المتفطرة السلية

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

بكتيريا السل في الرئتين، تُظهر تجاويف كبيرة قامت البكتيريا بإذابتها.

المتفطرة السلية ( M. tb )، والمعروفة أيضًا باسم عصية كوخ ، هي نوع من البكتيريا الممرضة في عائلة المتفطرات ، وهي العامل المسبب لمرض السل . [ 1 ] [ 2 ]

اكتُشفت بكتيريا السل ( M. tuberculosis) لأول مرة عام 1882 على يد روبرت كوخ ، وتتميز بوجود طبقة شمعية غير عادية على سطح خلاياها، ويعود ذلك أساسًا إلى وجود حمض الميكوليك . تجعل هذه الطبقة الخلايا غير قابلة للتأثر بصبغة غرام ، ونتيجة لذلك، قد تظهر بكتيريا السل موجبة لصبغة غرام بشكل ضعيف. [ 3 ] تُستخدم بدلاً من ذلك صبغات مقاومة للأحماض ، مثل صبغة زيل-نيلسن ، أو صبغات فلورية، مثل صبغة الأورامين، لتحديد بكتيريا السل باستخدام المجهر. تتميز بكتيريا السل بوظائفها الهوائية العالية ، وتتطلب مستويات عالية من الأكسجين. وهي في الأساس من مسببات الأمراض التي تصيب الجهاز التنفسي للثدييات ، حيث تصيب الرئتين. تشمل أكثر طرق التشخيص شيوعًا لمرض السل اختبار الجلد بالتوبركولين ، وصبغة مقاومة للأحماض ، والزرع ، وتفاعل البوليميراز المتسلسل . [ 2 ] [ 4 ]

تم تحديد تسلسل جينوم المتفطرة السلية في عام 1998. [ 5 ] [ 6 ]

علم الأحياء الدقيقة

تحتاج بكتيريا السل (M. tuberculosis) إلى الأكسجين للنمو ، وهي غير متحركة . [ 7 ] [ 8 ] تنقسم كل 18-24 ساعة، وهو معدل انقسام بطيء للغاية مقارنةً بالبكتيريا الأخرى التي تنقسم عادةً بالدقائق (على سبيل المثال، تنقسم بكتيريا الإشريكية القولونية كل 20 دقيقة تقريبًا). وهي عصية صغيرة قادرة على مقاومة المطهرات الضعيفة ، ويمكنها البقاء على قيد الحياة في بيئة جافة لأسابيع. يُرجح أن جدارها الخلوي غير المعتاد ، الغني بالدهون مثل حمض الميكوليك وعامل الحبل السكري الدهني ، هو المسؤول عن مقاومتها للجفاف ، ويُعد عامل ضراوة رئيسيًا . [ 9 ] [ 10 ]

المجهر

نمو بكتيريا السل على وسط لوفنشتاين-جنسن (أ) ووسط أوجاوا (ب)، بعد ستة أسابيع عند درجة حرارة 37 درجة مئوية.

تُشخَّص أنواع أخرى من البكتيريا عادةً بالمجهر عن طريق تلوينها بصبغة غرام . إلا أن حمض الميكوليك الموجود في جدار خلية المتفطرة السلية لا يمتص الصبغة. ولذلك، تُستخدم صبغات مقاومة للأحماض مثل صبغة زيل-نيلسن ، أو صبغات فلورية مثل الأورامين . [ 4 ] تتميز خلايا المتفطرة السلية بشكلها العصوي المنحني، وغالبًا ما تُرى ملتفة معًا، وذلك لوجود أحماض دهنية في جدار الخلية تلتصق ببعضها. [ 11 ] يُشار إلى هذا المظهر باسم "التكتل"، كما في خيوط الحبل. [ 8 ] تتميز المتفطرة السلية في الأنسجة بوجود أورام حبيبية متجبنة تحتوي على خلايا لانغرهانس العملاقة ، التي تتخذ أنويتها شكل حدوة حصان.

