون. مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 أكتوبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أكتوبر 2013 .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 غاتفيلد ج، مولر غراندجان س، ساس ت، كلوزيل م، نايلر أ (2012). "حركية تفكك المستقبلات البطيئة تميز الماكيتنتان عن مضادات مستقبلات الإندوثيلين الأخرى في خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي" . PLOS ONE . 7 (10) e47662. Bibcode : 2012PLoSO...747662G . doi : 10.1371/journal.pone.0047662 . PMC 3471877. PMID 23077657 .  
  8. 1 2 برودرر إس، هوبفغارتنر جي، سيبرلينغ إم، وانك جيه، سيدهارتا بي إن، تريبر إيه، وآخرون . (سبتمبر 2012). "امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج ماكيتنتان، وهو مضاد مزدوج لمستقبلات الإندوثيلين، لدى البشر". زينوبيوتيكا ؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 42 (9): 901-10 . doi : 10.3109/00498254.2012.664665 . PMID 22458347. S2CID 38365884 .   
  9. 1 2 3 سيدهارتا، ب. ن.، فان جيرسبرجن، ب. ل.، حلبي، أ.، دينجمانس، ج. (أكتوبر 2011). " ماكيتنتان: دراسة تجريبية على البشر لمضاد جديد لمستقبلات الإندوثيلين" . المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 67 (10): 977-984 . doi : 10.1007/s00228-011-1043-2 . ​​PMC 3169777. PMID 21541781 .  
  10. ↑ برودرر إس، آنيسما بي، هومري إم سي، هاوسلر إس، لاندسكرونر كيه، سيدهارتا بي إن، وآخرون . (مارس 2012). "تأثير السيكلوسبورين والريفامبين على الحركية الدوائية للماكيتنتان، وهو مضاد مزدوج لمستقبلات الإندوثيلين يستهدف الأنسجة" . مجلة الجمعية الأمريكية لعلماء الصيدلة . 14 ( 1): 68-78 . doi : 10.1208/s12248-011-9316-3 . PMC 3282010. PMID 22189899 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )