الإندوثيلين

الإندوثيلينات هي ببتيدات لها مستقبلات وتؤثر في العديد من أعضاء الجسم. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} تعمل الإندوثيلينات على تضييق الأوعية الدموية ورفع ضغط الدم. يتم الحفاظ على توازن الإندوثيلينات عادةً بواسطة آليات أخرى، ولكن عند فرط إفرازها ، فإنها تساهم في ارتفاع ضغط الدم ( فرط ضغط الدم )، وأمراض القلب ، وربما أمراض أخرى. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

الإندوثيلينات هي ببتيدات مُضيقة للأوعية الدموية تتكون من 21 حمضًا أمينيًا، وتُنتَج بشكل أساسي في بطانة الأوعية الدموية ، ولها دور محوري في استتباب الأوعية الدموية . وترتبط الإندوثيلينات بأمراض الأوعية الدموية في العديد من أجهزة الجسم، بما في ذلك القلب والرئتين والكليتين والدماغ. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وحتى عام 2018، لا تزال الإندوثيلينات تخضع لبحوث أساسية وسريرية مكثفة لتحديد أدوارها في مختلف أجهزة الجسم. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

استمدت الإندوثيلينات اسمها من عزلها في الخلايا البطانية المستزرعة . ^{[ 1 ] [ 10 ]}

يوجد ثلاثة أشكال متماثلة من الببتيد (تم تحديدها على أنها ET-1 و2 و3)، كل منها مشفر بواسطة جين منفصل، مع مناطق تعبير مختلفة وارتباط بأربعة مستقبلات إندوثيلين معروفة على الأقل، ^وهي ET _A وET _B1 وET _B2 وET _C. ^{[ 1 ] [ 11} ]

تقع الجينات البشرية للإندوثيلين-1 (ET-1) والإندوثيلين-2 (ET-2) والإندوثيلين-3 (ET-3) على الكروموسومات 6 و1 و20 على التوالي. ^{[ 2 ]}

يعمل الإندوثيلين من خلال تنشيط مستقبلين مقترنين ببروتين G ، وهما مستقبل الإندوثيلين _A (ETA) ومستقبل الإندوثيلين _B (ETB). ^{[ 2 ]} يُفرّق بين هذين النوعين الفرعيين من مستقبلات الإندوثيلين في المختبر بناءً على ترتيب انجذابهما لببتيدات الإندوثيلين الثلاثة: فمستقبل ETA انتقائي لببتيد ET-1، بينما يتمتع مستقبل ETB بنفس الانجذاب لجميع ببتيدات الإندوثيلين الثلاثة. ^{[ 2 ]} يتوزع هذان النوعان من مستقبلات الإندوثيلين عبر خلايا وأعضاء متنوعة ، ولكن بمستويات تعبير ونشاط مختلفة، مما يشير إلى وجود نظام إندوثيلين متعدد الأعضاء. ^{[ 2 ]} معظم مستقبلات الإندوثيلين في قشرة المخ البشري (حوالي 90%) هي من النوع الفرعي ETB. ^{[ 12 ]}

الإندوثيلين-1 هو أقوى مادة كيميائية داخلية المنشأ تؤثر على توتر الأوعية الدموية في مختلف أجهزة الجسم. ^{[ 2 ] [ 13 ]} يُحفز إفراز الإندوثيلين-1 من بطانة الأوعية الدموية انقباض الأوعية ويؤثر على نمو الخلايا وبقائها محليًا. ^{[ 13 ]} وقد ثبت تورط الإندوثيلين-1 في تطور وتفاقم العديد من أمراض القلب والأوعية الدموية ، مثل تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم . ^{[ 13 ]} كما يلعب الإندوثيلين أدوارًا في انقسام الخلايا ، وبقاء الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية ، ونمو العظام، ووظيفة مستقبلات الألم ، وآليات بدء السرطان. ^{[ 2 ]} سريريًا، تُستخدم الأدوية المضادة للإندوثيلين لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي . ^{[ 2 ] [ 13 ]}

يختلف الإندوثيلين-2 عن الإندوثيلين-1 في حمضين أمينيين، وفي بعض الأحيان يكون له نفس الألفة لمستقبلات ETA وETB. وقد أظهرت الدراسات أن الإندوثيلين-2 يلعب دورًا هامًا في وظائف المبيض، وقد يؤثر على الفيزيولوجيا المرضية لفشل القلب، وعلم المناعة، والسرطان. ^{[ 12 ]}

