مستقبلات GABA A

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
بنية مستقبل GABA A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1 ). [ 1 ] أعلى: منظر جانبي لمستقبل GABA A المدمج في غشاء الخلية . أسفل: منظر للمستقبل من السطح الخارجي للغشاء. تم تصنيف الوحدات الفرعية وفقًا لتسمية GABA A ، وتم تحديد المواقع التقريبية لمواقع ارتباط GABA والبنزوديازيبين (BZ) (بين الوحدتين الفرعيتين α و β وبين الوحدتين الفرعيتين α و γ على التوالي).
رسم تخطيطي لبنية مستقبل GABA A. على اليسار : الوحدة الفرعية الأحادية لمستقبل GABA A مغمورة في طبقة ثنائية من الدهون (خطوط صفراء متصلة بكرات زرقاء). تظهر الحلزونات ألفا الأربعة العابرة للغشاء (1-4) على شكل أسطوانات. يظهر الرابط ثنائي الكبريتيد في النطاق خارج الخلوي الطرفي N، وهو سمة مميزة لعائلة مستقبلات حلقة السيستين (التي تشمل مستقبل GABA A )، على شكل خط أصفر. على اليمين : خمس وحدات فرعية مرتبة بشكل متناظر حول مسام توصيل أيون الكلوريد المركزي. لم تُعرض الحلقات خارج الخلوية لتوضيح الرسم.

مستقبل GABA A ( GABA A R ) هو مستقبل أيوني (أي قناة أيونية تُفتح بالرابط ). الرابط الداخلي له هو حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، وهو الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي . [ 1 ] يُعد التنظيم الدقيق لانتقال GABAergic من خلال عمليات النمو المناسبة، والتخصص لأنواع الخلايا العصبية، والاستجابة للنشاط، أمرًا بالغ الأهمية للأداء السليم لجميع جوانب الجهاز العصبي المركزي تقريبًا. [ 2 ] عند فتحه، يكون مستقبل GABA A على الخلية بعد المشبكية نفاذًا بشكل انتقائي لأيونات الكلوريد ( Cl⁻ ).) وإلى حد أقل، أيونات البيكربونات ( HCO − 3 ). [ 3 ] [ 4 ]

مستقبلات GABA A هي أعضاء في عائلة مستقبلات قنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند، وهي عائلة من قنوات الكلوريد تضم أكثر من اثني عشر نوعًا فرعيًا غير متجانس رباعي الوحدات و19 وحدة فرعية متميزة. تتميز هذه الأنواع الفرعية بتوزيعها المتباين في مناطق الدماغ وعلى مستوى الخلايا، وتعبيرها الجيني المرتبط بالعمر، وقدرتها على الخضوع لتغيرات مرنة استجابةً للتجارب، بما في ذلك التعرض للأدوية. [ 5 ]

لا يقتصر تأثير مستقبلات GABA A على كونها هدفًا للمثبطات المُحفزة والمُضادات المُسببة للتشنجات، بل إن معظم أدوية GABA A تعمل أيضًا على مواقع ارتباط إضافية (غير مباشرة) على بروتينات GABA A R. تعمل بعض المهدئات ومضادات القلق، مثل البنزوديازيبينات والأدوية ذات الصلة، على مواقع النطاق خارج الخلوي التي تعتمد على نوع GABA A R الفرعي. تعمل الكحولات والستيرويدات العصبية، من بين مخدرات عامة أخرى، على مواقع عبر الغشاء عند واجهة الوحدة الفرعية لـ GABA A R. تعمل جرعات التخدير العالية من الإيثانول على مواقع النطاق عبر الغشاء التي تعتمد على نوع GABA A R الفرعي. يعمل الإيثانول على مواقع النطاق خارج الخلوي التي تعتمد على نوع GABA A R الفرعي عند تركيزات منخفضة مُسببة للتسمم. وبالتالي، تمتلك الأنواع الفرعية لـ GABA A R مواقع ارتباط مستقبلية متميزة دوائيًا لمجموعة متنوعة من الأدوية العصبية ذات الأهمية العلاجية. [ 5 ]

اعتمادًا على جهد الغشاء وفرق تركيز الأيونات، يمكن أن ينتج عن ذلك تدفقات أيونية عبر المسام. إذا كان جهد الغشاء أعلى من جهد التوازن (المعروف أيضًا بجهد الانعكاس) لأيونات الكلوريد، فعند تنشيط المستقبل Cl−سيتدفق إلى داخل الخلية. [ 6 ] يُسبب هذا تأثيرًا مثبطًا على النقل العصبي عن طريق تقليل فرصة حدوث جهد فعل ناجح في الخلية بعد المشبكية. يبلغ جهد الانعكاس لجهد ما بعد المشبك التثبيطي (IPSP) المُعتمد على مستقبلات GABA A في المحلول الطبيعي -70 ملي فولت، على عكس جهد ما بعد المشبك التثبيطي المُعتمد على مستقبلات GABA B ( -100 ملي فولت).  

يُعد الموقع النشط لمستقبل GABA A موقع ارتباط GABA والعديد من الأدوية مثل موسيمول ، وجابوكسادول ، وبيكوكولين . [ 7 ] يحتوي البروتين أيضًا على عدد من مواقع الارتباط التغايرية المختلفة التي تُعدّل نشاط المستقبل بشكل غير مباشر. تُعتبر هذه المواقع التغايرية أهدافًا للعديد من الأدوية الأخرى، بما في ذلك البنزوديازيبينات ، وغير البنزوديازيبينات ، والستيرويدات العصبية ، والباربيتورات ، والكحول (الإيثانول)، [ 8 ] والمخدرات المستنشقة ، والكافالاكتونات ، والسيكوتوكسين ، والبيكروتوكسين ، وغيرها. [ 9 ]

يؤدي ارتباط حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) بمستقبلات GABA A إلى تحول هذه المستقبلات من الدهون المنظمة إلى تجمعات من فوسفاتيديل إينوزيتول ثنائي الفوسفات (PIP2 ) في المنطقة غير المنظمة من الغشاء. ويتم تنظيم التوزيع المكاني لمستقبلات GABA A في الخلايا العصبية بواسطة الكوليسترول المشتق من الخلايا النجمية. [ 10 ]

على غرار مستقبل GABA A ، يُعد مستقبل GABA B ثنائيًا غير متجانس إلزاميًا يتكون من وحدتين فرعيتين GABA B1 وGABA B2 . تحتوي هاتان الوحدتان الفرعيتان على نطاق خارجي يشبه مصيدة فينوس (VFT) ونطاق عبر غشائي يحتوي على سبعة حلزونات ألفا (نطاق 7TM). تلعب هذه المكونات البنيوية دورًا حيويًا في تنظيم النقل العصبي والتفاعلات مع الأدوية بدقة. [ 11 ]

هدف البنزوديازيبينات

يُعدّ مُركّب بروتين مستقبلات GABA A الأيونية الهدف الجزيئي لفئة البنزوديازيبينات من الأدوية المُهدئة. لا ترتبط البنزوديازيبينات بنفس موقع الارتباط على مُركّب البروتين الذي يرتبط به الليجاند الداخلي GABA (الذي يقع موقع ارتباطه بين الوحدتين الفرعيتين α و β)، بل ترتبط بمواقع ارتباط مُختلفة للبنزوديازيبينات تقع عند نقطة التقاء الوحدتين الفرعيتين α و γ لمستقبلات GABA A التي تحتوي على الوحدتين الفرعيتين α و γ . [ 12 ] [ 13 ] في حين أن غالبية مستقبلات GABA A (التي تحتوي على وحدات فرعية α1، أو α2، أو α3، أو α5) حساسة للبنزوديازيبينات، توجد أقلية من مستقبلات GABA A (التي تحتوي على وحدات فرعية α4 أو α6) غير حساسة للبنزوديازيبينات الكلاسيكية 1,4، [ 14 ] ولكنها حساسة لأنواع أخرى من الأدوية GABAergic مثل الستيرويدات العصبية والكحول. بالإضافة إلى ذلك، توجد مستقبلات بنزوديازيبين طرفية غير مرتبطة بمستقبلات GABA A. ونتيجة لذلك، أوصى الاتحاد الدولي للأدوية الأساسية والطبية (IUPHAR) بالتوقف عن استخدام مصطلحات " مستقبل البنزوديازيبين "، و" مستقبل GABA/BZ "، و" مستقبل أوميغا "، واستبدال مصطلح " مستقبل البنزوديازيبين " بمصطلح " موقع البنزوديازيبين ". [ 15 ] تعمل البنزوديازيبينات، مثل الديازيبام والميدازولام، كمعدلات تفاعلية إيجابية لمستقبلات GABA A. عند تنشيط هذه المستقبلات، يرتفع مستوى الكلوريد داخل الخلايا، مما يؤدي إلى فرط استقطاب غشاء الخلية وانخفاض الإثارة. [ 16 ]

لكي تكون مستقبلات GABA A حساسة لتأثير البنزوديازيبينات، يجب أن تحتوي على وحدتين فرعيتين، ألفا وجاما، حيث يرتبط البنزوديازيبين بهما. بمجرد الارتباط، يُثبّت البنزوديازيبين مستقبل GABA A في هيئة تسمح للناقل العصبي GABA بالارتباط به بقوة أكبر ، مما يزيد من وتيرة فتح قناة أيون الكلوريد المرتبطة به، ويؤدي إلى فرط استقطاب الغشاء. هذا يُعزز التأثير المثبط لـ GABA المتاح، مما يُؤدي إلى تأثيرات مُهدئة ومُضادة للقلق. [ 1 ]

تختلف أنواع البنزوديازيبينات في مدى ارتباطها بمستقبلات GABA A، التي تتكون من مجموعات فرعية مختلفة، مما يعني أن خصائصها الدوائية تتباين تبعًا لانتقائيتها للنوع الفرعي. فعلى سبيل المثال، تميل روابط مستقبلات البنزوديازيبين ذات النشاط العالي على مستقبلات α1 و/أو α5 إلى أن تكون أكثر ارتباطًا بالتخدير ، والترنح، وفقدان الذاكرة ، بينما تلك ذات النشاط الأعلى على مستقبلات GABA A التي تحتوي على الوحدات الفرعية α2 و/أو α3 تتمتع عمومًا بنشاط أكبر في إزالة القلق . [ 17 ] يمكن أن تُحدث ناهضات مستقبلات GABA A تأثيرات مضادة للاختلاج ، ولكن الأبحاث الحالية في هذا المجال تركز بشكل أساسي على إنتاج ناهضات انتقائية لمستقبلات α2 كمضادات للاختلاج، والتي تخلو من الآثار الجانبية للأدوية القديمة، مثل التخدير وفقدان الذاكرة.

يختلف موقع ارتباط البنزوديازيبينات عن موقع ارتباط الباربيتورات وحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) على مستقبل GABA A ، كما أنه يُحدث تأثيرات مختلفة على الارتباط، [ 18 ] حيث تزيد البنزوديازيبينات من وتيرة فتح قنوات الكلوريد، بينما تزيد الباربيتورات من مدة فتح قنوات الكلوريد عند ارتباط GABA. [ 19 ] ولأن هذه تأثيرات تعديلية منفصلة، ​​فقد تحدث في الوقت نفسه، ولذلك فإن الجمع بين البنزوديازيبينات والباربيتورات يُحدث تأثيرًا تآزريًا قويًا، وقد يكون خطيرًا إذا لم يتم التحكم في الجرعة بدقة. [ 20 ]

تجدر الإشارة أيضًا إلى أن بعض ناهضات GABA A مثل موسيمول وجابوكسادول ترتبط بنفس الموقع على مركب مستقبل GABA A مثل GABA نفسه، وبالتالي تنتج تأثيرات مشابهة ولكنها ليست مطابقة لتلك الخاصة بالمعدلات التآثرية الإيجابية مثل البنزوديازيبينات .

البنية والوظيفة

رسم تخطيطي لبروتين مستقبل GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) يوضح الوحدات الفرعية الخمس المتحدّة التي تُشكّل البروتين، والكلوريد ( Cl −) مسام قناة الأيونات، وموقعا الربط النشطين لـ GABA عند الواجهات α1 و β2، وموقع الربط التآزري للبنزوديازيبين (BZD) [ 21 ]
منظر جانبي لبنية مستقبل GABA<sub>A</sub> من النوع α1β3γ2 باستخدام المجهر الإلكتروني . يظهر كل من GABA ومخدر الإيتوميدات باللون الأرجواني. الوحدات الفرعية بألوان مختلفة. وحدة فرعية ألفا ووحدة فرعية بيتا مخفيتان. أيونات الكلوريد الخضراء موضحة في مسام القناة. [ 22 ]

استند الفهم البنيوي لمستقبل GABA A في البداية إلى نماذج التماثل، التي تم الحصول عليها باستخدام البنى البلورية لبروتينات متماثلة مثل بروتين ربط الأستيل كولين (AChBP) ومستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nACh) كقوالب. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] وأخيرًا، تم التوصل إلى البنية المنشودة لمستقبل GABA A ، مع الكشف عن البنية البلورية لمستقبل GABA A البشري β3 المتجانس الخماسي . [ 26 ] ورغم أن هذا كان تطورًا هامًا، إلا أن غالبية مستقبلات GABA A غير متجانسة، ولم تُقدم البنية أي تفاصيل عن موقع ارتباط البنزوديازيبين. وقد تم توضيح ذلك أخيرًا في عام 2018 من خلال نشر بنية عالية الدقة بتقنية المجهر الإلكتروني فائق البرودة لمستقبل α1β1γ2S في الفئران [ 1 ] ومستقبل α1β2γ2 البشري المرتبط بـ GABA والبنزوديازيبين المحايد فلومازينيل. [ 27 ]

مستقبلات GABA A هي مستقبلات غشائية خماسية تتكون من خمس وحدات فرعية مرتبة حول مسام مركزي. تتألف كل وحدة فرعية من أربعة نطاقات غشائية ، ويقع كل من طرفيها الأميني والكربوكسيلي خارج الخلية. يستقر المستقبل في غشاء العصبون ، وعادةً ما يتمركز في المشبك العصبي ، بعد المشبكي. مع ذلك، قد توجد بعض الأشكال المتماثلة خارج المشبك العصبي. [ 28 ] عندما تُطلق حويصلات GABA قبل المشبك العصبي وتُفعّل مستقبلات GABA في المشبك العصبي، يُعرف ذلك بالتثبيط الطوري. ومع ذلك، فإن تسرب حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) من الشق المشبكي يمكن أن ينشط المستقبلات الموجودة على النهايات قبل المشبكية أو في المشابك المجاورة على نفس الخلايا العصبية أو الخلايا العصبية المجاورة (وهي ظاهرة تسمى "الانتشار")، بالإضافة إلى أن تركيزات GABA المنخفضة والثابتة في الفضاء خارج الخلوي تؤدي إلى تنشيط مستمر لمستقبلات GABA A المعروفة باسم التثبيط التوتري. [ 29 ]

يُعدّ الليجاند GABA المركب الداخلي الذي يتسبب في فتح هذا المستقبل؛ فبمجرد ارتباطه بـ GABA، يُغيّر مستقبل البروتين شكله داخل الغشاء، مما يفتح المسام للسماح بدخول أيونات الكلوريد ( Cl⁻ ).(وإلى حد أقل، أيونات البيكربونات ( HCO₃⁻ ) لنقل تدرجها الكهروكيميائي . يقع موقع ارتباط GABA على بعد حوالي 80 أنغستروم من أضيق جزء في قناة الأيونات. وقد أشارت دراسات حسابية حديثة إلى آلية تنظيمية غير مباشرة، حيث يؤدي ارتباط GABA إلى فتح قناة الأيونات. [ 30 ] ولأن جهد الانعكاس للكلوريد في معظم الخلايا العصبية الناضجة قريب من جهد غشاء الراحة أو أكثر سلبية منه ، فإن تنشيط مستقبلات GABA A يميل إلى تثبيت جهد الراحة أو زيادة استقطابه، مما قد يُصعّب على النواقل العصبية المثيرة إزالة استقطاب الخلية العصبية وتوليد جهد فعل . وبالتالي، يكون التأثير الصافي عادةً مثبطًا، مما يقلل من نشاط الخلية العصبية، على الرغم من رصد تيارات إزالة الاستقطاب استجابةً لـ GABA في الخلايا العصبية غير الناضجة في المراحل المبكرة من النمو. ويعود هذا التأثير أثناء النمو إلى تعديل Cl⁻يُلاحظ تدرج في تركيز الكلور، حيث تغادر الأنيونات الخلايا عبر مستقبلات GABA A ، نظرًا لأن تركيز الكلور داخل الخلايا أعلى من تركيزه خارجها. [ 31 ] يُفترض أن اختلاف تركيز أيون الكلور خارج الخلية يعود إلى النشاط العالي لناقلات الكلوريد، مثل NKCC1 ، التي تنقل الكلوريد إلى الخلايا في المراحل المبكرة من النمو، بينما، على سبيل المثال، ينقل KCC2 الكلوريد خارج الخلايا، وهو العامل المهيمن في تكوين تدرج الكلوريد لاحقًا في النمو. وقد ثبت أن أحداث إزالة الاستقطاب هذه أساسية في نمو الخلايا العصبية. [ 32 ] في الخلية العصبية الناضجة، تُفتح قناة GABA A بسرعة، وبالتالي تُساهم في الجزء المبكر من جهد ما بعد المشبك التثبيطي (IPSP). [ 33 ] [ 34 ] الرابط الداخلي الذي يرتبط بموقع البنزوديازيبين هو الإينوزين . [ 35 ]

يُعد التحكم السليم في نقل الإشارات العصبية GABAergic، والذي يعتمد على نوع الخلية العصبية والنشاط، ضروريًا لجميع جوانب وظائف الجهاز العصبي المركزي تقريبًا. [ 2 ]

لقد تم اقتراح أن نظام GABAergic يتعطل في العديد من أمراض النمو العصبي، بما في ذلك متلازمة X الهشة ، ومتلازمة ريت ، ومتلازمة درافيت ، وأنه هدف محتمل بالغ الأهمية للتدخل العلاجي. [ 36 ]

الوحدات الفرعية

مستقبلات GABA A هي أعضاء في عائلة قنوات الأيونات الخماسية الكبيرة ذات البوابات المرتبطة بالليجاند (والتي كانت تُعرف سابقًا باسم مستقبلات " حلقة السيستين ")، وهي عائلة فائقة من قنوات الأيونات ذات البوابات المرتبطة بالليجاند، والتي تتشابه في بنيتها وتطورها، وتشمل أيضًا مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ، ومستقبلات الجلايسين ، ومستقبل 5HT3 . يوجد العديد من الأشكال الفرعية لمستقبل GABA A ، والتي تحدد ألفة المستقبل للناهض، واحتمالية فتحه، وموصليته، وخصائص أخرى. [ 37 ]

أما بالنسبة للبشر، فتكون الوحدات كما يلي:

هناك ثلاث وحدات ρ ( GABRR1 ، GABRR2 ، GABRR3 )؛ ومع ذلك، فإن هذه الوحدات لا تتجمع مع وحدات GABA A الكلاسيكية المذكورة أعلاه، [ 38 ] ولكنها بدلاً من ذلك تتحد لتكوين مستقبلات GABA A -ρ (التي كانت تصنف سابقًا على أنها مستقبلات GABA C ولكن تم الآن التخلي عن هذه التسمية [ 39 ] ).

المصفوفات التوافقية

نظراً للعدد الكبير من مستقبلات GABA A ، فمن الممكن وجود تنوع كبير في الأنواع الفرعية النهائية للمستقبلات الخماسية. وتتيح طرق إنتاج الخلايا في المختبرات إمكانية الوصول إلى عدد أكبر من تركيبات الوحدات الفرعية لمستقبلات GABA A، مما يسمح بفصل مساهمة أنواع فرعية محددة من المستقبلات ووظائفها الفيزيولوجية والمرضية ودورها في الجهاز العصبي المركزي وفي الأمراض. [ 40 ]

توزيع

تُعدّ مستقبلات GABA A مسؤولة عن معظم الأنشطة الفيزيولوجية لـ GABA في الجهاز العصبي المركزي، وتختلف أنواع هذه المستقبلات اختلافًا كبيرًا. ويمكن أن يختلف تركيب الوحدات الفرعية اختلافًا واسعًا بين المناطق، وقد ترتبط الأنواع الفرعية بوظائف محددة. ويتمثل الحد الأدنى المطلوب لإنتاج قناة أيونية مُفعّلة بواسطة GABA في وجود وحدة فرعية α ووحدة فرعية β. [ 41 ] ويُعدّ مستقبل GABA A الأكثر شيوعًا خماسي الوحدات ، ويتألف من وحدتين فرعيتين α، ووحدتين فرعيتين β، ووحدة فرعية γ (α 2 β 2 γ). وفي الخلايا العصبية نفسها، يمكن أن يختلف نوع الوحدات الفرعية لمستقبل GABA A وكثافتها بين أجسام الخلايا والتغصنات . [ 42 ] وتُضخّم البنزوديازيبينات والباربيتورات التأثيرات المثبطة التي يُحدثها مستقبل GABA A. [ 43 ] توجد مستقبلات GABA A أيضًا في أنسجة أخرى، بما في ذلك خلايا ليديج ، والمشيمة ، والخلايا المناعية ، والكبد ، وصفائح نمو العظام ، والعديد من أنسجة الغدد الصماء الأخرى . يختلف التعبير عن الوحدات الفرعية بين الأنسجة "الطبيعية" والأورام الخبيثة ، حيث يمكن لمستقبلات GABA A أن تؤثر على تكاثر الخلايا . [ 44 ]

توزيع أنواع المستقبلات [ 45 ]
النظيرمشبكي/خارج مشبكيالموقع التشريحي
α1β3γ2Sكلاهماواسع الانتشار
α2β3γ2Sكلاهماواسع الانتشار
α3β3γ2Sكلاهماالنواة الشبكية المهادية
α4β3γ2Sكلاهماخلايا الترحيل المهادية
α5β3γ2Sكلاهماالخلايا الهرمية في الحصين
α6β3γ2Sكلاهماخلايا حبيبية مخيخية
α1β2γ2Sكلاهماواسع الانتشار، الأكثر وفرة
α4β3δخارج المشبك العصبيخلايا الترحيل المهادية
α6β3δخارج المشبك العصبيخلايا حبيبية مخيخية
α1β2خارج المشبك العصبيواسع الانتشار
α1β3خارج المشبك العصبيالمهاد، تحت المهاد
α1β2δخارج المشبك العصبيالحصين
α4β2δخارج المشبك العصبيالحصين، قشرة الفص الجبهي
α3β3θخارج المشبك العصبيتحت المهاد
α3β3εخارج المشبك العصبيتحت المهاد

الروابط

مستقبلات GABA A ومواقع ارتباط مختلف الروابط

تم اكتشاف عدد من الروابط التي ترتبط بمواقع مختلفة على مُركّب مستقبلات GABA A وتُعدّله بالإضافة إلى GABA نفسه. يمكن أن يمتلك الرابط خاصية واحدة أو أكثر من الخصائص التالية. لسوء الحظ، غالبًا ما لا تُميّز المراجع العلمية بين هذه الأنواع بشكلٍ صحيح.

الأنواع

يرتبط حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) بموقعه التقويمي في منطقة التفاعل بين بيتا وألفا لمستقبل GABA-A من النوع α1β2γ2. ذرات الهيدروجين مخفية.
  • المحفزات والمثبطات التقويمية : ترتبط بموقع المستقبل الرئيسي (الموقع الذي يرتبط به حمض غاما-أمينوبيوتيريك عادةً، ويُشار إليه أيضًا بالموقع "النشط" أو "التقويمي"). تعمل المحفزات على تنشيط المستقبل، مما يؤدي إلى زيادة تركيز أيونات الكلوريد (Cl⁻ ).الموصلية. على الرغم من أن مضادات المستقبلات ليس لها تأثير بمفردها، إلا أنها تتنافس مع حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) على الارتباط، وبالتالي تثبط عمله، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز أيونات الكلوريد ( Cl⁻ ).تصرف.
  • المُعدِّلات التَّأْوِيَّةُ الرَّئِيسِيَّةُ مِنَ الْأُوْضِيَّةِ : تَرتبط بِالمواقعِ التَّأْوِيَّةِ الرَّئِيسِيَّةِ عَلَى مُعَقَّدِ المُستقبِلِ وَتَؤثِّرُ عَلَيْهِ إِبْيَاضٍ (PAM)، وَسَاعِدَةٍ (NAM)، وَحَيِّدَةٍ/مُثَبِّطةٍ (SAM)، مُسبِّبةً ازديادًا أو تَقْصُوبًا لِكفاءةِ الْمُوَصِّلِ الرَّئِيسِيَّةِ، وَبِالتَأثُّرِ بَعْضٍ أَوْ تَقْصُوبٍ بَغْنٍ لِأَيِّ تَأْدِيقِيَّةٍ أَوْ تَأْدِيثٍ أَوْ تَأْصُوبٍ بَغْنٍ لِأَيِّ تَأْدِيثٍ أَوْ تَأْصُوبٍ بَغْنٍ لِأَيِّ تَأْدِيثٍ أَوْ تَأْصُوبٍ بَغْنٍ لِأَيِّ تَأْصُود ...الموصلية. لا تؤثر طبقات التجميع الذاتي على الموصلية، ولكنها تشغل موقع الارتباط.
  • المعدلات من الدرجة الثانية : ترتبط بموقع ألوستيري على مركب المستقبلات وتعدل تأثير المعدلات من الدرجة الأولى.
  • تعمل حاصرات القنوات المفتوحة على إطالة فترة ارتباط الليجاند بالمستقبل، وحركية التنشيط، وتدفق أيونات الكلور بطريقة تعتمد على تكوين الوحدة الفرعية وحالة التحسس. [ 46 ]
  • حاصرات القنوات غير التنافسية : ترتبط بالمسام المركزي لمركب المستقبل أو بالقرب منه، وتحجب أيونات الكلوريد (Cl⁻ ) بشكل مباشر.الموصلية عبر قناة الأيونات.

أمثلة

الآثار

تتميز الروابط التي تُساهم في تنشيط المستقبلات عادةً بخصائص مُضادة للقلق ، ومُضادة للاختلاج ، ومُسببة لفقدان الذاكرة ، ومُهدئة ، ومُنومة ، ومُنشطة ، ومرخية للعضلات . وقد يكون بعضها، مثل الموسيمول وأدوية Z، مُهلوسًا أيضًا. أما الروابط التي تُقلل من تنشيط المستقبلات، فعادةً ما يكون لها تأثيرات مُعاكسة، بما في ذلك إثارة القلق والاختلاج . ويجري حاليًا دراسة بعض مُعدِّلات التَّغاير السلبي الانتقائية للأنواع الفرعية ، مثل α5IA ، لتأثيراتها المُحسِّنة للوظائف الإدراكية ، بالإضافة إلى استخدامها كعلاجات للآثار الجانبية غير المرغوب فيها لأدوية GABAergic الأخرى. [ 61 ] وقد كشفت التطورات في علم الصيدلة الجزيئية والتلاعب الجيني في الفئران أن أنواعًا فرعية مُختلفة من مستقبل GABA A تُساهم في أجزاء مُعينة من السلوكيات المُتأثرة بالتخدير. [ 62 ]

أدوية جديدة

من الخصائص المفيدة للعديد من مُعدِّلات مستقبلات البنزوديازيبين التغايرية أنها قد تُظهر ارتباطًا انتقائيًا بمجموعات فرعية مُحددة من المستقبلات التي تتكون من وحدات فرعية مُعينة. وهذا يسمح بتحديد تركيبات الوحدات الفرعية لمستقبلات GABA A السائدة في مناطق مُعينة من الدماغ، ويُقدم دليلًا على تركيبات الوحدات الفرعية التي قد تكون مسؤولة عن التأثيرات السلوكية للأدوية التي تعمل على مستقبلات GABA A. قد تتمتع هذه الروابط الانتقائية بمزايا دوائية، إذ قد تسمح بفصل التأثيرات العلاجية المرغوبة عن الآثار الجانبية غير المرغوبة. [ 63 ] لم يدخل سوى عدد قليل من الروابط الانتقائية للأنواع الفرعية حيز الاستخدام السريري حتى الآن، باستثناء زولبيديم الذي يتميز بانتقائية معقولة لـ α1 ، ولكن يجري تطوير العديد من المركبات الأكثر انتقائية، مثل دواء أديببلون الانتقائي لـ α3 . وهناك العديد من الأمثلة على المركبات الانتقائية للأنواع الفرعية التي تُستخدم على نطاق واسع في البحث العلمي، بما في ذلك:

  • CL-218,872 (ناهض انتقائي للغاية لمستقبلات ألفا 1 )
  • بريتازينيل (ناهض جزئي انتقائي للنوع الفرعي)
  • إيميدازينيل و L-838,417 (كلاهما منبهات جزئية في بعض الأنواع الفرعية، ولكنهما مضادات ضعيفة في أنواع أخرى)
  • QH-ii-066 (ناهض كامل انتقائي للغاية للنوع الفرعي α 5 )
  • NTX-1955 (RO-7308480) (معدل ألوستيري إيجابي انتقائي γ 1 ؛ البنزوديازيبينات الكلاسيكية هي معدلات ألوستيري إيجابية انتقائية γ 2 )
  • α 5 IA (مضاد عكسي انتقائي للنوع الفرعي α 5 )
  • SL-651,498 (ناهض كامل للأنواع الفرعية α 2 و α 3 ، وناهض جزئي للأنواع الفرعية α 1 و α 5)
  • 3-أسيل-4-كينولونات: انتقائية لـ α 1 على α 3 [ 64 ]

ردود فعل متناقضة

توجد دلائل متعددة تشير إلى أن التفاعلات المتناقضة عند تناول مواد مثل البنزوديازيبينات، والباربيتورات، ومخدرات الاستنشاق ، والبروبوفول ، والستيرويدات العصبية ، والكحول ، ترتبط بانحرافات بنيوية في مستقبلات GABA A. إذ يمكن أن يتغير تركيب الوحدات الفرعية الخمس للمستقبل (انظر الصور أعلاه) بحيث يبقى استجابة المستقبل لـ GABA دون تغيير، بينما تختلف الاستجابة لإحدى المواد المذكورة اختلافًا جذريًا عن الاستجابة الطبيعية.

تشير التقديرات إلى أن حوالي 2-3% من عامة السكان قد يعانون من اضطرابات عاطفية خطيرة نتيجةً لاختلالات في هذه المستقبلات، بينما تصل نسبة من يعانون من اضطرابات متوسطة الشدة من هذا النوع إلى 20%. ويُفترض عمومًا أن هذه التغيرات في المستقبلات تعود، جزئيًا على الأقل، إلى اختلالات جينية وأخرى فوق جينية . وتشير بعض الدلائل إلى أن هذه الأخيرة قد تُحفزها عوامل، من بينها الضغط الاجتماعي أو الإرهاق المهني . [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 فوليرا إس، تشو إتش، يو جيه، كلاكسون دي بي، يودر إن، يوشيوكا سي، غو إي (يوليو 2018). " بنية مستقبل GABA A ثلاثي الوحدات غير المتجانسة α1β1γ2S الحساس للبنزوديازيبين والمرتبط بـ GABA باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة" . eLife . 7 e39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . PMC 6086659. PMID 30044221 .  
  2. 1 2 لوشر ب، فوكس ت، كيلباتريك سي إل (مايو 2011). "اللدونة العصبية للمشابك المثبطة بوساطة نقل مستقبلات GABA<sub>A</sub>" . نيرون . 70 ( 3): 385-409 . doi : 10.1016/j.neuron.2011.03.024 . PMC 3093971. PMID 21555068 .  
  3. ↑ فولكمان، سوزان. (2011). دليل أكسفورد للإجهاد والصحة والتكيف . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-537534-3. OCLC 540015689 . 
  4. ↑ كايلا ك، فويبيو ج (18 نوفمبر 1987). "انخفاض الرقم الهيدروجيني داخل الخلايا بعد المشبكي الناتج عن توصيل البيكربونات المنشط بواسطة GABA". نيتشر . 330 ( 6144): 163-165 . Bibcode : 1987Natur.330..163K . doi : 10.1038/330163a0 . PMID 3670401. S2CID 4330077 .  
  5. 1 2 أولسن، ر. و. (يوليو 2018). "مستقبلات GABA<sub>A </sub> : مُعدِّلات تفاعلية إيجابية وسلبية" . علم الأدوية العصبية . 136 (الجزء أ): 10-22 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036 . PMC 6027637. PMID 29407219 .  
  6. ↑ كاندل إي آر، شوارتز جيه إتش، جيسيل تي إم، سيجلباوم إس، هودسبث إيه جيه، ماك إس (محررون). مبادئ علم الأعصاب ( الطبعة الخامسة). ماكجرو هيل. ISBN  978-1-283-65624-5. OCLC 919404585 . 
  7. ↑ تشوا، إتش سي، وشبيب، إم (2017). "مستقبلات GABA a والتنوع في بنيتها وخصائصها الدوائية". مستقبلات GABA a والتنوع في بنيتها وخصائصها الدوائية . التقدم في علم الأدوية. المجلد 79. الصفحات 1-34. doi : 10.1016 / bs.apha.2017.03.003 . ISBN   978-0-12-810413-2PMID 28528665 . S2CID 41704867 .​  
  8. ↑ سانثاكومار ف، وولنر م، أوتيس ت س (مايو 2007). "يؤثر الإيثانول مباشرةً على الأنواع الفرعية خارج المشبكية لمستقبلات GABA<sub> A </sub> لزيادة التثبيط التوتري" . الكحول . 41 (3): 211-221 . doi : 10.1016/j.alcohol.2007.04.011 . PMC 2040048. PMID 17591544 .  
  9. ↑ جونستون، جي. أ. (1996). "علم الأدوية لمستقبلات غابا أ". علم الأدوية والعلاجات . 69 (3): 173-198 . doi : 10.1016/0163-7258(95)02043-8 . PMID 8783370 . 
  10. ↑ يوان، زيكسوان؛ بافيل، محمود عارف؛ هانسن، سكوت ب. (22 أبريل 2025). "يحدد كل من حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA ) والكوليسترول النجمي البيئة الدهنية لمستقبلات GABA A في الخلايا العصبية القشرية المستزرعة" . مجلة كوميونيكيشنز بيولوجي . 8 (1): 647. doi : 10.1038/s42003-025-08026-7 . PMC 12015214. PMID 40263458 .  
  11. ↑ إيفنسيث إل إس، غابريلسن إم، سيلت آي (يوليو 2020). "مستقبلات GABA<sub>B</sub> - البنية، وارتباط الليغاند، وتطوير الأدوية" . مجلة Molecules . 25 (13): 3093. doi : 10.3390/molecules25133093 . PMC 7411975. PMID 32646032 .  
  12. ↑ سيجل إي (أغسطس 2002). "تحديد موقع التعرف على البنزوديازيبين على مستقبلات GABA(A)". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 2 (8): 833-9 . doi : 10.2174/1568026023393444 . PMID 12171574 . 
  13. ↑ أكاباس، م. هـ. (2004). دراسات بنية ووظيفة مستقبلات GABA<sub>A</sub>: إعادة فحص في ضوء البنى الجديدة لمستقبلات الأستيل كولين . المجلة الدولية لعلم الأحياء العصبي. المجلد 62. الصفحات 1-43 . doi : 10.1016/S0074-7742(04)62001-0 . ISBN   978-0-12-366862-2PMID 15530567​​ 
  14. ↑ ديري جيه إم، دان إس إم، ديفيز إم (مارس 2004). "تحديد بقايا في الوحدة الفرعية ألفا لمستقبل حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع أ، والتي تؤثر بشكل مختلف على ارتباط مواقع البنزوديازيبين الحساسة وغير الحساسة للديازيبام". مجلة الكيمياء العصبية . 88 (6): 1431-1438 . doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x . PMID 15009644. S2CID 83817337 .  
  15. ↑ بارنارد إي. أ.، سكولنيك ب.، أولسن ر. و.، موهلر هـ.، سيغارت و.، بيجيو ج.، براستروب س.، بيتسون أ. ن.، لانغر س. ز. (يونيو 1998). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. الخامس عشر. الأنواع الفرعية لمستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك أ: التصنيف على أساس بنية الوحدة الفرعية ووظيفة المستقبل" . مراجعات علم الأدوية . 50 (2): 291-313 . doi : 10.1016/S0031-6997(24)01363-2 . PMID 9647870. مؤرشف من الأصل في 14 مارس 2009. تم الاسترجاع في 20 يونيو 2008 . 
  16. ↑ جيدال ب، ديتينيكي ك (سبتمبر 2022). "علاجات الإنقاذ لنوبات الصرع المتكررة: علم الأدوية وأهداف العلاجات" . إبيلبسيا . 63 (ملحق 1): ص34- ص 44. doi : 10.1111/epi.17341 . PMC 9543841. PMID 35999174 .  
  17. ↑ أتاك جيه آر (أغسطس 2003). "مركبات انتقائية للقلق تعمل على موقع ارتباط البنزوديازيبين بمستقبل GABA(A)". أهداف الأدوية الحالية. اضطرابات الجهاز العصبي المركزي والعصبي . 2 (4): 213-232 . doi : 10.2174/1568007033482841 . PMID 12871032 . 
  18. ↑ هانسون إس إم، تشايكوفسكي سي (مارس 2008). " الآليات البنيوية الكامنة وراء تعديل البنزوديازيبين لمستقبل GABA(A)" . مجلة علم الأعصاب . 28 (13): 3490-3499 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008 . PMC 2410040. PMID 18367615 .  
  19. ↑ تويمان، ر. إي.، روجرز، س. ج.، ماكدونالد، ر. ل. (مارس 1989) . "التنظيم التفاضلي لقنوات مستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك بواسطة الديازيبام والفينوباربيتال". حوليات علم الأعصاب . 25 (3): 213-220 . doi : 10.1002/ana.410250302 . hdl : 2027.42/50330 . PMID 2471436. S2CID 72023197 .  
  20. ↑ هانسون إس إم، تشايكوفسكي سي (مارس 2008). " الآليات البنيوية الكامنة وراء تعديل البنزوديازيبين لمستقبل GABA(A)" . مجلة علم الأعصاب . 28 (13): 3490-3499 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008 . PMC 2410040. PMID 18367615 .  
  21. ^ ريختر إل، دي غراف سي، سيغارت دبليو، فاراجيك زد، مورزينغر إم، دي إيش آي جيه، إيكر جي إف، إرنست إم (مارس 2012). "نماذج مستقبلات GABAA المرتبطة بالديازيبام تحدد روابط موقع ربط البنزوديازيبين الجديدة" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 8 (5): 455-464 . دوى : 10.1038/nchembio.917 . بمك 3368153 . بميد 22446838 .  
  22. ↑ كيم جيه جيه، غاربوري إيه، تينغ جيه، تشوانغ واي، هوارد آر جيه، تشو إس، وآخرون . (سبتمبر 2020). " الآليات البنيوية المشتركة بين التخدير العام والبنزوديازيبينات" . نيتشر . 585 (7824): 303-308 . doi : 10.1038/s41586-020-2654-5 . PMC 7486282. PMID 32879488 .   
  23. ↑ إرنست م، بروكنر س، بوريتش س، سيغارت و (نوفمبر 2005). "نماذج مقارنة للمجالات خارج الخلوية والغشائية لمستقبلات GABA<sub>A</sub>: رؤى مهمة في علم الأدوية والوظيفة" ( ملف PDF) . علم الأدوية الجزيئي . 68 (5): 1291-1300 . doi : 10.1124/mol.105.015982 . PMID 16103045. S2CID 15678338. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 3 مارس 2019.  
  24. ↑ فيجايان آر إس، تريفيدي إن، روي إس إن، بيرا آي، مانوهاران بي، بايغان بي في، بهاتاشاريا دي، غوشال إن (نوفمبر 2012). "نمذجة التكوينات المغلقة والمفتوحة لقناة أيون GABA(A) - رؤى هيكلية محتملة لتنظيم القناة". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 52 (11): 2958-2969 . doi : 10.1021/ci300189a . PMID 23116339 . 
  25. ↑ موكراب ي، بافرو ف، ميزوغوتشي ك، تودوروف ن ب، مارتن إ ل، دان س م، تشان س ل، تشاو ب ل (نوفمبر 2007). "استكشاف التعرف على الربيطة وتدفق الأيونات في نماذج مقارنة لمستقبل GABA من النوع A البشري". مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 26 (4): 760-774 . Bibcode : 2007JMGM...26..760M . doi : 10.1016/j.jmgm.2007.04.012 . PMID 17544304 . 