ثقافة

أنابيب مائلة من وسط لوفنشتاين-جنسن. من اليسار إلى اليمين:
عينات أنابيب مؤشر نمو المتفطرات التي تنبعث منها فلورة تحت الأشعة فوق البنفسجية

يمكن زراعة المتفطرة السلية في المختبر. بالمقارنة مع أنواع البكتيريا الأخرى الشائعة الدراسة، تتميز المتفطرة السلية بمعدل نمو بطيء للغاية، حيث يتضاعف عددها مرة واحدة تقريبًا يوميًا. تشمل الأوساط المستخدمة عادةً سوائل مثل Middlebrook 7H9 أو 7H12، وأوساط صلبة أساسها البيض مثل Lowenstein-Jensen ، وأوساط صلبة أساسها الآجار مثل Middlebrook 7H11 أو 7H10 . [ 8 ] [ 12 ] تتطلب المستعمرات المرئية عدة أسابيع للنمو على أطباق الآجار. يمكن أن تحتوي أنابيب مؤشر نمو المتفطرات على هلام ينبعث منه ضوء فلوري عند زراعة المتفطرات. وتتميز المتفطرة السلية عن أنواع المتفطرات الأخرى بإنتاجها للكاتالاز والنياسين . [ 13 ] تشمل الاختبارات الأخرى لتأكيد هويتها مجسات الجينات وتقنية MALDI-TOF . [ 14 ] [ 15 ]

علم التشكل

يُظهر تحليل بكتيريا السل (Mycobacterium tuberculosis) باستخدام المجهر الإلكتروني الماسح أن البكتيريايبلغ طولها 2.71 ± 1.05  ميكرومتر ، ويبلغ متوسط ​​قطرها0.345 ± 0.029  ميكرومتر . [ 16 ] تم قياس مساحات سطح الغشاء الخارجي والغشاء البلازمي لتكون3.04 ± 1.33  ميكرومتر مربع و2.67 ± 1.19  ميكرومتر مربع ، على التوالي. وكانت أحجام الخلية، والغشاء الخارجي، والفراغ المحيط بالبلازما، والغشاء البلازمي، والسيتوبلازم هي0.293 ± 0.113  فل (= ميكرومتر مكعب ) ،0.006 ± 0.003  فل ،0.060 ± 0.021  فل ،0.019 ± 0.008  فل ، و0.210 ±  0.091 فل ، على التوالي. وكان متوسط ​​العدد الإجمالي للريبوسومات 0.210 ± 0.091 فل.1672 ± 568 بكثافة ريبوسومية تقريبًا716.5 ± 171.4/(0.1 فلوريدا) . [ 16 ]

ملخص مورفولوجيا المتفطرة السلية [ 16 ]
ميزةضخامة
طول2.71 ± 1.05 ميكرومتر
مساحة سطح الغشاء الخارجي3.04 ± 1.33 ميكرومتر 2
خلايا0.293 ± 0.113 fl (= μm 3 )

تُعدّ بكتيريا السل (M. tuberculosis) جزءًا من مجموعة ذات صلة وراثية من أنواع المتفطرات، والتي تضم تسعة أعضاء على الأقل:

الفيزيولوجيا المرضية

يُعدّ البشر الخزان الوحيد المعروف لبكتيريا السل (M. tuberculosis) . ومن المفاهيم الخاطئة الشائعة أن بكتيريا السل تنتقل عن طريق المصافحة، أو ملامسة مقاعد المراحيض، أو مشاركة الطعام أو الشراب، أو مشاركة فرش الأسنان. إلا أن الانتشار الرئيسي للعدوى يكون عبر الرذاذ المتطاير في الهواء من شخص مصاب بالمرض، سواءً كان ذلك عن طريق السعال، أو العطس، أو الكلام، أو الغناء. [ 18 ]

عند وصولها إلى الرئتين، تبتلع الخلايا البلعمية السنخية بكتيريا السل ، لكنها تعجز عن قتلها وهضمها. يتكون جدارها الخلوي من جليكوليبيدات عامل الحبل التي تثبط اندماج الجسيم البلعمي مع الليزوزوم ، الذي يحتوي على مجموعة من العوامل المضادة للبكتيريا. [ 19 ] [ 10 ]

