كيتوكونازول

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

ستادا

الكيتوكونازول ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري نيزورال ، من بين أسماء أخرى، هو دواء مضاد للأندروجين ، ومضاد للفطريات ، ومضاد للجلوكوكورتيكويد، يُستخدم لعلاج عدد من الالتهابات الفطرية . [ 10 ] عند استخدامه موضعيًا على الجلد، يُستخدم لعلاج الالتهابات الفطرية الجلدية مثل السعفة ، وداء المبيضات الجلدي ، والنخالية المبرقشة ، وقشرة الرأس ، والتهاب الجلد الدهني . [ 11 ] أما تناوله عن طريق الفم فهو خيار أقل تفضيلًا، ويُوصى به فقط في حالات العدوى الشديدة عندما لا تُجدي الأدوية الأخرى نفعًا. [ 10 ] تشمل الاستخدامات الأخرى علاج فرط نمو الشعر النمطي الذكوري لدى النساء، ومتلازمة كوشينغ . [ 10 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة عند استخدامه موضعيًا على الجلد الاحمرار. [ 11 ] وتشمل الآثار الجانبية الشائعة عند تناوله عن طريق الفم الغثيان والصداع ومشاكل الكبد . [ 10 ] قد تؤدي مشاكل الكبد إلى الوفاة أو الحاجة إلى زراعة كبد . [ 10 ] [ 12 ] تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى عند تناوله عن طريق الفم إطالة فترة QT ، وقصور الغدة الكظرية ، والتأق . [ 10 ] [ 12 ] وهو من الإيميدازول ، ويعمل عن طريق تثبيط إنتاج الإرغوستيرول اللازم لغشاء الخلية الفطرية ، مما يبطئ نموها. [ 10 ]

حصل دواء الكيتوكونازول على براءة اختراع عام 1977 من قبل شركة الأدوية البلجيكية جانسن ، وبدأ استخدامه طبيًا عام 1981. [ 13 ] وهو متوفر كدواء جنيس ، كما أن تركيباته الموضعية متاحة بدون وصفة طبية في المملكة المتحدة . [ 11 ] في عام 2023، كان الكيتوكونازول الدواء رقم 140 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 3  ملايين وصفة طبية. [ 14 ] [ 15 ] تم سحب التركيبة الفموية من الأسواق في الاتحاد الأوروبي وأستراليا عام 2013، [ 16 ] [ 17 ] وفي الصين عام 2015. [ 18 ] بالإضافة إلى ذلك، تم تقييد استخدامه في الولايات المتحدة وكندا عام 2013. [ 17 ]

الاستخدامات الطبية

مضاد للفطريات موضعي

يُوصَف الكيتوكونازول الموضعي عادةً لعلاج الالتهابات الفطرية للجلد والأغشية المخاطية، مثل قدم الرياضي ، والقوباء الحلقية ، وداء المبيضات (عدوى الخميرة أو القلاع)، وحكة الفخذ ، والنخالية المبرقشة . [ 19 ] كما يُستخدم الكيتوكونازول الموضعي لعلاج قشرة الرأس (التهاب الجلد الدهني في فروة الرأس) والتهاب الجلد الدهني في مناطق أخرى من الجسم، حيث يُعتقد أنه يعمل في هذه الحالات عن طريق تثبيط مستويات فطر الملاسيزية النخالية على الجلد. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

مضاد للفطريات جهازي

يُظهر الكيتوكونازول فعالية ضد أنواع عديدة من الفطريات التي قد تُسبب أمراضًا للإنسان، مثل المبيضات ، والهيستوبلازما ، والكوكسيديويدس ، والبلاستوميسيس (مع أنه غير فعال ضد الرشاشيات )، وداء الكروموميكوزيس ، وداء الباراكوكسيديويدوميكوزيس . [ 22 ] [ 12 ] صُنع الكيتوكونازول لأول مرة عام 1977، [ 19 ] وكان أول دواء مضاد للفطريات من فئة الأزول يُؤخذ عن طريق الفم. [ 22 ] مع ذلك، فقد استُبدل الكيتوكونازول إلى حد كبير كدواء مضاد للفطريات جهازي من الخط الأول بعوامل أخرى مضادة للفطريات من فئة الأزول ، مثل الفلوكونازول و/أو الإيتراكونازول ، نظرًا لسميته العالية، وضعف امتصاصه، ونطاق فعاليته المحدود. [ 22 ] [ 23 ]

يُستخدم الكيتوكونازول عن طريق الفم بجرعات تتراوح من 200 إلى 400  ملغ يوميًا في علاج العدوى الفطرية السطحية والعميقة. [ 24 ]

الاستخدامات غير المصرح بها

تساقط الشعر

جل كيتوكونازول 2%

استُخدم شامبو الكيتوكونازول مع مثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز الفموية ، مثل الفيناسترايد أو الدوتاسترايد، خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج داء الثعلبة الأندروجينية . وقد تم التكهن بأن الخصائص المضادة للفطريات للكيتوكونازول تُقلل من الميكروبات الموجودة في فروة الرأس، وبالتالي قد تُقلل من التهاب الجريبات الذي يُساهم في داء الثعلبة. [ 25 ]

تشير دراسات سريرية محدودة إلى أن شامبو الكيتوكونازول، سواءً استُخدم بمفرده [ 26 ] [ 27 ] أو مع علاجات أخرى [ 28 ] ، قد يكون مفيدًا في الحد من تساقط الشعر في بعض الحالات. [ 29 ] ومع ذلك، وجدت إحدى الدراسات أن تطبيق محلول كيتوكونازول موضعي بتركيز 2% على فروة رأس النساء المصابات بالصلع حقق نموًا للشعر مماثلًا للمينوكسيديل بتركيز 2%، وإن كان مفعوله يستغرق وقتًا أطول. [ 30 ]

هرموني

تُستغل الآثار الجانبية للكيتوكونازول أحيانًا في علاج حالات غير فطرية. فبينما يمنع الكيتوكونازول تخليق ستيرول الإرغوستيرول في الفطريات، فإنه في البشر، عند تناول جرعات عالية (>800  ملغ/يوم)، يثبط بقوة نشاط العديد من الإنزيمات الضرورية لتحويل الكوليسترول إلى هرمونات ستيرويدية مثل التستوستيرون والكورتيزول . [ 22 ] [ 24 ] وعلى وجه التحديد، ثبت أن الكيتوكونازول يثبط إنزيم شطر السلسلة الجانبية للكوليسترول ، الذي يحول الكوليسترول إلى بريغنينولون ، وإنزيم 17α-هيدروكسيلاز وإنزيم 17،20-لياز ، [ 24 ] اللذين يحولان البريغنينولون إلى أندروجينات ، وإنزيم 11β-هيدروكسيلاز ، الذي يحول 11-ديوكسي كورتيزول إلى كورتيزول . [ 31 ] جميع هذه الإنزيمات هي إنزيمات السيتوكروم P450 الميتوكوندرية . [ 32 ] استنادًا إلى هذه التأثيرات المضادة للأندروجين والجلوكوكورتيكويد ، استُخدم الكيتوكونازول بنجاحٍ نسبي كعلاجٍ من الخط الثاني لبعض أنواع سرطان البروستاتا المتقدم [ 24 ] [ 33 ] ، ولتثبيط تخليق الجلوكوكورتيكويد في علاج متلازمة كوشينغ . [ 34 ] مع ذلك، في علاج سرطان البروستاتا، يلزم إعطاء الجلوكوكورتيكويد بالتزامن معه لمنع قصور الغدة الكظرية . [ 24 ] كما استُخدم الكيتوكونازول، بجرعاتٍ أقل، لعلاج الشعرانية ، وبالتزامن مع نظير GnRH ، لعلاج البلوغ المبكر لدى الذكور . [ 24 ] على أي حال، فإن خطر سمية الكبد مع الكيتوكونازول يحد من استخدامه في جميع هذه الحالات، وخاصةً في الحالات الحميدة كالشعرانية. [ 24 ]

استُخدم الكيتوكونازول للوقاية من ارتفاع هرمون التستوستيرون عند بدء العلاج بمحفزات GnRH لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 35 ]

موانع الاستخدام

يُوجد العديد من موانع استخدام الكيتوكونازول الفموي ، مثل استخدامه بالتزامن مع بعض الأدوية الأخرى بسبب التفاعلات الدوائية المعروفة . [ 5 ] تشمل موانع الاستخدام الأخرى للكيتوكونازول الفموي أمراض الكبد ، وقصور الغدة الكظرية ، وفرط الحساسية المعروف للكيتوكونازول الفموي. [ 5 ]

تأثيرات جانبية

الجهاز الهضمي

قد تحدث أعراض مثل القيء، والإسهال، والغثيان، والإمساك، وآلام البطن، وآلام الجزء العلوي من البطن، وجفاف الفم، واضطراب حاسة التذوق ، وعسر الهضم ، وانتفاخ البطن ، وتغير لون اللسان. [ 36 ]

الغدد الصماء

قد يُسبب هذا الدواء قصورًا في الغدة الكظرية، لذا يجب مراقبة مستوى هرمونات قشرة الكظر أثناء تناوله. [ 12 ] [ 36 ]  وقد وُجد أن تناول الكيتوكونازول عن طريق الفم بجرعة تتراوح بين 400 و2000 ملغ/يوم يؤدي إلى معدل إصابة بالتثدي بنسبة 21%. [ 37 ]

الكبد

في يوليو/تموز 2013، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحذيرًا من أن تناول الكيتوكونازول عن طريق الفم قد يُسبب إصابات كبدية حادة ومشاكل في الغدة الكظرية ، بما في ذلك قصور الغدة الكظرية وتفاقم أمراض أخرى مرتبطة بهذه الحالة. [ 12 ] وتوصي الإدارة بعدم استخدام الأقراص الفموية كخط علاج أولي لأي عدوى فطرية. ويجب استخدامها لعلاج أنواع معينة من العدوى الفطرية، المعروفة بالفطريات المتوطنة، فقط عندما لا تتوفر علاجات بديلة مضادة للفطريات أو لا يتحملها المريض. [ 12 ] ويُمنع استخدامها لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكبد الحادة أو المزمنة . [ 12 ]

فرط الحساسية

قد تحدث صدمة تأقية بعد الجرعة الأولى. تشمل حالات فرط الحساسية الأخرى الشرى . [ 10 ] [ 5 ]

تركيبات موضعية

شامبو كيتوكونازول

لم تُسجّل أيّ علاقة بين المستحضرات الموضعية وتلف الكبد أو مشاكل الغدة الكظرية أو التفاعلات الدوائية. وتشمل هذه المستحضرات الكريمات والشامبو والرغوة والجل التي تُوضع على الجلد، على عكس أقراص الكيتوكونازول التي تُؤخذ عن طريق الفم. [ 12 ]