الإندوثيلينات هي أقوى المواد المعروفة لتضيق الأوعية الدموية. ^{[ 1 ] [ 14 ]} قد يؤدي فرط إنتاج الإندوثيلين في الرئتين إلى ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، والذي كان قابلاً للعلاج في الأبحاث الأولية باستخدام بوسنتان أو سيتاكسنتان أو أمبريسنتان . ^{[ 1 ]}

تساهم الإندوثيلينات في وظائف القلب والأوعية الدموية، وتوازن السوائل والكهارل ، والآليات العصبية في أنواع مختلفة من الخلايا. ^{[ 1 ]} توجد مستقبلات الإندوثيلين في الفصوص الثلاثة للغدة النخامية ^{[ 15 ]} والتي تُظهر نشاطًا أيضيًا متزايدًا عند تعرضها للإندوثيلين-1 في الدم أو الجهاز البطيني . ^{[ 16 ]}

يساهم الإندوثيلين-1 (ET-1) في الخلل الوظيفي الوعائي المرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية، وخاصة تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم . ^{[ 17 ]} يقع مستقبل ET _A الخاص بالإندوثيلين-1 بشكل أساسي على خلايا العضلات الملساء الوعائية، مما يؤدي إلى تضيق الأوعية الدموية، بينما يقع مستقبل ET _B الخاص بالإندوثيلين-1 بشكل أساسي على الخلايا البطانية، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية نتيجة إطلاق أكسيد النيتريك . ^{[ 17 ]}

يؤدي ارتباط الصفائح الدموية بمستقبل الخلية البطانية LOX-1 إلى إطلاق الإندوثيلين، مما يؤدي إلى خلل في وظيفة البطانة . ^{[ 18 ]}

يشير التوزيع الواسع لببتيدات ومستقبلات الإندوثيلين إلى تورطها في مجموعة متنوعة من العمليات الفيزيولوجية والمرضية في مختلف أجهزة الجسم . ^{[ 1 ]} ومن بين العديد من الأمراض التي قد تنجم عن خلل في تنظيم الإندوثيلين ما يلي:

• أنواع عديدة من السرطان ^{[ 2 ] [ 19 ]}
• تشنج الأوعية الدماغية بعد نزيف تحت العنكبوتية ^{[ 20 ]}
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، واضطرابات القلب والأوعية الدموية الأخرى ^{[ 2 ]}
• تسكين الألم ^{[ 21 ]}
• تضخم عضلة القلب وفشل القلب ^{[ 2 ]}
• حمى الضنك النزفية
• داء السكري من النوع الثاني
• بعض حالات مرض هيرشسبرونغ

في حالة مقاومة الأنسولين، تؤدي المستويات العالية من الأنسولين في الدم إلى زيادة إنتاج ونشاط ET-1، مما يعزز تضيق الأوعية الدموية ويرفع ضغط الدم . ^{[ 22 ]}

يؤدي ET-1 إلى إضعاف امتصاص الجلوكوز في العضلات الهيكلية للأفراد الذين يعانون من مقاومة الأنسولين، مما يؤدي إلى تفاقم مقاومة الأنسولين . ^{[ 23 ]}

أظهرت دراسة أولية أن حقن الإندوثيلين-1 في البطين الجانبي للدماغ يحفز بقوة استقلاب الجلوكوز في دوائر دماغية مترابطة محددة، ويحفز التشنجات ، مما يشير إلى إمكانية تأثيره على وظائف عصبية متنوعة في حالات مثل الصرع . ^{[ 24 ]} توجد مستقبلات الإندوثيلين-1 في خلايا الدماغ العصبية ، مما يدل على دور محتمل له في الوظائف العصبية. ^{[ 2 ]}

كان أول مضاد تم اكتشافه لمستقبلات الإندوثيلين _A هو BQ123 ، ولمستقبلات الإندوثيلين _B هو BQ788 . ^{[ 10 ]} تمت الموافقة على أمبريسنتان ، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين _A ، لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي في عام 2007، تلاه سيتاكسنتان ، وهو مضاد أكثر انتقائية لمستقبلات الإندوثيلين _A ، والذي تم سحبه لاحقًا بسبب آثاره المميتة المحتملة على الكبد. ^{[ 1 ]} كان بوسنتان سلفًا لماكيتنتان ، الذي تمت الموافقة عليه في عام 2013. ^{[ 1 ]}

• الإندوثيلينات في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب