مبادرة بنية البروتين

مبادرة بنية البروتين (PSI) مشروعٌ أمريكيٌّ يهدف إلى تسريع الاكتشافات في علم الجينوم البنيوي والمساهمة في فهم الوظائف البيولوجية. ^{[ 1 ]} بتمويل من المعهد الوطني الأمريكي للعلوم الطبية العامة (NIGMS) بين عامي 2000 و2015، كان الهدف من هذه المبادرة هو تقليل التكلفة والوقت اللازمين لتحديد البنى ثلاثية الأبعاد للبروتينات، وتطوير تقنيات لحلّ المشكلات المعقدة في علم الأحياء البنيوي، بما في ذلك البروتينات الغشائية. وقد دعمت مبادرة بنية البروتين أكثر من اثني عشر مركزًا بحثيًا للعمل على بناء وصيانة خطوط أنابيب علم الجينوم البنيوي عالية الإنتاجية، وتطوير أساليب التنبؤ الحاسوبية ببنية البروتين ، وتنظيم ونشر المعلومات التي تُنتجها المبادرة، وتطبيق تحديد البنية عالي الإنتاجية لدراسة مجموعة واسعة من المشكلات البيولوجية والطبية الحيوية الهامة.

قُسِّم المشروع إلى ثلاث مراحل منفصلة. امتدت المرحلة الأولى من مبادرة بنية البروتين (PSI-1) من عام 2000 إلى عام 2005، وكُرِّست لإثبات جدوى تحديد البنية عالي الإنتاجية، وحلّ البنى البروتينية الفريدة، والتحضير لمرحلة الإنتاج اللاحقة. ^{[ 2 ]} ركّزت المرحلة الثانية، PSI-2، على تطبيق أساليب تحديد البنية عالية الإنتاجية التي طُوِّرت في PSI-1، بالإضافة إلى نمذجة التماثل ومعالجة المعوقات مثل نمذجة البروتينات الغشائية . ^{[ 3 ]} بدأت المرحلة الثالثة، PSI:Biology، في عام 2010، وتألفت من شبكات من الباحثين الذين يطبقون تحديد البنية عالي الإنتاجية لدراسة مجموعة واسعة من المشكلات البيولوجية والطبية الحيوية. ^{[ 4 ]} انتهى برنامج PSI في 1 يوليو 2015، ^{[ 5 ]} على الرغم من أن بعض مراكز PSI تواصل تحديد البنية بدعم من آليات تمويل أخرى.

استمرت المرحلة الأولى من مبادرة بنية البروتين (PSI-1) من يونيو 2000 حتى سبتمبر 2005، بميزانية قدرها 270 مليون دولار أمريكي، ممولة بشكل أساسي من المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة (NIGMS) بدعم من المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية . ^{[ 2 ]} شهدت مبادرة بنية البروتين إنشاء تسعة مراكز تجريبية تركز على دراسات الجينوم البنيوي لمجموعة من الكائنات الحية، بما في ذلك نبات الرشاد (Arabidopsis thaliana) ، والديدان الأسطوانية (Caenorhabditis elegans) ، وبكتيريا السل (Mycobacterium tuberculosis) . ^{[ 2 ]} خلال هذه السنوات الخمس، تم تحديد أكثر من 1100 بنية بروتينية، صُنّف أكثر من 700 منها على أنها "فريدة" نظرًا لتشابه تسلسلها بنسبة أقل من 30% مع بنى بروتينية أخرى معروفة. ^{[ 2 ]}

أسفر الهدف الرئيسي لمشروع PSI-1، وهو تطوير أساليب لتبسيط عملية تحديد البنية، عن سلسلة من التطورات التقنية. وقد عززت العديد من الأساليب التي طُوّرت خلال المشروع إنتاج البروتينات المؤتلفة في أنظمة مثل الإشريكية القولونية ، والبيشيا باستوريس ، وخطوط خلايا الحشرات. كما طُرحت مناهج جديدة مُبسّطة لاستنساخ الخلايا ، والتعبير عن البروتينات، وتنقية البروتينات ، حيث دُمجت الروبوتات ومنصات البرمجيات في خط إنتاج البروتين لتقليل الحاجة إلى القوى العاملة، وزيادة السرعة، وخفض التكاليف. ^{[ 6 ]}

استمرت المرحلة الثانية من مبادرة بنية البروتين (PSI-2) من يوليو 2005 إلى يونيو 2010. وكان هدفها استخدام الأساليب المُقدمة في المرحلة الأولى (PSI-1) لتحديد بنية عدد كبير من البروتينات ومواصلة تطوير منهجية علم الجينوم البنيوي. وقد رُصدت لـ PSI-2 ميزانية قدرها 325 مليون دولار أمريكي لمدة خمس سنوات، مُقدمة من المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة (NIGMS) بدعم من المركز الوطني لموارد البحوث . وبحلول نهاية هذه المرحلة، كانت مبادرة بنية البروتين قد حلت أكثر من 4800 بنية بروتينية، منها أكثر من 4100 بنية فريدة. ^{[ 7 ]}

ارتفع عدد مراكز الأبحاث المدعومة إلى 14 مركزًا خلال PSI-2. تم اختيار أربعة مراكز كمراكز واسعة النطاق، مع تفويض لبذل 15٪ من الجهد على الأهداف التي رشحها مجتمع البحث الأوسع، و15٪ على الأهداف ذات الصلة الطبية الحيوية، و70٪ على التغطية الهيكلية الواسعة؛ هذه المراكز هي المركز المشترك لعلم الجينوم الهيكلي (JCSG)، ومركز الغرب الأوسط لعلم الجينوم الهيكلي (MCSG)، واتحاد شمال شرق علم الجينوم الهيكلي (NESG)، ومركز نيويورك SGX للأبحاث في علم الجينوم الهيكلي (NYSGXRC). شملت المراكز الجديدة المشاركة في مبادرة PSI-2 أربعة مراكز متخصصة: مركز التقنيات المُسرّعة لتحويل الجينات إلى بنية ثلاثية الأبعاد (ATCG3D)، ومركز علم الجينوم البنيوي حقيقيات النوى (CESG)، ومركز البيولوجيا البنيوية عالية الإنتاجية (CHTSB)، وهو فرع من اتحاد علم الجينوم البنيوي للأوليات الممرضة ( الذي حلّ محلّ ذلك الاتحاد)، ومركز هياكل البروتينات الغشائية (CSMP)، واتحاد نيويورك لبنية البروتينات الغشائية (NYCOMPS). كما أُضيف مركزان لنمذجة التماثل ، هما المركز المشترك للنمذجة الجزيئية (JCMM) والأساليب الجديدة للنمذجة المقارنة عالية الدقة (NMHRCM)، بالإضافة إلى مركزين للموارد، هما مستودع مواد PSI (PSI-MR) وقاعدة معارف البيولوجيا البنيوية لـ PSI (SBKB). ^{[ 8 ]} تم استبعاد اتحاد علم الجينوم الهيكلي لمرض السل من قائمة مراكز الأبحاث المدعومة في الانتقال من PSI-1 إلى PSI-2. ^{[ 2 ]}

أُطلقت قاعدة بيانات SBKB في فبراير 2008، وهي مصدر مجاني يوفر معلومات حول تسلسل البروتينات والبحث باستخدام الكلمات المفتاحية، بالإضافة إلى وحدات تشرح اختيار الهدف، والبروتوكولات التجريبية، ونماذج البنية، والتعليقات الوظيفية، ومؤشرات التقدم العام، وتحديثات حول تقنية تحديد البنية. ومثل قاعدة بيانات PDB ، تُشرف عليها الدكتورة هيلين م. بيرمان وتستضيفها جامعة روتجرز .

يُخزّن مستودع مواد PSI، الذي أُنشئ عام 2006 في معهد هارفارد للبروتيوميات، نسخ البلازميدات المُنتَجة بواسطة PSI ويشحنها . ^{[ 9 ]} تُدقّق تسلسلات هذه النسخ، وتُعلّق عليها، وتُخزّن في مستودع DNASU للبلازميدات ، ^{[ 10 ]} الموجود حاليًا في معهد التصميم الحيوي بجامعة ولاية أريزونا. اعتبارًا من سبتمبر 2011، يتوفر أكثر من 50,000 نسخة من البلازميدات المُنتَجة بواسطة PSI، بالإضافة إلى نواقل فارغة، للطلب عبر DNASU، فضلًا عن أكثر من 147,000 نسخة مُنتَجة من مصادر غير تابعة لـ PSI. تُوزّع البلازميدات على الباحثين في جميع أنحاء العالم. يُعرف هذا المورد الآن باسم مستودع مواد PSI:Biology، وتبلغ ميزانيته خمس سنوات 5.4 مليون دولار أمريكي، وهو تحت إشراف الدكتور جوشوا لابير، ^{[ 11 ]} الذي انتقل إلى جامعة ولاية أريزونا في منتصف عام 2009، واصطحب معه مستودع PSI:Biology-MR.

حملت المرحلة الثالثة من مبادرة علم الأحياء الجزيئي (PSI) اسم PSI:Biology، وكان الهدف منها إبراز الأهمية البيولوجية للعمل. ^{[ 4 ]} خلال هذه المرحلة، طبّقت شبكاتٌ منظمةٌ من الباحثين النموذج الجديد لتحديد البنية عالي الإنتاجية، والذي طُوّر بنجاح خلال المراحل السابقة من مبادرة علم الأحياء الجزيئي، لدراسة طيف واسع من المشكلات البيولوجية والطبية الحيوية الهامة. شملت هذه الشبكة مراكز لتحديد البنية عالية الإنتاجية، ومراكز لتحديد بنية البروتينات الغشائية، واتحادات لشراكات علم الأحياء البنيوي المدعومة بالإنتاجية العالية، بالإضافة إلى SBKB وPSI-MR. في سبتمبر 2013، أعلنت معاهد الصحة الوطنية الأمريكية (NIH) عدم تجديد مبادرة علم الأحياء الجزيئي بعد انتهاء مرحلتها الثالثة في عام 2015.

في يناير 2006، أنتجت مراكز PSI حوالي ثلثي إنتاج علم الجينوم البنيوي (SG) على مستوى العالم. ^{[ 12 ]} ومن بين هذه المساهمات، مثّلت أكثر من 20% منها عائلات Pfam جديدة ، مقارنةً بمتوسط ​​5% في المراكز الأخرى. ^{[ 12 ]} تمثل عائلات Pfam مجموعات بروتينية متميزة بنيويًا، كما هو متوقع من الجينومات المتسلسلة . وقد تم تجنب استهداف البروتينات المتماثلة ذات البنية المعروفة باستخدام أدوات مقارنة التسلسل مثل BLAST و PSI-BLAST . ^{[ 12 ]} وكما هو الحال مع اختلاف مستوى الحداثة الناتج عن اكتشاف عائلات Pfam الجديدة، اكتشفت PSI أيضًا طيات SCOP وعائلات فائقة أكثر من الجهود المبذولة في المراكز الأخرى. في عام 2006، مثّلت 16% من البنى التي حلتها PSI طيات SCOP وعائلات فائقة جديدة، بينما بلغ المتوسط ​​في المراكز الأخرى 4%. ^{[ 12 ]} ويعكس حل هذه البنى الجديدة زيادة تغطية فضاء طي البروتين، وهو أحد الأهداف الرئيسية لـ PSI. ^{[ 1 ]} إن تحديد بنية بروتين جديد يسمح لنمذجة التماثل بالتنبؤ بدقة أكبر بطي البروتينات الأخرى في نفس العائلة الهيكلية.

بينما تفتقر معظم البنى التي حلتها مراكز PSI الأربعة واسعة النطاق إلى التوصيف الوظيفي، فإن العديد من مراكز PSI المتبقية تحدد بنى البروتينات ذات الوظائف البيولوجية المعروفة. فعلى سبيل المثال، ركز اتحاد علم الجينوم البنيوي لمرض السل حصريًا على البروتينات ذات الوظائف المحددة. وخلال فترة وجوده في PSI-1، أودع بنى لأكثر من 70 بروتينًا فريدًا من المتفطرة السلية ، والتي مثلت أكثر من 35% من إجمالي بنى المتفطرة السلية الفريدة التي تم حلها حتى عام 2007. ^{[ 13 ]} واستكمالًا لنهجه الطبي الحيوي المتمثل في زيادة تغطية الفوسفاتومات، حدد مركز NYSGXRC بنى لحوالي 10% من جميع الفوسفاتازات البشرية . ^{[ 14 ]}

قدمت اتحادات PSI الغالبية العظمى من الأهداف لتقييم التقنيات النقدية للتنبؤ ببنية البروتين (CASP)، وهي تجربة نصف سنوية على مستوى المجتمع لتحديد حالة وتقدم التنبؤ ببنية البروتين . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

يتمثل أحد الأهداف الرئيسية خلال مرحلة PSI:Biology في استخدام أساليب الإنتاجية العالية التي طُوّرت خلال العقد الأول من المبادرة لتوليد هياكل بروتينية للدراسات الوظيفية، مما يوسع نطاق التأثير الطبي الحيوي لـ PSI. ومن المتوقع أيضًا أن يُسهم ذلك في تعزيز المعرفة والفهم للبروتينات الغشائية.

تعرّضت مبادرة PSI لانتقادات ملحوظة من مجتمع البيولوجيا التركيبية . ومن بين هذه الانتقادات أن المنتج الرئيسي للمبادرة - ملفات PDB التي تحتوي على إحداثيات ذرات البروتينات كما تم تحديدها بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية أو مطيافية الرنين النووي المغناطيسي - ليست مفيدة بما يكفي لعلماء الأحياء لتبرير تكلفة المشروع البالغة 764 مليون دولار. ^{[ 18 ] [ 19 ]} ويشير النقاد إلى أن الأموال التي تُنفق حاليًا على مبادرة PSI كان من الممكن أن تُموّل قضايا أخرى يعتبرونها أكثر جدارة بالاهتمام.

إن مبلغ الستين مليون دولار سنويًا من المال العام الذي يُنفق - أو بالأحرى يُهدر - على مبادرة العلوم الفيزيائية يكفي لتمويل ما يقارب 100 إلى 200 منحة بحثية فردية بمبادرة من الباحثين. تُعدّ هذه المقترحات القائمة على الفرضيات شريان الحياة للمسعى العلمي، وكما ناقشتُ مؤخرًا في مقالات أخرى، فإنها تُستنزف بسبب، من بين أمور أخرى، تزايد التوجه نحو تمويل مبادرات ضخمة على حسابها. من شأن هذا المبلغ، البالغ ستين مليون دولار سنويًا، أن يرفع مستوى الرواتب في معهد نموذجي تابع للمعاهد الوطنية للصحة بنحو ست نقاط مئوية، وهو ما يكفي لإحداث فرق كبير في مراجعة الأقران واستمرار الكثير من العلوم المهمة. ^{[ 19 ]}

وقد نُشر رد قصير على ذلك: ^{[ 20 ]}

ختامًا، ينبغي التذكير بأن البحث العلمي، والتقنيات المتطورة التي تدعمه وتتأثر به، تتطور باستمرار وبسرعة. بعض انتقادات بيتسكو بناءة، وينبغي على صانعي السياسات أخذها بعين الاعتبار. لكن لا ينبغي التخلي عن كل شيء لمجرد وجود بعض العيوب، بل يجب تعديل نطاق وأهداف مبادرة علم الجينوم البنيوي (PSI) لتتوافق مع احتياجات مجتمع علوم الحياة ككل، على غرار مبادرة SPINE، ومشروع SGC، وغيرها من مشاريع علم الجينوم/البروتيوميات البنيوية الأوروبية. ^{[ 21 ]} إذا تم اعتماد هذا النهج البنّاء، فنحن على ثقة بأن البيانات البنيوية التي توفرها مبادرة PSI والمشاريع المشابهة لها ستكون مصدرًا لا يقل قيمة عن تسلسلات الجينوم.

في أكتوبر/تشرين الأول 2008، استضاف المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة (NIGMS) اجتماعًا لمناقشة مستقبل جهود علم الجينوم البنيوي، ودعا متحدثين من اللجنة الاستشارية لمبادرة علم البروتينات (PSI)، وأعضاء المجلس الاستشاري للمعهد، وعلماء مهتمين لم يسبق لهم المشاركة في المبادرة. كما حضر الاجتماع ممثلون عن مبادرات أخرى في علم الجينوم، وعلم البروتينات، وعلم الجينوم البنيوي، بالإضافة إلى علماء من الأوساط الأكاديمية والحكومية والصناعية. وبناءً على هذا الاجتماع والتوصيات اللاحقة من اللجنة الاستشارية لمبادرة علم البروتينات، ^{[ 22 ] [ 23 ]} صدرت وثيقة توضيح المفاهيم في يناير/كانون الثاني 2009، تصف ما قد تتضمنه المرحلة الثالثة من مبادرة علم البروتينات. وكان أبرز ما جاء فيها التركيز الكبير على الشراكات والتعاون لضمان تركيز غالبية أبحاث المبادرة على البروتينات التي تهم مجتمع البحث العلمي الأوسع، بالإضافة إلى الجهود المبذولة لجعل منتجات المبادرة في متناول مجتمع البحث العلمي بشكل أكبر. ^{[ 24 ]}

تم تقديم طلبات المنح لبرنامج PSI:Biology بحلول 29 أكتوبر 2009. انظر قسم المرحلة 3 أعلاه.

• مبادرة بنية البروتين (PSI)
• مراكز ومنح PSI:Biology الممولة
• قاعدة معارف البيولوجيا الهيكلية
• مستودع مواد علم الأحياء PSI
• شبكة شرح بنية البروتين المفتوحة (TOPSAN) ، وهي ويكي لشرح هياكل البروتينات التي تحددها PSI