الحمل

يُصنّف الكيتوكونازول ضمن فئة الحمل C (الخطر غير مستبعد) في الولايات المتحدة. [ 38 ] وقد أظهرت الأبحاث التي أُجريت على الحيوانات أنه يُسبب تشوهات خلقية عند تناوله بجرعات عالية. [ 38 ] في المقابل، لم تُظهر تجربة لاحقة في أوروبا أي خطر على أطفال الأمهات اللاتي تناولن الكيتوكونازول. [ 39 ]

جرعة زائدة

في حالة تناول جرعة زائدة من الكيتوكونازول عن طريق الفم، يجب أن يكون العلاج داعماً ويعتمد على الأعراض . ​​[ 5 ] يمكن إعطاء الفحم المنشط خلال الساعة الأولى بعد تناول جرعة زائدة من الكيتوكونازول عن طريق الفم. [ 5 ]

التفاعلات

يُمنع استخدام الأدوية التالية بالتزامن مع أقراص الكيتوكونازول: [ 5 ] [ 36 ]

لا يُنصح باستخدام الأدوية التالية مع الكيتوكونازول: [ 5 ] [ 36 ]

يُعرف دواء ريتونافير (وهو دواء مضاد للانتكاس ) بقدرته على زيادة فعالية الكيتوكونازول، لذا يُنصح بتقليل الجرعة. [ 5 ]

توجد أيضًا قائمة بالأدوية التي تقلل بشكل كبير من التعرض الجهازي للكيتوكونازول، وقائمة أخرى بالأدوية التي يزيد الكيتوكونازول من التعرض الجهازي لها. [ 5 ] [ 36 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

النشاط المضاد للفطريات

يُعد الكيتوكونازول مضادًا للفطريات، وهو مشابه بنيويًا للإيميدازول ، ويتداخل مع عملية تخليق الإرغوستيرول في الفطريات ، وهو أحد مكونات أغشية الخلايا الفطرية ، بالإضافة إلى بعض الإنزيمات . وكما هو الحال مع جميع مضادات الفطريات من فئة الأزول ، يعمل الكيتوكونازول بشكل أساسي عن طريق تثبيط إنزيم السيتوكروم P450 14α-دي ميثيلاز ( CYP51A1). [ 32 ] يشارك هذا الإنزيم في مسار التخليق الحيوي للستيرول الذي يؤدي من اللانوستيرول إلى الإرغوستيرول . تتطلب جرعات أقل من الفلوكونازول والإيتراكونازول للقضاء على الفطريات مقارنةً بالكيتوكونازول، نظرًا لامتلاكهما ألفة أكبر لأغشية الخلايا الفطرية.

لوحظت مقاومة الكيتوكونازول في عدد من العزلات الفطرية السريرية، بما في ذلك المبيضات البيضاء . تجريبياً، تنشأ المقاومة عادةً نتيجة طفرات في مسار التخليق الحيوي للستيرول. تقلل العيوب في إنزيم ستيرول 5-6 ديسايتوريز من التأثيرات السامة لتثبيط الأزول لخطوة إزالة الميثيل 14-ألفا. يمكن أن تلعب جينات مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) أيضاً دوراً في خفض مستويات الدواء في الخلايا. بما أن مضادات الفطريات الأزولية تعمل جميعها عند نفس النقطة في مسار الستيرول، فإن العزلات المقاومة عادةً ما تكون مقاومة لجميع أفراد عائلة الأزول. [ 40 ] [ 41 ]

النشاط المضاد للهرمونات

As an antiandrogen, ketoconazole operates through at least two mechanisms of action. First, and most notably, high oral doses of ketoconazole (e.g. 400 mg three times per day) block both testicular and adrenal androgen biosynthesis, leading to a reduction in circulating testosterone levels.[24][42] It produces this effect through inhibition of 17α-hydroxylase and 17,20-lyase, which are involved in the synthesis and degradation of steroids, including the precursors of testosterone.[24] Due to its efficacy at reducing systemic androgen levels, ketoconazole has been used with some success as a treatment for androgen-dependent prostate cancer.[43] Second, ketoconazole is an androgen receptorantagonist, competing with androgens such as testosterone and dihydrotestosterone (DHT) for binding to the androgen receptor. This effect is thought to be quite weak however, even with high oral doses of ketoconazole.[44]

Ketoconazole, along with miconazole, has been found to act as an antagonist of the glucocorticoid receptor.[45][46]

Ketoconazole is a racemic mixture consisting of cis-(2S,4R)-(−) and cis-(2R,4S)-(+) enantiomers.[9] The cis-(2S,4R) isomer was more potent in inhibiting progesterone 17α,20-lyase than its enantiomer (IC50 values of 0.05 and 2.38 μM, respectively) and in inhibiting 11β-hydroxylase (IC50 values of 0.152 and 0.608 μM, respectively). Both isomers were relatively weak inhibitors of human placental aromatase.[8]