  26. ↑ ميلر، ب. س.، وأريسيسكو ، أ. ر. (أغسطس 2014). "البنية البلورية لمستقبل GABA<sub>A</sub> البشري" . مجلة نيتشر . 512 (7514): 270-275 . Bibcode : 2014Natur.512..270M . doi : 10.1038/nature13293 . PMC 4167603. PMID 24909990 .  
  27. ↑ Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE (يوليو 2018). "بنية مستقبل GABA A المشبكي البشري " . Nature . 559 (7712): 67–72 . Bibcode : 2018Natur.559...67Z . doi : 10.1038/ s41586-018-0255-3 . PMC 6220708. PMID 29950725 .  
  28. ↑ وي و، تشانغ ن، بنغ ز، هاوزر سي آر، مودي آي (نوفمبر 2003). "التوطين المحيط بالمشابك لمستقبلات GABA(A) المحتوية على الوحدة الفرعية دلتا وتنشيطها بواسطة تسرب GABA في التلفيف المسنن للفأر" . مجلة علم الأعصاب . 23 (33): 10650-61 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-33-10650.2003 . PMC 6740905. PMID 14627650 .  
  29. ↑ فارانت م، نوسر ز (مارس 2005). "تنوعات على نمط تثبيطي: التنشيط الطوري والتنشيط المستمر لمستقبلات GABA(A)". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 6 (3): 215-229 . doi : 10.1038/nrn1625 . PMID 15738957. S2CID 18552767 .  
  30. ↑ فارناي سي، إيروين بي دبليو، باين إم سي، تشاني جي، تشاو بي إل (يوليو 2020). "الحركات الوظيفية لمستقبلات GABA من النوع A" . الكيمياء الفيزيائية والكيمياء الفيزيائية . 22 (28): 16023-16031 . Bibcode : 2020PCCP...2216023V . doi : 10.1039/D0CP01128B . PMID 32633279 . 
  31. ^ بن آري Y، Cherubini E، Corradetti R، Gaiarsa JL (سبتمبر 1989). "إمكانات متشابكة عملاقة في الخلايا العصبية الحصين CA3 غير الناضجة" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 416 : 303–325 . دوى : 10.1113/jphysiol.1989.sp017762 . بمك 1189216 . بميد 2575165 .  
  32. ↑ سبيتزر، ن. س. (مارس 2010). "كيف يُولّد حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) إزالة الاستقطاب" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 588 (الجزء 5): 757-758 . doi : 10.1113/jphysiol.2009.183574 . PMC 2834934. PMID 20194137 .  
  33. ↑ 16. غابا والجليسين 1999
  34. ↑ تشين ك، لي هـ ز، يي ن، تشانغ ج، وانغ ج ج (أكتوبر 2005). "دور مستقبلات GABA<sub>B</sub> في تثبيط GABA والباكلوفين لخلايا النواة البينية للمخيخ في الفئران البالغة في المختبر". نشرة أبحاث الدماغ . 67 (4): 310-318 . doi : 10.1016/j.brainresbull.2005.07.004 . PMID 16182939. S2CID 6433030 .  
  35. ↑ ياروم م، تانغ إكس دبليو، وو إي، كارلسون آر جي، فاندر فيلدي دي، لي إكس، وو جيه (2016-08-01). "تحديد الإينوزين كمعدِّل داخلي لموقع ارتباط البنزوديازيبين بمستقبلات GABA<sub>A</sub>". مجلة العلوم الطبية الحيوية . 5 (4): 274-280 . doi : 10.1007/bf02255859 . PMID 9691220 . 
  36. ↑ برات إس، كوي آر إف (يونيو 2015). "مستقبلات GABA<sub>A</sub> كهدف علاجي لاضطرابات النمو العصبي" . نيرون . 86 (5): 1119-1130 . doi : 10.1016/j.neuron.2015.03.042 . PMID 26050032 . 
  37. ↑ كوسارت ر، برنارد س، بن آري ي (فبراير 2005). "جوانب متعددة للخلايا العصبية والمشابك الغاباوية: مصائر متعددة لإشارات الغابا في الصرع". اتجاهات في علم الأعصاب . 28 (2): 108-115 . doi : 10.1016/j.tins.2004.11.011 . PMID 15667934. S2CID 1424286 .  
  38. ↑ إنز ر، كتينغ جي آر (مايو 1998). "التركيب الجزيئي لمستقبلات GABA-C". أبحاث الرؤية . 38 (10): 1431-1441 . doi : 10.1016/S0042-6989(97)00277-0 . PMID 9667009. S2CID 14457042 .  
  39. ↑ أولسن ، ر. و.، وسيغارت، و. (يناير 2009). "مستقبلات GABA A: توفر الأنواع الفرعية تنوعًا في الوظيفة والتأثير الدوائي" . علم الأدوية العصبية . 56 (1): 141-148 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.045 . PMC 3525320. PMID 18760291 .  
  40. ↑ شيكدار ك، لانجر ج، فينكاتاتشالان س، شميد ل، أنوبيل ج، شاه ب، وآخرون . (مارس 2021). " طريقة هندسة الخلايا باستخدام مجسات إشارات قليلة النوكليوتيدات الفلورية وقياس التدفق الخلوي" . رسائل التكنولوجيا الحيوية . 43 (5): 949-958 . doi : 10.1007/s10529-021-03101-5 . PMC 7937778. PMID 33683511 .   
  41. ↑ كونولي سي إن، كريشيك بي جيه، ماكدونالد بي جيه، سمارت تي جي، موس إس جيه (يناير 1996). "تجميع وتعبير مستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع أ غير المتجانسة والمتجانسة على سطح الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (1): 89-96 . doi : 10.1074/jbc.271.1.89 . PMID 8550630 . 
  42. ↑ لورينزو، ل. إي.، روسييه، م.، باربي، أ.، فريتشي، ج. م.، براس، هـ. (سبتمبر 2007). "التنظيم التفاضلي لمستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع أ ومستقبلات الجليسين في الأجزاء الجسدية والتغصنية للخلايا العصبية الحركية للعصب المبعد في الفئران". مجلة علم الأعصاب المقارن . 504 (2): 112-126 . doi : 10.1002/cne.21442 . PMID 17626281. S2CID 26123520 .  
  43. ↑ ماكدونالد آر إل، كيلي كيه إم (1995). "آليات عمل الأدوية المضادة للصرع". إبيلبسيا . 36 (ملحق 2): S2–12. doi : 10.1111/j.1528-1157.1995.tb05996.x . hdl : 2027.42/66291 . PMID 8784210 . 
  44. ↑ هوف، أ. ل. تين (2012). مستقبلات غابا والجهاز المناعي (ملف PDF) (أطروحة). جامعة أوتريخت. hdl : 20.500.12932/10140 .
  45. ↑ مورتنسن م، باتيل ب، سمارت ت ج (يناير 2011). "فعالية حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) في مستقبلات GABA(A) الموجودة في المناطق المشبكية وغير المشبكية" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الخلوي . 6 : 1. doi : 10.3389/fncel.2012.00001 . PMC 3262152. PMID 22319471 .  
  46. ↑ هاسينيدر ر، رامس ج، زيغلغانسبيرغر و، كوخس إ، هابفلماير ج (سبتمبر 2002). "تنشيط مستقبلات GABA(A) وحجب القناة المفتوحة بواسطة المخدرات الاستنشاقية: مبدأ جديد لتعديل المستقبلات؟". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 451 (1): 43-50 . doi : 10.1016/S0014-2999(02)02194-5 . PMID 12223227 . 
  47. 1 2 موري م، غاهويلر ب.هـ، جيربر يو (فبراير 2002). "بيتا-ألانين وتورين كمنشطات داخلية لمستقبلات الجلايسين في قرن آمون الفئران في المختبر" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 539 (الجزء 1): 191-200 . doi : 10.1113/jphysiol.2001.013147 . PMC 2290126. PMID 11850512 .  
  48. ١ ٢ هوريكوشي تي، أسانوما أ، ياناغيساوا ك، أنزاي ك، غوتو إس (سبتمبر ١٩٨٨). "يؤثر التورين وبيتا-ألانين على مستقبلات كل من GABA والجليسين في بويضة الضفدع Xenopus المحقونة بـ mRNA من دماغ الفأر". أبحاث الدماغ . ٤٦٤ (٢): ٩٧-١٠٥ . doi : 10.1016/0169-328x(88)90002-2 . PMID 2464409 . 
  49. ↑ د.ن، ستيفنز؛ هـ.هـ، شنايدر؛ و، كير؛ ج.س، أندروز؛ ك.ج، ريتيج؛ ل، تورسكي؛ ر، شميتشن؛ ج.د، تيرنر؛ ل.هـ، جنسن؛ إ.ن، بيترسن (أبريل 1990). "أبيكارنيل، بيتا كاربولين مستقر أيضيًا، ومُضاد للقلق، يعمل على مستقبلات البنزوديازيبين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 253 (1): 334-343 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)12465-8 . ISSN 0022-3565 . PMID 1970361 .  
  50. ↑ ماليفا، غالينا؛ نين-هيل، ألبا؛ ويرث، أولريكه؛ راستلر، كارين؛ رانوتشي، ماتيو؛ أوبار، إيكين؛ روفيرا، كارمي؛ بريغستوفسكي، بيوتر؛ زيلهوفر، هانز أولريش؛ كونيغ، بوركهارد؛ ألفونسو-بريتو، مرسيدس؛ غوروستيزا، باو (9 أكتوبر 2024). "محفز مُنشط ضوئيًا لمستقبلات GABA A لتثبيط عصبي عكسي في الفئران البرية" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 146 (42): 28822-28831 . Bibcode : 2024JAChS.14628822M . doi : 10.1021/jacs.4c08446 . ISSN 0002-7863 . PMC 11503767 . PMID 39383450 .   
  51. ↑ هنتر، أ. (2006). "عودة الكافا (Piper methysticum) إلى التداول". المركز الأسترالي للطب التكميلي . 25 (7): 529.
  52. ↑ (أ) هيرد إم بي، بيليلي دي، لامبرت جيه جيه (أكتوبر 2007). "تعديل الستيرويدات العصبية لمستقبلات GABA(A) المشبكية وغير المشبكية" . علم الأدوية والعلاجات . 116 (1): 20-34 . arXiv : 1607.02870 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.007 . PMID 17531325 . (ب) هوسي إيه إم، ويلكنز إم إي، دا سيلفا إتش إم، سمارت تي جي (نوفمبر 2006). "تنظم الستيرويدات العصبية الداخلية مستقبلات GABA<sub> A </sub> من خلال موقعين منفصلين عبر الغشاء". مجلة نيتشر . 444 (7118): 486-489 . رمز Bibcode : 2006Natur.444..486H . doi : 10.1038/nature05324 . PMID 17108970. S2CID 4382394 .  (ج) أجيس-بالبوا، ر. س.، بينا، ج.، زوبي، أ.، مالوكو، إ.، فيلديك، م.، كوستا، إ.، غيدوتي، أ. (سبتمبر 2006). " توصيف خلايا الدماغ العصبية التي تُعبّر عن الإنزيمات التي تتوسط التخليق الحيوي للستيرويدات العصبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (39): 14602-14607 . Bibcode : 2006PNAS..10314602A . doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006. PMID 16984997 .  (د) Akk G، Shu HJ، Wang C، Steinbach JH، Zorumski CF، Covey DF، Mennerick S (ديسمبر 2005). "وصول الستيرويد العصبي إلى مستقبل GABAA" . مجلة علم الأعصاب . 25 (50): 11605– 13. دوى : 10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005 . بمك 6726021 . بميد 16354918 .  (هـ) بيليلي د، لامبرت جيه جيه (يوليو 2005). "الستيرويدات العصبية: منظمات داخلية لمستقبل GABA(A)". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 6 (7): 565-575 . doi : 10.1038/nrn1703 . PMID 15959466. S2CID 12596378 .  (و) بينا جي، كوستا إي، غيدوتي أ (يونيو 2006). "يزيد الفلوكستين والنورفلوكستين بشكل انتقائي ومحدد فراغيًا من محتوى النيوستيرويدات في الدماغ بجرعات غير فعالة على إعادة امتصاص السيروتونين". علم الأدوية النفسية . 186 (3): 362-372 . doi : 10.1007/s00213-005-0213-2 . PMID 16432684. S2CID 7799814 .  (ز) دوبروفسكي، ب. أ. (فبراير 2005). "الستيرويدات، والستيرويدات العصبية ، والستيرويدات العصبية في علم الأمراض النفسية". التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 29 (2): 169-192 . doi : 10.1016/j.pnpbp.2004.11.001 . PMID 15694225. S2CID 36197603 .  (ح) ميلون إس إتش، غريفين إل دي (2002). "الستيرويدات العصبية: الكيمياء الحيوية والأهمية السريرية". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 13 (1): 35-43 . doi : 10.1016 / S1043-2760(01)00503-3 . PMID 11750861. S2CID 11605131 .  (i) بويا جي، سانتي إم آر، فيتشيني إس، بريتشيت دي بي، بوردي آر إتش، بول إس إم، سيبورغ بي إتش، كوستا إي (مايو 1990). "تؤثر الستيرويدات العصبية على مستقبلات GABA<sub>A</sub> البشرية المؤتلفة". نيرون . 4 (5): 759-765 . doi : 10.1016/0896-6273(90)90202- Q . hdl : 11380/456406 . PMID 2160838. S2CID 12626366 .  (ي) ماجيفسكا، دكتوراه في الطب، هاريسون، ن. ل.، شوارتز، ر. د.، باركر، ج. ل.، بول، س. م. (مايو 1986). "مستقلبات الهرمونات الستيرويدية هي مُعدِّلات شبيهة بالباربيتورات لمستقبلات GABA" . مجلة ساينس . 232 (4753): 1004-1007 . رمز Bibcode : 1986Sci...232.1004D . doi : 10.1126/science.2422758 . PMID 2422758 . (ك) ريدي دي إس، روغافسكي إم إيه (2012). "الستيرويدات العصبية - منظمات داخلية للاستعداد للنوبات ودورها في علاج الصرع" . في: نوبلز جيه إل، أفولي إم، روغافسكي إم إيه، وآخرون (محررون). الآليات الأساسية للصرع لجاسبر [إنترنت] ( الطبعة الرابعة). المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (الولايات المتحدة). PMID 22787590. NBK98218.   
  53. ↑ توراسكار م، سينغ ب ر، نيف س (2010). "دراسة ناهضات مستقبلات غابا" (ملف PDF) . مجلة ديكان لعلم الأدوية . 1 (2): 56-69 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 16-10-2013 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12-02-2013 .
  54. ↑ فيشر، جيه إل (يناير 2009). "يعمل دواء ستيريبينتول المضاد للاختلاج مباشرةً على مستقبلات GABA(A) كمعدِّل تفاعلي إيجابي" . علم الأدوية العصبية . 56 (1): 190-197 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.004 . PMC 2665930. PMID 18585399 .  
  55. ↑ بولديريفا، أ.أ. (أكتوبر 2005). "يعزز اللانثانوم التيارات المنشطة بواسطة GABA في الخلايا العصبية الهرمية في منطقة CA1 من الحصين لدى الفئران". مجلة علم الأحياء التجريبي والطب . 140 (4): 403-405 . doi : 10.1007/s10517-005-0503-z . PMID 16671565. S2CID 13179025 .  
  56. ↑ هي واي، بنز إيه، فو تي، وانغ إم، كوفي دي إف، زورومسكي سي إف، مينيريك إس (فبراير 2002). "يعزز عامل الحماية العصبية ريلوزول وظيفة مستقبلات GABA(A) بعد المشبكية". علم الأدوية العصبية . 42 (2): 199-209 . doi : 10.1016/s0028-3908(01)00175-7 . PMID 11804616. S2CID 24194421 .  
  57. ↑ لاو، ب.ك.؛ كريم، س.؛ غودتشايلد، أ.ك.؛ فوغان، س.و.؛ درو، ج.م. (2014). "يعزز المنثول التيارات الطورية والتوترية التي تتوسطها مستقبلات GABA<sub>A</sub> في خلايا المادة الرمادية المحيطة بالمسال الدماغي المتوسط" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (11): 2803-2813 . doi : 10.1111/bph.12602 . PMC 4243856. PMID 24460753 .  
  58. ↑ هوسي إيه إم، دان إي إل، هارفي آر جيه، سمارت تي جي (أبريل 2003). "تثبيط مستقبلات GABA(A) بواسطة الزنك: مواقع ارتباط منفصلة تكمن وراء خصوصية النمط الفرعي". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 6 (4): 362-369 . doi : 10.1038/nn1030 . PMID 12640458. S2CID 24096465 .  
  59. ↑ كامبل إي إل، شبيب إم، جونستون جي إيه (أكتوبر 2004). "يعزز الفلافونويدان الغذائيان أبيجينين و(-)-إيبيغالوكاتشين غالات التعديل الإيجابي الذي يُحدثه الديازيبام لتنشيط مستقبلات GABA(A) المؤتلفة بواسطة GABA". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . ستة عقود من GABA. 68 (8): 1631-1638 . doi : 10.1016/j.bcp.2004.07.022 . PMID 15451406 . 
  60. ↑ غونغ، بينغ؛ بيركنز، إدوارد ج. (29-07-2019). "مسار النتائج الضارة عند الارتباط بموقع البيكروتوكسين لمستقبلات GABA الأيونية مما يؤدي إلى نوبات صرع في دماغ البالغين" . سلسلة منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية حول مسارات النتائج الضارة . doi : 10.1787/9226875e-en .
  61. ↑ داوسون جي آر، موباخ كيه إيه، كولينسون إن، كوبين إم، إيفريت بي جيه، ماكلويد إيه إم، تشودري إتش آي، ماكدونالد إل إم، بيلاي جي، رايكروفت دبليو، سميث إيه جيه، ستيرنفيلد إف، تاترسال إف دي، وافورد كيه إيه، رينولدز دي إس، سيبروك جي آر، أتاك جيه آر (مارس 2006). "مضاد عكسي انتقائي لمستقبلات GABA<sub>A</sub> المحتوية على الوحدة الفرعية ألفا 5 يعزز الإدراك" ( ملف PDF) . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 316 (3): 1335-1345 . doi : 10.1124/jpet.105.092320 . PMID 16326923. S2CID 6410599 . تمت أرشفة النسخة الأصلية (PDF) بتاريخ 20-02-2019.  
  62. ^ وير سي جيه، ميتشل إس جيه، لامبرت جي جي (ديسمبر 2017). "دور الأنواع الفرعية لمستقبلات GABAA في التأثيرات السلوكية للتخدير العام الوريدي" . بر J أنيسث . 119 (suppl_1): i167 – i175. دوى : 10.1093/بجا/aex369 . بميد 29161398 . 
  63. ↑ دا سيتيمو ف، تالياني س، ترينكافيلي م ل، مونتالي م، مارتيني س (2007). "أنواع مستقبلات GABA A/Bz كأهداف للأدوية الانتقائية". الكيمياء الطبية الحالية . 14 (25): 2680-2701 . doi : 10.2174/092986707782023190 . PMID 17979718 . 
  64. ^ Lager E، Nilsson J، Østergaard Nielsen E، Nielsen M، Liljefors T، Sterner O (يوليو 2008). "تقارب 3-أسيل بديل 4-كينولونات في موقع البنزوديازيبين لمستقبلات GABA (A)". الكيمياء الحيوية والطبية . 16 (14): 6936–48 . دوى : 10.1016/j.bmc.2008.05.049 . بميد 18541432 . 
  65. ↑ روبن سي، تريجر إن (2002). " ردود الفعل المتناقضة للبنزوديازيبينات في التخدير الوريدي: تقرير حالتين ومراجعة الأدبيات" . مجلة التخدير . 49 (4): 128-132 . PMC 2007411. PMID 12779114 .  
  66. ↑ باتون سي (2002). "البنزوديازيبينات وفقدان التثبيط: مراجعة" (ملف PDF) . النشرة النفسية . 26 (12). الكلية الملكية للأطباء النفسيين: 460-462 . doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  67. ↑ باكستروم تي، بيكسو إم، يوهانسون إم، نيبرغ إس، أوسيفارد إل، راغانيين جي، وآخرون . (فبراير 2014). " الألوبيرغنانولون واضطرابات المزاج". التقدم في علم الأحياء العصبي . 113 : 88-94 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.07.005 . PMID 23978486. S2CID 207407084 .   
  68. ↑ براون إي إن، ليديك آر، شيف إن دي (ديسمبر 2010). شوارتز آر إس (محرر). "التخدير العام، النوم، والغيبوبة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 363 (27): 2638-50 . doi : 10.1056/NEJMra0808281 . PMC 3162622. PMID 21190458 .  

للمزيد من القراءة

  • أولسن، ر. و.، وديلوري، ت. م. (1999). "16. حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) والجليسين" . في: سيجل، ج. ج.، وأغرانوف، ب. و.، وفيشر، س. ك.، وألبرز، ر. و.، وأولر، م. د. (محررون). الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية (الطبعة السادسة  ). فيلادلفيا: ليبينكوت-رافين. ISBN 978-0-397-51820-3NBK28090.
  • أولسن، ر. و.، وبيتز، هـ. (2005). "16. حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) والجليسين". في: سيجل، ج. ج.، وألبرز، ر. و.، وبرادي، س.، وبرايس، د. د. (محررون). الكيمياء العصبية الأساسية: الجوانب الجزيئية والخلوية والطبية (الطبعة السابعة  ). دار النشر الأكاديمية. الصفحات 291-302 . ISBN  978-0-12-088397-4.
  • أوسي-أوكاري م، كوربي إي آر (مارس 2010). "تنظيم التعبير عن وحدات مستقبلات GABA(A) بواسطة العوامل الدوائية". مراجعات دوائية . 62 (1): 97-135 . doi : 10.1124/pr.109.002063 . PMID 20123953. S2CID 12202117 .  
  • رودولف يو (2015). تنوع ووظائف مستقبلات GABA: تكريم لهانز مولر . دار النشر الأكاديمية، إلسيفير. ISBN 978-0-12-802660-1.