PSMC5

الوحدة التنظيمية 8 لبروتياز 26S ، والمعروفة أيضًا باسم الوحدة الفرعية Rpt6 لإنزيم AAA-ATPase في بروتيازوم 26S ، هي إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PSMC5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يُعد هذا البروتين أحد الوحدات الفرعية الأساسية التسع عشرة لمركب بروتيازوم 19S المُجمَّع بالكامل. ^{[ 8 ]} تُشكِّل ست وحدات فرعية من إنزيم AAA-ATPase في بروتيازوم 26S ( Rpt1 ، Rpt2 ، Rpt3 ، Rpt4 ، Rpt5 ، وRpt6 (هذا البروتين))، بالإضافة إلى أربع وحدات فرعية غير ATPase ( Rpn1 ، Rpn2 ، Rpn10 ، و Rpn13 )، المُركَّب الفرعي الأساسي للجسيم التنظيمي 19S لمركب البروتيازوم . ^{[ 8 ]}

يشفر جين PSMC5 إحدى وحدات ATPase الفرعية، وهي عضو في عائلة ATPases الثلاثية-A التي تتمتع بنشاط مشابه للبروتينات المرافقة. بالإضافة إلى مشاركتها في وظائف البروتيازوم، قد تشارك هذه الوحدة الفرعية في تنظيم النسخ، إذ ثبت تفاعلها مع مستقبل هرمون الغدة الدرقية ومستقبل الريتينويد X-ألفا. ^{[ 7 ]} يتكون جين PSMC5 البشري من 13 إكسونًا ويقع على الشريط الكروموسومي 17q23.3.

يبلغ حجم الوحدة التنظيمية 8 لبروتين 26S البشري 45.6 كيلو دالتون، ويتكون من 406 حمض أميني. وتبلغ قيمة الرقم الهيدروجيني النظري المحسوب لهذا البروتين 8.23. ^{[ 9 ]}

يتكون معقد البروتيازوم 26S عادةً من جسيم أساسي 20S (CP، أو بروتيازوم 20S) وجسيم تنظيمي واحد أو اثنين 19S (RP، أو بروتيازوم 19S) على جانب واحد أو كلا جانبي الجسيم 20S ذي الشكل الأسطواني. يتميز كل من الجسيم الأساسي والجسيمات التنظيمية بخصائص بنيوية ووظائف بيولوجية مختلفة. باختصار، يُظهر معقد 20S ثلاثة أنواع من الأنشطة البروتينية، تشمل أنشطة شبيهة بالكاسبيز، وأخرى شبيهة بالتربسين، وثالثة شبيهة بالكيموتريبسين. تقع هذه المواقع النشطة للتحلل البروتيني في الجانب الداخلي لحجرة تتكون من أربع حلقات متراصة من وحدات 20S الفرعية، مما يمنع التفاعل العشوائي بين البروتين والإنزيم والتحلل غير المنضبط للبروتين. تستطيع الجسيمات التنظيمية 19S التعرف على البروتين الموسوم باليوبيكويتين كركيزة للتحلل، وفك طي البروتين إلى شكل خطي، وفتح بوابة الجسيم الأساسي 20S، وتوجيه الركيزة إلى حجرة التحلل البروتيني. لتلبية هذا التعقيد الوظيفي، تحتوي الجسيمة التنظيمية 19S على 18 وحدة فرعية أساسية على الأقل. يمكن تصنيف هذه الوحدات الفرعية إلى فئتين بناءً على اعتمادها على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP): وحدات فرعية معتمدة على ATP ووحدات فرعية غير معتمدة على ATP. وفقًا لتفاعلات البروتين والخصائص الطوبولوجية لهذا المركب متعدد الوحدات الفرعية، تتكون الجسيمة التنظيمية 19S من قاعدة وغطاء. تتكون القاعدة من حلقة من ستة إنزيمات ATPase من نوع AAA (الوحدات الفرعية Rpt1-6، وفقًا للتسمية المنهجية) وأربع وحدات فرعية غير ATPase ( Rpn1 ، Rpn2 ، Rpn10 ، و Rpn13 ). بالتالي، تُعد الوحدة الفرعية التنظيمية الرابعة للبروتياز 26S (Rpt2) مكونًا أساسيًا لتكوين القاعدة في الجسيمة التنظيمية 19S. لتجميع معقد القاعدة الفرعي 19S، حددت أربع مجموعات بحثية بشكل مستقل أربع مجموعات من البروتينات المرافقة المحورية للتجميع (Hsm3/S5b، وNas2/P27، وNas6/P28، وRpn14/PAAF1، وفقًا لتسميتها في الخميرة/الثدييات). ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} ترتبط جميع هذه البروتينات المرافقة المخصصة لقواعد جسيم 19S التنظيمي بوحدات ATPase الفرعية الفردية عبر المناطق الطرفية C. على سبيل المثال، يرتبط Hsm3/S5b بالوحدة الفرعية Rpt1 وRpt2 (هذا البروتين)، ويرتبط Nas2/p27 بالوحدة الفرعية Rpt5 ، ويرتبط Nas6/p28 بالوحدة الفرعية Rpt3 ، ويرتبط Rpn14/PAAAF1 بالوحدة الفرعية Rpt6 (هذا البروتين)، على التوالي. بعد ذلك، تتشكل ثلاث وحدات تجميع وسيطة على النحو التالي: وحدة Nas6/p28-Rpt3-Rpt6-Rpn14/PAAF1، ووحدة Nas2/p27-Rpt4-Rpt5، ووحدة Hsm3/S5b-Rpt1-Rpt2-Rpn2. في النهاية، تتجمع هذه الوحدات الثلاث معًا لتشكيل الحلقة السداسية غير المتجانسة المكونة من 6 أطلس مع Rpn1. تشير الإضافة النهائية لـ ^Rpn13 إلى اكتمال تجميع المركب الفرعي لقاعدة 19S.^{8 ]}