يُستخدم الكيتوكونازول الفموي سريريًا كمثبط لتكوين الستيرويدات لدى الرجال والنساء والأطفال بجرعات تتراوح بين 200 و1200  ملغ/يوم. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] وقد بحثت العديد من الدراسات الصغيرة تأثيرات الكيتوكونازول الفموي على مستويات الهرمونات لدى البشر. [ 50 ] ووجد أنه لدى الرجال يُخفض بشكل ملحوظ مستويات التستوستيرون والإستراديول، ويرفع بشكل ملحوظ مستويات الهرمون اللوتيني والبروجسترون و 17α-هيدروكسي بروجسترون ، بينما لم تتأثر مستويات الأندروستنديون والهرمون المنبه للجريب والبرولاكتين . [ 50 ] [ 51 ] [ 48 ] كما تنخفض نسبة التستوستيرون إلى الإستراديول أثناء العلاج بالكيتوكونازول الفموي لدى الرجال . [ 48 ] ​​عادةً ما يكون تثبيط مستويات التستوستيرون بواسطة الكيتوكونازول جزئيًا، وغالبًا ما يكون مؤقتًا. [ 50 ] لوحظت تأثيرات أفضل على تثبيط مستويات التستوستيرون لدى الرجال عند دمج الكيتوكونازول مع ناهض GnRH لتثبيط محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية ، مما يمنع الزيادة التعويضية في إفراز الهرمون اللوتيني وما يترتب عليها من تنشيط إنتاج التستوستيرون في الغدد التناسلية. [ 48 ] لدى النساء قبل انقطاع الطمث المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ، وُجد أن الكيتوكونازول يُقلل بشكل ملحوظ من مستويات الأندروستنديون والتستوستيرون، ويزيد بشكل ملحوظ من مستويات 17α-هيدروكسي بروجستيرون والإستراديول. [ 49 ] [ 52 ] وجدت دراسات أجريت على نساء مصابات بسرطان الثدي بعد انقطاع الطمث أن الكيتوكونازول يُقلل بشكل ملحوظ من مستويات الأندروستنديون ، ويُقلل بشكل طفيف من مستويات الإستراديول ، ولا يؤثر على مستويات الإسترون . [ 53 ] يشير هذا إلى تثبيط ضئيل لإنزيم الأروماتاز ​​بواسطة الكيتوكونازول في الجسم الحي لدى البشر. [ 53 ] كما وُجد أن الكيتوكونازول يُقلل من مستويات الكورتيكوستيرويدات الداخلية ، مثل الكورتيزول والكورتيكوستيرون والألدوستيرون ، بالإضافة إلى فيتامين د .[ 54 ] [ 48 ]

وقد تبين أن الكيتوكونازول يزيح ثنائي هيدروتستوستيرون وإستراديول من الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية في المختبر ، ولكن لم يتبين أن هذا الأمر ذو صلة في الجسم الحي . [ 48 ]

أنشطة أخرى

الحركية الدوائية

عند تناوله عن طريق الفم، يُمتص الكيتوكونازول بشكل أفضل في بيئة حمضية للغاية، لذا فإن مضادات الحموضة أو أي أسباب أخرى لانخفاض حموضة المعدة تُقلل من امتصاص الدواء. ويمكن زيادة الامتصاص بتناوله مع مشروب حمضي، مثل الكولا . [ 55 ] الكيتوكونازول شديد الذوبان في الدهون ويميل إلى التراكم في الأنسجة الدهنية.

كيمياء

الكيتوكونازول هو إيميدازول اصطناعي . [ 56 ] [ 57 ] وهو مركب غير ستيرويدي . [ 56 ] [ 57 ] وهو مزيج راسيمي من متماثلين ضوئيين ، هما ليفوكيتوكونازول (( 2S ,4R ) -(−)-كيتوكونازول) وديكستروكيتوكونازول ((2R , 4S ) -(+)-كيتوكونازول). [ 56 ] [ 57 ] يجري تطوير ليفوكيتوكونازول لاستخدامه سريريًا كمثبط لتكوين الستيرويدات ، حيث يتميز بتحمل أفضل وسمية أقل من الكيتوكونازول. تشمل مثبطات تكوين الستيرويدات الأخرى، إلى جانب الكيتوكونازول وليفوكيتوكونازول، المركب غير الستيرويدي أمينوغلوتيثيميد والمركب الستيرويدي أسيتات أبيراثيرون .

تاريخ

اكتُشف الكيتوكونازول عام 1976 في شركة جانسن للأدوية . [ 58 ] وحصل على براءة اختراع عام 1977، [ 13 ] ثم طُرح في الولايات المتحدة في يوليو 1981. [ 17 ] [ 7 ] [ 59 ] [ 13 ] بعد طرحه، كان الكيتوكونازول المضاد الفطري الجهازي الوحيد المتاح لما يقرب من عقد من الزمان. [ 17 ] وقُدِّم الكيتوكونازول كدواء نموذجي لمجموعة الإيميدازول من مضادات الفطريات. [ 60 ] وقد استُبدل الكيتوكونازول الفموي بالفلوكونازول أو الإيتراكونازول الفموي لعلاج العديد من أنواع الفطريات . [ 60 ]

نظراً لحالات التسمم الكبدي الحاد ، تم تعليق استخدام الكيتوكونازول الفموي في فرنسا في يوليو 2011، بعد مراجعة شاملة. [ 17 ] وقد أدى هذا الحدث إلى إعادة تقييم الكيتوكونازول الفموي في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي. [ 17 ] [ 61 ] وفي عام 2013، تم سحب الكيتوكونازول الفموي من الاتحاد الأوروبي وأستراليا، وفُرضت قيود صارمة على استخدامه في الولايات المتحدة وكندا. [ 17 ] يُستخدم الكيتوكونازول الفموي في هذه البلدان عند وجود عدوى جهازية حادة أو مهددة للحياة، وعدم توفر بدائل أخرى. [ 17 ] ومع ذلك، لا يزال الكيتوكونازول الموضعي، الذي لا ينتشر في الجسم، آمناً ويُستخدم على نطاق واسع. [ 17 ]

تمت الموافقة على استخدام كيتوكونازول HRA في الاتحاد الأوروبي لعلاج متلازمة كوشينغ في نوفمبر 2013. [ 6 ] [ 62 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء العامة

الكيتوكونازول هو الاسم العلمي للدواء، وله أيضاً الأسماء التالية: INN ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية) ، USAN (الاسم المعتمد في الولايات المتحدة) ، BAN (الاسم المعتمد في بريطانيا) ، و JAN (الاسم المقبول في اليابان) . [ 56 ] [ 57 ] [ 63 ] [ 64 ]

أسماء العلامات التجارية

تم تسويق الكيتوكونازول تحت عدد كبير من الأسماء التجارية. [ 56 ] [ 57 ] [ 63 ] [ 64 ]

التوافر

يتوفر الكيتوكونازول على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. [ 57 ] [ 64 ]

في عام 2013، أوصت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (CHMP) بفرض حظر على استخدام الكيتوكونازول الفموي للاستخدام الجهازي لدى البشر في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي، بعد أن خلصت إلى أن خطر الإصابة الخطيرة بتلف الكبد من الكيتوكونازول الجهازي يفوق فوائده. [ 65 ]

بحث

اعتبارًا من مارس 2019، يخضع دواء ليفوكيتوكونازول الفموي (الاسم الرمزي قيد التطوير COR-003، والاسم التجاري المقترح Recorlev) للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج متلازمة كوشينغ . [ 66 ] قد يكون خطر سمية الكبد أقل مع ليفوكيتوكونازول الفموي مقارنةً بكيتوكونازول الفموي. [ 67 ]

الاستخدام البيطري

يصف الأطباء البيطريون أحيانًا الكيتوكونازول كمضاد للفطريات للحيوانات الأليفة، وغالبًا ما يكون على شكل أقراص غير منكهة قد تحتاج إلى تقطيعها إلى حجم أصغر للحصول على الجرعة الصحيحة. [ 68 ]

مراجع

  1. ↑ "كيتوكونازول" . قاموس Merriam-Webster.com . Merriam-Webster. OCLC 1032680871 . 
  2. ↑ "كيتوكونازول" . قاموس Dictionary.com غير المختصر (عبر الإنترنت). nd
  3. ↑ "أقراص كيتوكونازول HRA 200 ملغ - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 18 سبتمبر 2017. مؤرشف من الأصل في 2 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2020 .
  4. ↑ "شامبو كيتوكونازول 2% وزن/وزن - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 5 أكتوبر 2015. مؤرشف من الأصل في 3 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2020 .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "أقراص كيتوكونازول" . ديلي ميد . 26 يونيو 2018. مؤرشف من الأصل في 5 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 5 يناير 2020 .
  6. 1 2 "كيتوكونازول HRA EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). 23 أبريل 2012. مؤرشف من الأصل في 3 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2020 .
  7. 1 2 ميليكان إل إي (19 أبريل 2016). العلاج الدوائي في طب الأمراض الجلدية . مطبعة سي آر سي. ص 82–. ISBN  978-0-203-90831-0.
  8. ١ ٢ ٣ "تقرير التقييم: تقييم المخاطر الصحية للكيتوكونازول" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ ٢٧ أغسطس ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٦ أغسطس ٢٠١٦ .
  9. 1 2 أراكاكي ر، ويلز ب (فبراير 2010). " متماثل كيتوكونازول لعلاج داء السكري". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 19 (2): 185-194 . doi : 10.1517/13543780903381411 . PMID 20047506. S2CID 26531459 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 "دراسة شاملة عن الكيتوكونازول للمختصين" . Drugs.com . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 ديسمبر 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 مارس 2019 .
  11. 1 2 3 الدليل الوطني البريطاني للأدوية : BNF 76 (الطبعة 76 ). دار النشر الصيدلانية. 2018. ص 1198. ISBN    978-0-85711-338-2.
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ «تُقيّد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية استخدام أقراص نيزورال (كيتوكونازول) الفموية نظرًا لاحتمالية تسببها في تلف الكبد المميت، وخطر التفاعلات الدوائية، ومشاكل الغدة الكظرية» . بيان سلامة الأدوية الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ٢٦ يوليو ٢٠١٣. مؤرشف من الأصل في ٢ ديسمبر ٢٠١٣. تم الاطلاع عليه في ٢٣ نوفمبر ٢٠١٣ .
  13. 1 2 3 فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 503. ISBN  978-3-527-60749-5.
  14. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  15. ↑ "إحصائيات استخدام دواء الكيتوكونازول، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أغسطس 2025 .
  16. ↑ "أقراص كيتوكونازول الفموية (نيزورال) 200 ملغ" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 10 أكتوبر 2013. مؤرشف من الأصل في 2 يوليو 2015. تم الاطلاع عليه في 23 مارس 2019 .
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 غوبتا إيه كيه، ليونز دي سي (2015). "صعود وهبوط الكيتوكونازول الفموي". مجلة طب وجراحة الجلد . 19 (4): 352-357 . doi : 10.1177/1203475415574970 . PMID 25775613. S2CID 206695486 .  
  18. ↑ """""""""""""""""""""""""""""""""" " الصينية). إدارة الغذاء والدواء الصينية . 25 يونيو 2015 مؤرشفة من الأصلي في 2 يوليو 2015 . تم الاسترجاع 2 يوليو 2015 .
  19. 1 2 3 فيليبس آر إم، روزن تي (2013). "مضادات الفطريات الموضعية". في وولفرتون إس إي (محرر). العلاج الجلدي الشامل ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا: سوندرز. ص 460-472 . ISBN   978-1-4377-2003-7.
  20. ^ نيدر آر، فريتش بي أو (2012). “الانفجارات الأكزيمائية الأخرى”. في بولونيا JL (محرر). الأمراض الجلدية ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا: سوندرز. ص 219 – 221. ISBN   978-0-7234-3571-6.
  21. ↑ يونغ، بي. كيه.، بروديل، آر. تي.، كوبر، كيه. دي. (2013). "الشامبو العلاجي". في: وولفرتون، إس. إي. (محرر). العلاج الجلدي الشامل ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا: سوندرز. الصفحات 562-569 . ISBN   978-1-4377-2003-7.
  22. 1 2 3 4 فينكل ر، كوبيدو إل إكس، كلارك إم إيه (2009). علم الأدوية ( الطبعة الرابعة). بالتيمور: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 411.  
  23. ↑ كوفمان، سي. أ. (2004). "مقدمة في الفطريات" . في: غولدمان ، ل.، وأوسييلو، د. (محرران). كتاب سيسيل في الطب ( الطبعة الثانية والعشرون). فيلادلفيا: سوندرز. ص 2043. ISBN   978-0-7216-9652-2.
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 بيكر، ك. ل. (2001). مبادئ وممارسة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1197–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  25. ↑ ماك إلوي كيه جيه، شابيرو جيه إس (يونيو 2012). "علاجات واعدة لعلاج و/أو الوقاية من داء الثعلبة الأندروجينية" . رسالة العلاج الجلدي . 17 (6): 1-4 . PMID 22735503. مؤرشف من الأصل في 12 ديسمبر 2015. 
  26. ^ بييرارد فرانشيمونت سي، دي دونكر بي، كاوينبيرج جي، بييرار جي إي (1998). "شامبو الكيتوكونازول: تأثير الاستخدام طويل الأمد في الثعلبة الأندروجينية". الأمراض الجلدية . 196 (4): 474– 477. دوى : 10.1159/000017954 . بميد 9669136 . S2CID 30635892 .  
  27. ↑ بييرارد-فرانشيمون سي، جوفين في، هنري إف، أوهودا آي، براهام سي، بييرارد جي إي (أكتوبر 2002). "تحفيز تساقط الشعر باستخدام شامبو مضاد للقشرة. مقارنة بين تركيبات 1% كيتوكونازول، 1% بيروكتون أولامين، و1% بيريثيون الزنك" . المجلة الدولية لعلوم التجميل . 24 (5): 249-256 . doi : 10.1046/j.1467-2494.2002.00145.x . hdl : 2268/11902 . PMID 18498517. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 4 يوليو 2019 . 
