بيكروتوكسين

البيكروتوكسين ، المعروف أيضاً باسم الكوكولين ، هو مركب نباتي بلوري سام. عُزل لأول مرة على يد الصيدلي والكيميائي الفرنسي بيير فرانسوا غيوم بولاي (1777-1869) عام 1812. ^{[ 1 ]} اسم "بيكروتوكسين" مشتق من الكلمتين اليونانيتين "بيكروس" (مر) و"توكسيكون" (سام). ^{[ 2 ]} يتكون البيكروتوكسين من مزيج من مركبين مختلفين، ويوجد بشكل طبيعي في ثمار نبات أناميرتا كوكولوس ، كما يمكن تصنيعه كيميائياً.

بسبب تفاعلاته مع الناقل العصبي المثبط GABA ، يعمل البيكروتوكسين كمنشط ومسبب للتشنجات. ويؤثر بشكل رئيسي على الجهاز العصبي المركزي، مسبباً نوبات صرع وشللاً تنفسياً عند تناول جرعات عالية.

البيكروتوكسين هو مزيج متساوي المولات من مركبين، هما البيكروتوكسينين ( C15H16O6 _{؛ CAS # 17617-45-7} ) والبيكروتين ( _C15H18O7 ؛ CAS# 21416-53-5 ₎ . ^{[ 3 ]} _{يُعد البيكروتين أقل فعالية من} بين هذين المركبين. ^{[ 4 ]}

يوجد البيكروتوكسين بشكل طبيعي في ثمار نبات أناميرتا كوكولوس ، وهو نبات متسلق موطنه الهند وأجزاء أخرى من جنوب شرق آسيا. يُعرف هذا النبات بسيقانه الكبيرة المصنوعة من الخشب الأبيض وأزهاره ذات الرائحة العطرة. ينتج ثمارًا صغيرة ذات نواة، تُسمى كوكولوس إنديكوس ، والتي تُجفف عادةً.

يوجد حاليًا ما يصل إلى خمسة تركيبات كاملة للبيكروتوكسينين  - تم نشر أحدها مؤخرًا في يونيو 2020. ^{[ 5 ]} تستخدم معظم التركيبات الكارفون كقالب كيميائي فراغي.

في عام 1988، أنجز باحثون من جامعة توهوكو في اليابان تخليقًا انتقائيًا فراغيًا كاملًا لكل من ( - ) - بيكروتوكسينين و ( - )-بيكروتين، بدءًا من (+)- 5β- هيدروكسيكارفون . في هذا التخليق، تم تحضير ثمانية مراكز غير متناظرة بشكل على نظام حلقة هيدريندان ملتحمة من نوع سيس ، باستخدام عدة تفاعلات مختلفة: إعادة ترتيب كلايسن لإدخال المركز الرباعي ، واختزال إيبوكسي كيتون بوساطة السيلينيوم العضوي، وبناء انتقائي فراغيًا لإستر جليسيديك. [7 ^]

أما عملية التخليق التي أجريت في يونيو 2020 فقد اعتمدت على التكوين السريع للنواة متعددة الحلقات، متبوعًا بالتلاعب بحالات الأكسدة لذرات الكربون الرئيسية من أجل إنتاج الجزيء المستهدف. ^{[ 5 ]}

تشير بعض الأبحاث إلى إمكانية تصنيع البيكريتوكسين عن طريق إضافة مجموعة وظيفية حلقية إلى أنظمة حلقية ألكينية. في ظل ظروف تحكم حركية، تؤدي هذه العملية عمومًا إلى تكوين حلقة خارجية وتشكيل أنظمة حلقية جسرية مثل تلك الموجودة في البيكروتوكسين. ^{[ 8 ]}

طُوِّرت عدة تقنيات لعزل البيكروتوكسينين والبيكروتين بشكل منفصل. يُعد التفاعل مع الكحول المجاور من نوع سيس العائق الرئيسي، ويمكن تثبيطه عن طريق المعالجة المسبقة ( الحماية ) باستخدام أنهيدريد ثلاثي فلورو أسيتيك في البيريدين : ^{[ 9 ]}

كما تم استخدام البيكروتوكسين كمادة أولية في العديد من العمليات التركيبية، بما في ذلك تكوين dl- بيكروتوكساديين، الذي يحتفظ ببعض خصائص هيكل البيكروتوكسين. ^{[ 10 ]}

تحتوي بعض ألياف عضلات القشريات على تعصيب مُثير ومُثبِّط. يمنع البيكروتوكسين التثبيط. ^{[ 11 ]} طُرحت نظريتان مختلفتان، لكنهما مترابطتان، لتفسير آلية عمل البيكروتوكسين على المشابك العصبية . إحدى النظريات هي أنه يعمل كحاجز غير تنافسي لقنوات الكلوريد لمستقبلات GABA _A ، ^{[ 12 ]} وتحديدًا قناة أيونوفور الكلوريد المُنشَّطة بحمض غاما-أمينوبيوتيريك. ^{[ 13 ]} وجدت دراسة أُجريت عام 2006 أنه على الرغم من اختلاف بنيته عن GABA، فإن البيكروتوكسين يمنع تدفق الأيونات عبر قنوات الكلوريد المُنشَّطة بواسطة GABA. من المرجح أنه يعمل داخل قنوات الأيونات نفسها، وليس في مواقع التعرف على GABA. ولأنه يُثبِّط القنوات المُنشَّطة بواسطة GABA، يمكن استخدام الأدوية المُعزِّزة لـ GABA، مثل الباربيتورات والبنزوديازيبينات، كترياق. ^{[ 14 ]}

تشير أبحاث أخرى إلى أن السم يعمل بدلاً من ذلك كمضاد غير تنافسي ، أو مثبط، لمستقبلات GABA. وقد وجدت دراسة أجراها نيولاند وكول-كاندي أن البيكروتوكسين، بتركيزات عالية كافية، يقلل من سعة تيارات GABA. وأشارت بياناتهما إلى أنه من غير المرجح أن يعمل البيكروتوكسين ببساطة كحاجز لقنوات الفولتية، على الرغم من أنه يقلل من وتيرة فتح القنوات. بل وجدا أن البيكروتوكسين "يرتبط بشكل تفضيلي بالشكل المرتبط بالمنبه من المستقبل". وهذا يعني أنه حتى في وجود تركيزات منخفضة من البيكروتوكسين، تنخفض استجابة الخلايا العصبية لـ GABA. ^{[ 15 ]}

يعمل البيكروتوكسين كمنبه للجهاز العصبي المركزي والجهاز التنفسي. وهو شديد السمية للأسماك والبشر، وكذلك القوارض والثدييات الأخرى. ووفقًا لسجل التأثيرات السامة للمواد الكيميائية، فإن أقل جرعة مميتة مُبلغ عنها (LDLo) هي 0.357  ملغم/كغم. تشمل أعراض التسمم بالبيكروتوكسين السعال، وصعوبة التنفس، والصداع، والدوخة، والتشوش الذهني، واضطرابات الجهاز الهضمي، والغثيان أو القيء، وتغيرات في معدل ضربات القلب وضغط الدم. وعلى الرغم من خطورته الشديدة عند البلع، إلا أن التأثيرات الجهازية قد تنتج أيضًا عن الاستنشاق أو الامتصاص في مجرى الدم من خلال جروح في الجلد. ^{[ 16 ]} كما يعمل البيكروتوكسين كمُسبب للتشنجات. وقد وُجد أنه يُحفز، عند تناوله بجرعات كبيرة، نوبات تشنجية أو اضطرابات في نظم القلب، وتكون الجرعات العالية جدًا قاتلة في نهاية المطاف، وعادةً ما يكون ذلك بسبب شلل الجهاز التنفسي. ^{[ 17 ]}

نظراً لسميته، يُستخدم البيكروتوكسين حالياً بشكل شائع كأداة بحثية. ومع ذلك، ونظراً لتأثيره المضاد على مستقبلات GABA، فقد استُخدم كمنشط للجهاز العصبي المركزي. كما استُخدم سابقاً كترياق للتسمم بمثبطات الجهاز العصبي المركزي، وخاصة الباربيتورات . ^{[ 18 ]}

على الرغم من عدم شيوع استخدامه، يُعدّ البيكروتوكسين فعالاً كمبيد حشري ومبيد للقمل . في القرن التاسع عشر، استُخدم في تحضير مشروب " هارد مولتوم" الكحولي ، الذي كان يُضاف إلى البيرة لزيادة تأثيرها المسكر. وقد حُظر هذا المشروب منذ ذلك الحين. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

على الرغم من سميته المحتملة للثدييات عند تناوله بجرعات كبيرة، يُستخدم البيكروتوكسين أحيانًا كمُحسِّن للأداء لدى الخيول. وقد صنّفته جمعية الخيول الأمريكية الأصيلة ضمن "الفئة الأولى" من المواد غير القانونية . ومن المرجح أن تؤثر المواد المصنفة ضمن "الفئة الأولى" على الأداء، ولا تُستخدم علاجيًا في الطب البيطري للخيول. ^{[ 21 ]} في عام 2010، تم إيقاف مدرب الخيول الأصيلة روبرت ديميت عن العمل بعد أن جاءت نتيجة فحص حصانه، ستولي سيجنتشر، إيجابية لهذه المادة. وكما هو الحال مع البشر، يُستخدم البيكروتوكسين لمواجهة التسمم بالباربيتورات. ^{[ 22 ]}

• مُعدِّل ألوستيري سلبي لمستقبلات GABA _A
• مستقبلات GABA _A § الروابط