يُعدّ مُركّب البروتيازوم (البروتيازوم 26S) آليةً أساسيةً في الحفاظ على استتباب البروتينات الخلوية، إذ يُشكّل ما يقارب 70% من عمليات التحلل البروتيني داخل الخلايا . ^{[ 16 ]} وبناءً على ذلك، يجب إزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ والبروتينات التالفة باستمرار لإعادة تدوير الأحماض الأمينية اللازمة لتخليق بروتينات جديدة. في الوقت نفسه، تؤدي بعض البروتينات التنظيمية الرئيسية وظائفها البيولوجية عبر التحلل الانتقائي. علاوة على ذلك، تُهضم البروتينات إلى ببتيدات لعرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I). ولتلبية هذه المتطلبات المعقدة في العمليات البيولوجية عبر التحلل البروتيني المكاني والزماني، يجب التعرّف على ركائز البروتين، واستقطابها، ثم تحللها بطريقة مُحكمة. ولذلك، يمتلك الجسيم التنظيمي 19S مجموعةً من القدرات المهمة لمواجهة هذه التحديات الوظيفية. وللتعرّف على البروتين كركيزة مُحددة، يحتوي مُركّب 19S على وحدات فرعية قادرة على التعرّف على البروتينات التي تحمل علامة تحلل خاصة، وهي اليوبيكويتين. كما أنها تحتوي على وحدات فرعية يمكنها الارتباط بالنيوكليوتيدات (مثل ATPs) لتسهيل الارتباط بين جسيمات 19S و 20S، وكذلك لإحداث تغييرات في تأكيد النهايات C للوحدة الفرعية ألفا التي تشكل مدخل الركيزة لمركب 20S.

تتجمع وحدات ATPases الفرعية في حلقة سداسية بتسلسل Rpt1–Rpt5–Rpt4–Rpt3–Rpt6–Rpt2، والتي تتفاعل مع الحلقة ألفا السباعية للجسيم الأساسي 20S، وتُنشئ واجهة غير متناظرة بين 19S RP و20S CP. ^{[ 17 ] [ 18 ]} تندمج ثلاثة ذيول طرفية كربونية تحمل أنماط HbYX لوحدات Rpt ATPases المختلفة في جيوب بين وحدتين فرعيتين ألفا محددتين من CP، وتنظم فتح بوابات القنوات المركزية في حلقة ألفا CP. ^{[ 19 ] [ 20 ]} أظهرت الأدلة أن الوحدة الفرعية Rpt5 من إنزيم ATPase، إلى جانب وحدات فرعية أخرى من البروتيازوم 19S المُيوبيكويتينية ( Rpn13 ، Rpn10 ) وإنزيم إزالة اليوبيكويتين Uch37، يمكن أن تخضع لعملية اليوبيكويتين في الموقع بواسطة إنزيمات اليوبيكويتين المرتبطة بالبروتيازوم. ويمكن أن يُنظّم يوبيكويتين الوحدات الفرعية للبروتيازوم نشاط البروتيازوم استجابةً لتغير مستويات اليوبيكويتين الخلوية. ^{[ 21 ]}

ثبت أن PSMC5 يتفاعل مع:

• PSMC3 ، ^{[ 22 ]}
• PSMC4 ، ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• عامل النسخ Sp1 ، ^{[ 25 ] [ 26 ]} و
• XPB . ^{[ 27 ]}

حتى عام ٢٠٢١، لم يُسجّل سوى ١٨ حالة لأطفال مصابين بطفرات في جين PSMC5. توجد مؤسسة واحدة تُجري أبحاثًا على الأطفال المصابين بهذه الطفرات، تُدعى مؤسسة PSMC5 ( www.psmc5.org ). تهدف المؤسسة إلى إيجاد علاجات وفهم كيفية معالجة المشكلات المرتبطة بهذه الطفرات. وتشمل الآثار الشائعة تأخر النمو، بدءًا من تأخر الحركة وصولًا إلى ضعف القدرة على التعبير اللغوي.