  28. ↑ خاندبور إس، سومان إم، ريدي بي إس (أغسطس 2002). "الفعالية المقارنة لأنظمة العلاج المختلفة للثعلبة الأندروجينية لدى الرجال". مجلة الأمراض الجلدية . 29 (8): 489-498 . doi : 10.1111/j.1346-8138.2002.tb00314.x . PMID 12227482. S2CID 20886812 .  
  29. ↑ ماركس دي إتش، براساد إس، دي سوزا بي، بيرنز إل جيه، سينا ​​إم إم (ديسمبر 2019). "العلاجات الموضعية المضادة للأندروجين للثعلبة الأندروجينية وحب الشباب الشائع". المجلة الأمريكية للأمراض الجلدية السريرية . 21 (2): 245-254 . doi : 10.1007/s40257-019-00493-z . PMID 31832993. S2CID 209331373 .  
  30. ↑ الجرف أ، محيي م، صلاح إ (2019). "التأثير المحفز لنمو الشعر للكيتوكونازول الموضعي مقابل مينوكسيديل 2% في تساقط الشعر النمطي لدى النساء: تقييم سريري ومجهري" . الأمراض الجلدية الطبية الحيوية . 3 8. doi : 10.1186/s41702-019-0046-y .
  31. ↑ "ميدسكيب" . إنتاج الكورتيزول خارج الرحم الناتج عن أورام خبيثة في الخصية: العلاج والإدارة . مجموعة نيتشر للنشر. مؤرشف من الأصل في 13 مايو 2018. تم الاطلاع عليه في 18 أبريل 2015 .
  32. 1 2 لوس دي إس، كان بي بي، هيرست إم إيه، ماركوس آر إيه، فيلدمان دي (مايو 1983). "يمنع الكيتوكونازول تكوين الستيرويدات الكظرية عن طريق تثبيط الإنزيمات المعتمدة على السيتوكروم P450" . مجلة التحقيقات السريرية . 71 (5): 1495-1499 . Bibcode : 1983JCliI..71.1495L . doi : 10.1172/JCI110903 . PMC 437014. PMID 6304148 .  
  33. ↑ زيلفسكي إم جيه، إيستام جيه إيه، سارتور أو إيه، كانتوف بي (2008). ديفيتّا في تي، لورانس تي إس، روزنبرغ إس إيه (محررون). السرطان: مبادئ وممارسة علم الأورام ( الطبعة الثامنة). فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1443. ISBN   978-0-7817-7207-5.
  34. ↑ لولي ب، بيرسيلي م.إ، تاجليافيري م (ديسمبر 1986). "استخدام الكيتوكونازول في علاج متلازمة كوشينغ". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 63 (6): 1365-1371 . doi : 10.1210/jcem-63-6-1365 . PMID 3023421 . 
  35. ↑ تومسون آي إم (2001). "التهيج المصاحب للعلاج بمحفزات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني" . مراجعات في طب المسالك البولية . 3 (ملحق 3): ص10-14. PMC 1476081. PMID 16986003 .  
  36. 1 2 3 4 5 "نيزورال (كيتوكونازول): الآثار الجانبية، التفاعلات، التحذيرات، الجرعة والاستخدامات" . RxList . مؤرشف من الأصل في 7 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 7 أبريل 2019 .
  37. ↑ ديبيندر ف، براونشتاين ج.د. (سبتمبر 2012). "التثدي الناجم عن الأدوية: مراجعة قائمة على الأدلة". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 11 (5): 779-795 . doi : 10.1517/14740338.2012.712109 . PMID 22862307. S2CID 22938364 .  
  38. 1 2 "استخدام الكيتوكونازول (نيزورال) أثناء الحمل" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 24 مايو 2020 .
  39. ↑ كازي ز، بوهو إي، تشيزيل إيه إي (مارس 2005). "دراسة حالة-مراقبة قائمة على السكان لعلاج الكيتوكونازول الفموي لنتائج الولادة" . التشوهات الخلقية . 45 (1): 5-8 . doi : 10.1111/j.1741-4520.2005.00053.x . PMID 15737124. S2CID 41187361 .  
  40. ↑ كارتليدج، جيه دي، ميدجلي، جيه، جازارد، بي جي (ديسمبر 1997). "مقاومة متقاطعة ذات دلالة سريرية للأزول في عزلات المبيضات من مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع داء المبيضات الفموي" . الإيدز . 11 ( 15): 1839-1844 . doi : 10.1097/00002030-199715000-00008 . PMID 9412702. S2CID 8440973 .  
  41. ↑ سانغلارد د، إيشر ف، مونود م، بيل ج (فبراير 1997). "استنساخ جينات المبيضات البيضاء التي تمنح مقاومة لمضادات الفطريات الأزولية: توصيف CDR2، وهو جين ناقل ABC جديد متعدد الأدوية" . علم الأحياء الدقيقة . 143 (الجزء 2): 405-416 . doi : 10.1099/00221287-143-2-405 . PMID 9043118 . 
  42. ↑ ويتجيس إف جيه، ديبروين إف إم، فرنانديز ديل مورال بي، جيبويرز إيه دي (مايو 1989). "جرعة عالية من الكيتوكونازول في علاج المرضى الذين خضعوا للعلاج الهرموني سابقًا والذين يعانون من سرطان البروستاتا النقيلي المتقدم. المجموعة التعاونية الهولندية الجنوبية الشرقية لأمراض المسالك البولية". علم المسالك البولية . 33 (5): 411-415 . doi : 10.1016/0090-4295(89)90037-X . PMID 2652864 . 
  43. ↑ دي كوستر ر، ووترز و، بروينسيلز ج (يناير 1996). "الإنزيمات المعتمدة على P450 كأهداف لعلاج سرطان البروستاتا". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 56 (1-6 عدد خاص): 133-143 . doi : 10.1016/0960-0760(95)00230-8 . PMID 8603034. S2CID 42845713 .  
  44. ↑ إيل سي (أغسطس 1992). "يرتبط الكيتوكونازول بمستقبلات الأندروجين البشرية" . أبحاث الهرمونات والأيض = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et Metabolisme . 24 ( 8): 367–370 . doi : 10.1055/s-2007-1003337 . PMID 1526623. S2CID 33271618. مؤرشف من الأصل في 11 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه في 4 يوليو 2019 .  
  45. ↑ لوس دي إس، ستوفر إي بي، فيلدمان دي (يوليو 1983). "يرتبط الكيتوكونازول بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد ويُظهر نشاطًا مضادًا للجلوكوكورتيكويد في الخلايا المستنبتة" . مجلة التحقيقات السريرية . 72 (1): 404-408 . doi : 10.1172/jci110982 . PMC 1129197. PMID 6135709 .  
  46. ↑ دوريه سي، دوجات-شافانيو إم، باسكوسي جيه إم، بيشارد-غارسيا إل، بالاغير بي، فابر جيه إم، وآخرون . (يوليو 2006). "الكيتوكونازول والميكونازول مضادات لمستقبلات الغلوكوكورتيكويد البشرية: تأثيرها على التعبير عن مستقبلات الأندروستان المكونة ومستقبلات البريغنان X ووظيفتها". علم الأدوية الجزيئية . 70 (1): 329-339 . doi : 10.1124/mol.105.022046 . PMID 16608920. S2CID 21455699 .   
  47. ↑ شو ، ج. س. (نوفمبر 1996). "العلاج بمضادات الأندروجين في طب الأمراض الجلدية". المجلة الدولية للأمراض الجلدية . 35 (11): 770-778 . doi : 10.1111/j.1365-4362.1996.tb02970.x . PMID 8915726. S2CID 39334280 .  
  48. 1 2 3 4 5 6 سونينو ن ( أغسطس 1986). "التأثيرات الهرمونية للكيتوكونازول". مجلة التحقيقات الغدية . 9 (4): 341-347 . doi : 10.1007/BF03346939 . PMID 3537102. S2CID 9148909 .  
  49. 1 2 ويلر سي جيه، كي دبليو آر، بيترسون سي إم (2010). "متلازمة تكيس المبايض". الغدد الصماء التناسلية والعقم . سبرينغر. ص 147-182 . doi : 10.1007/978-1-4419-1436-1_11 . ISBN  978-1-4419-1435-4.
  50. 1 2 3 دروبنيس إي زد، نانجيا إيه كيه (2017). "مضادات الميكروبات والتكاثر عند الذكور". تأثيرات الأدوية على خصوبة الذكور . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 1034. سبرينغر. الصفحات 131-161 . doi : 10.1007/978-3-319-69535-8_10 . ISBN   978-3-319-69534-1PMID 29256130​​ 
  51. ↑ فيلدمان د (نوفمبر 1986). "الكيتوكونازول ومشتقات الإيميدازول الأخرى كمثبطات لتكوين الستيرويدات". مراجعات الغدد الصماء . 7 (4): 409-420 . doi : 10.1210/edrv-7-4-409 . PMID 3536461 . 
  52. ↑ غال م، أورلي ج، بار إ، ألغور ن، بولديس ر، ديامانت ي ز (مايو 1994). "جرعة منخفضة من الكيتوكونازول تُخفّض مستويات الأندروجين في مصل الدم لدى المرضى المصابين بمتلازمة تكيس المبايض وتُثبّط تكوين الستيرويدات المبيضية في المختبر" . الخصوبة والعقم . 61 (5): 823-832 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)56691-6 . PMID 8174717 . 
  53. 1 2 لونينغ، بي إي (2009). "أدوية الغدد الصماء الجديدة لعلاج سرطان الثدي المتقدم" . مجلة أونكولوجيكا . 29 (3): 379-386 . doi : 10.3109/02841869009090018 . PMID 2194539 . 
  54. ↑ تاربيت، م. هـ.، روبرتسون، و. ر.، لامبرت، أ. (1990). "التأثيرات الكبدية والغدية لمضادات الفطريات الأزولية". العلاج الكيميائي للأمراض الفطرية . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 96. سبرينغر. الصفحات 205-229 . doi : 10.1007/978-3-642-75458-6_10 . ISBN   978-3-642-75460-9ISSN 0171-2004​​ 
  55. ↑ تشين تي دبليو، لوب إم، فونغ آي دبليو (أغسطس 1995). "تأثير مشروب حمضي (كوكاكولا) على امتصاص الكيتوكونازول" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 39 (8): 1671-1675 . doi : 10.1128/AAC.39.8.1671 . PMC 162805. PMID 7486898 .  
  56. 1 2 3 4 5 إلكس ج (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية، والهياكل، والمراجع . سبرينغر. ص 720 وما بعدها. ISBN  978-1-4757-2085-3أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 11 أبريل 2017 .
  57. 1 2 3 4 5 6 مؤشر نومينوم 2000: دليل الأدوية الدولي . تايلور وفرانسيس. 2000. ص 586–. رقم ISBN  978-3-88763-075-1أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 22 يوليو 2018 .
  58. ↑ هيريس ج، باكس إل جيه، موستمانز جيه إتش، فان كوتسم جيه (أغسطس 1979). "مضادات الفطريات الإيميدازولية. الجزء 4. تخليق ونشاط مضاد الفطريات للكيتوكونازول، وهو عامل جديد قوي مضاد للفطريات واسع الطيف يُعطى عن طريق الفم". مجلة الكيمياء الطبية . 22 (8): 1003-1005 . doi : 10.1021/jm00194a023 . PMID 490531 . 
  59. ↑ دار نشر ويليام أندرو (22 أكتوبر 2013). موسوعة تصنيع الأدوية ( الطبعة الثالثة). إلسيفير. الصفحات 1997–. رقم ISBN   978-0-8155-1856-3أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 14 يونيو 2019 .
  60. 1 2 غولان، د. إي. (2008). مبادئ علم الأدوية: الأساس الفيزيولوجي المرضي للعلاج الدوائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 624–. ISBN  978-0-7817-8355-2أُرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 11 أبريل 2017 .
  61. ↑ "الأدوية المحتوية على الكيتوكونازول" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). 25 يوليو 2013. مؤرشف من الأصل في 22 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 22 فبراير 2024 .
  62. ↑ «توصية هيئة تقييم المخاطر الصحية بالموافقة على استخدام الكيتوكونازول لعلاج متلازمة كوشينغ» . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). 26 سبتمبر 2014. مؤرشف من الأصل في 22 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 22 فبراير 2024 .
  63. 1 2 مورتون، آي كيه، وهال، جيه إم (6 ديسمبر 2012). قاموس موجز للعوامل الدوائية: الخصائص والمرادفات . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 159–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  64. 1 2 3 "كيتوكونازول" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 يوليو 2018 .
  65. ↑ «وكالة الأدوية الأوروبية توصي بتعليق تراخيص تسويق الكيتوكونازول الفموي» (بيان صحفي). وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). 26 يوليو/تموز 2013. مؤرشف من الأصل في 14 يناير/كانون الثاني 2014.
  66. ↑ "ليفوكيتوكونازول - سترونغبريدج بيوفارما - أديس إنسايت" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 يناير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 يونيو 2019 .
  67. ↑ فليسيريو م، كاستينيتي ف (ديسمبر 2016). "تحديثات حول دور مثبطات تكوين الستيرويدات الكظرية في متلازمة كوشينغ: التركيز على العلاجات الحديثة" . الغدة النخامية . 19 (6): 643-653 . doi : 10.1007/s11102-016-0742-1 . PMC 5080363. PMID 27600150 .  
  68. ↑ كوكانيتش ب (يناير 2008). "مراجعة لبعض الأدوية المضادة للفطريات الجهازية المختارة للاستخدام في الكلاب والقطط" . الطب البيطري . مؤرشف من الأصل في 5 أكتوبر 2013.