على وجه التحديد، تعمل بكتيريا السل (M. tuberculosis) على تثبيط جزيء الربط، وهو المستضد الذاتي المبكر للإندوسوم 1 ( EEA1 )؛ ومع ذلك، فإن هذا التثبيط لا يمنع اندماج الحويصلات المليئة بالمغذيات. بالإضافة إلى ذلك، يمنع إنتاج ثنائي التربين إيزوتوبركولوسينول نضوج الفاجوسوم. [ 20 ] كما تتجنب البكتيريا قتل البلاعم عن طريق معادلة وسائط النيتروجين التفاعلية. [ 21 ] وفي الآونة الأخيرة، تبين أن بكتيريا السل تفرز وتغطي نفسها بـ 1-توبركولوسينيل أدينوزين (1-TbAd)، وهو نيوكليوزيد خاص يعمل كمضاد للحموضة ، مما يسمح لها بمعادلة درجة الحموضة وتحفيز التورم في الليزوزومات. [ 22 ] [ 23 ]

في حالات عدوى المتفطرة السلية ، وُجد أن مستويات بروتين PPM1A مرتفعة، وهذا بدوره يؤثر على استجابة الخلايا البلعمية الطبيعية للاستماتة في القضاء على مسببات الأمراض، حيث يشارك PPM1A في مساري الاستماتة الداخلي والخارجي. وبالتالي، عند زيادة مستويات PPM1A، يثبط التعبير عنه كلا مساري الاستماتة. [ 24 ] وبتحليل الكينوم، وُجد أن مسار إشارات JNK/AP-1 هو مُؤثر نهائي يلعب فيه PPM1A دورًا، ويتم التحكم في مسار الاستماتة في الخلايا البلعمية بهذه الطريقة. [ 24 ] ونتيجةً لتثبيط الاستماتة، توفر المتفطرة السلية بيئة تكاثر آمنة، وبالتالي تتمكن البكتيريا من الحفاظ على حالة كامنة لفترة طويلة. [ 25 ]

تُعدّ الأورام الحبيبية ، وهي تجمعات منظمة من الخلايا المناعية، سمة مميزة لعدوى السل. وتؤدي هذه الأورام دورين أثناء العدوى: فهي تنظم الاستجابة المناعية وتقلل من تلف الأنسجة، ولكنها قد تُسهم أيضاً في انتشار العدوى. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

لقد ساهمت القدرة على بناء طفرات في بكتيريا السل (M. tuberculosis) واختبار منتجات الجينات الفردية لوظائفها المحددة في تعزيز فهمنا لآلية إمراضها وعوامل ضراوتها بشكل كبير . ومن المعروف أن العديد من البروتينات المفرزة والمصدرة تلعب دورًا هامًا في إمراضية هذه البكتيريا. [ 31 ] فعلى سبيل المثال، يُعد عامل الحبل (ثنائي ميكولات التريهالوز) أحد عوامل الضراوة هذه، حيث يعمل على زيادة بقاء البكتيريا داخل العائل. وقد طورت سلالات مقاومة من بكتيريا السل مقاومة لأكثر من دواء واحد لعلاج السل، نتيجة لطفرات في جيناتها. بالإضافة إلى ذلك، انخفضت فعالية أدوية الخط الأول لعلاج السل، مثل الريفامبيسين والستربتومايسين، في القضاء على بكتيريا السل داخل الخلايا بسبب عدم قدرتها على اختراق بيئة البلاعم بشكل فعال. [ 32 ]

يلعب JNK دورًا محوريًا في تنظيم مسارات الاستماتة الخلوية، الداخلية منها والخارجية. إضافةً إلى ذلك، يُعدّ JNK ركيزةً لنشاط PPM1A، [ 33 ] وبالتالي، فإن فسفرة JNK تُحفّز الاستماتة الخلوية. [ 34 ] ونظرًا لارتفاع مستويات PPM1A أثناء الإصابة ببكتيريا السل ، فإن تثبيط مسارات إشارات PPM1A قد يُشكّل طريقةً علاجيةً فعّالةً للقضاء على البلاعم المصابة ببكتيريا السل ، وذلك باستعادة وظيفتها الطبيعية في الاستماتة الخلوية للدفاع ضد مسببات الأمراض. [ 24 ] ومن خلال استهداف مسار إشارات PPM1A-JNK، يُمكن القضاء على البلاعم المصابة ببكتيريا السل . [ 24 ]

إن القدرة على استعادة موت الخلايا المبرمج في البلاعم المصابة ببكتيريا السل قد تُحسّن العلاج الكيميائي الحالي لمرض السل، حيث يمكن لأدوية السل الوصول بشكل أفضل إلى البكتيريا في بيئتها. [ 35 ] وبالتالي تقليل مدة علاج عدوى بكتيريا السل .

تشمل أعراض السل الرئوي السعال الذي يستمر لأكثر من ثلاثة أسابيع، ونفث الدم ، وألم الصدر عند التنفس أو السعال، وفقدان الوزن، والإرهاق، والحمى، والتعرق الليلي، والقشعريرة، وفقدان الشهية. كما أن للسل الرئوي القدرة على الانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم، مما قد يسبب وجود دم في البول إذا تأثرت الكلى، وألم الظهر إذا تأثر العمود الفقري. [ 36 ]

تنوع السلالات

يُعدّ تصنيف السلالات مفيدًا في التحقيق في تفشي مرض السل، لأنه يُزوّد ​​الباحث بأدلة تُثبت أو تنفي انتقال العدوى من شخص لآخر. لنفترض أن الشخص (أ) مصاب بالسل ويعتقد أنه أصيب به من الشخص (ب). إذا كانت البكتيريا المعزولة من كل شخص تنتمي إلى سلالات مختلفة، فإن انتقال العدوى من (ب) إلى (أ) يُنفى بشكل قاطع؛ أما إذا كانت البكتيريا من السلالة نفسها، فإن هذا يدعم (ولكن لا يُثبت بشكل قاطع) فرضية أن (ب) قد نقل العدوى إلى (أ).

حتى أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، كان يتم تصنيف سلالات المتفطرة السلية باستخدام تقنية الفصل الكهربائي الهلامي النبضي . [ 37 ] وقد حلت محل هذه التقنية الآن تقنية التكرارات المترادفة ذات العدد المتغير (VNTR)، وهي أسهل تقنيًا وتتيح تمييزًا أفضل بين السلالات. وتعتمد هذه الطريقة على وجود تسلسلات الحمض النووي المتكررة ضمن جينوم المتفطرة السلية .

تم رصد ثلاثة أجيال من تقنية تحديد النمط الجيني باستخدام تكرارات التتابع المتغيرة (VNTR) لبكتيريا السل (M. tuberculosis) . استخدم النظام الأول، المسمى التكرار الترادفي الدقيق، خمسة مواقع جينية فقط، [ 38 ] إلا أن دقة هذه المواقع الخمسة لم تكن بمستوى دقة تقنية الرحلان الكهربائي الهلامي النبضي (PFGE). أما النظام الثاني، المسمى وحدة التكرار المتناثرة بين البكتيريا المتفطرة، فقد حقق تمييزًا مماثلًا لتقنية PFGE. [ 39 ] [ 40 ] أضاف الجيل الثالث (وحدة التكرار المتناثرة بين البكتيريا المتفطرة - 2) تسعة مواقع جينية أخرى ليصل المجموع إلى 24 موقعًا. يوفر هذا النظام دقة أعلى من تقنية PFGE، وهو المعيار الحالي لتحديد نمط بكتيريا السل . [ 41 ] مع ذلك، قد يتطلب الأمر أدلة إضافية فيما يتعلق بالبقايا الأثرية نظرًا لاحتمالية التلوث ببكتيريا التربة ذات الصلة. [ 42 ]

تحدث مقاومة المضادات الحيوية في بكتيريا السل عادةً إما نتيجة تراكم الطفرات في الجينات المستهدفة بالمضاد الحيوي أو نتيجة لتغير في تركيز الدواء. [ 43 ] تُعتبر بكتيريا السل مقاومة للأدوية المتعددة (MDR TB) إذا طورت مقاومة لكل من الريفامبيسين والإيزونيازيد، وهما أهم المضادات الحيوية المستخدمة في العلاج. بالإضافة إلى ذلك، تتميز بكتيريا السل المقاومة للأدوية بشكل واسع (XDR TB) بمقاومتها لكل من الإيزونيازيد والريفامبيسين، بالإضافة إلى أي فلوروكينولون وواحد على الأقل من ثلاثة أدوية قابلة للحقن من الخط الثاني (مثل الأميكاسين أو الكاناميسين أو الكابريوميسين ). [ 44 ]

المتفطرة السلية (مصبوغة باللون الأحمر) في النسيج (باللون الأزرق)
زراعة بكتيريا السل (سلالة H37Rv) باستخدام المجهر المضيء

الجينوم

نُشرت تسلسلات جينوم سلالة H37Rv عام 1998. [ 5 ] [ 45 ] يبلغ حجمها 4 ملايين زوج قاعدي، وتحتوي على 3959 جينًا؛ تم تحديد وظيفة 40% منها، بينما تم افتراض وظيفة محتملة لـ 44% المتبقية. يحتوي الجينوم أيضًا على ستة جينات كاذبة .

استقلاب الأحماض الدهنية . يحتوي الجينوم على 250 جينًا مشاركًا في استقلاب الأحماض الدهنية ، منها 39 جينًا مشاركًا في استقلاب البوليكيتيدات المُكوِّنة للغلاف الشمعي. يُشير هذا العدد الكبير من الجينات المحفوظة إلى الأهمية التطورية للغلاف الشمعي في بقاء العامل الممرض. علاوة على ذلك، أكدت الدراسات التجريبية أهمية استقلاب الدهون لدى المتفطرة السلية ، والذي يتكون بالكامل من دهون مشتقة من العائل، مثل الدهون والكوليسترول. وقد تبين أن البكتيريا المعزولة من رئتي الفئران المصابة تُفضل استخدام الأحماض الدهنية على ركائز الكربوهيدرات. [ 46 ] كما يمكن للمتفطرة السلية أن تنمو على الكوليسترول كمصدر وحيد للكربون، وقد ثبتت أهمية الجينات المشاركة في مسار (مسارات) استخدام الكوليسترول خلال مراحل مختلفة من دورة حياة عدوى المتفطرة السلية ، وخاصة خلال المرحلة المزمنة من العدوى عندما يكون من غير المرجح توفر العناصر الغذائية الأخرى. [ 47 ]

عائلات جينات PE/PPE . تشغل عائلات جينات PE / PPE حوالي 10% من القدرة الترميزية ، وهي تُشفّر بروتينات حمضية غنية بالجليسين. تحتوي هذه البروتينات على نمط محفوظ في الطرف الأميني، ويؤدي حذفه إلى إعاقة النمو في البلاعم والأورام الحبيبية. [ 48 ]

الحمض النووي الريبي غير المشفر . تم تحديد تسعة أنواع من الحمض النووي الريبي الصغير غير المشفر في المتفطرة السلية ، [ 49 ] مع توقع وجود 56 نوعًا آخر في فحص المعلوماتية الحيوية . [ 50 ]

جينات مقاومة المضادات الحيوية . في عام 2013، أُجريت دراسة على جينوم عدة سلالات من المتفطرة السلية ، حساسة، شديدة المقاومة، ومتعددة المقاومة ، لدراسة آليات مقاومة المضادات الحيوية. كشفت النتائج عن علاقات جديدة وجينات مقاومة للأدوية لم تكن مرتبطة سابقًا، وتشير إلى أن بعض الجينات والمناطق بين الجينات المرتبطة بمقاومة الأدوية قد تكون متورطة في مقاومة أكثر من دواء واحد. ومن الجدير بالذكر دور المناطق بين الجينات في تطور هذه المقاومة، ومعظم الجينات المقترحة في هذه الدراسة كمسؤولة عن مقاومة الأدوية لها دور أساسي في تطور المتفطرة السلية . [ 51 ] تشير أحدث الأبحاث التي أُجريت على المتفطرة السمغماتية إلى أنه، على عكس النموذج التقليدي للطفرة الجينية السريعة، تحافظ المتفطرات على استقرار جينومي عالٍ تحت ضغط المضادات الحيوية، معتمدةً بدلاً من ذلك على التسامح الظاهري وآليات إصلاح الحمض النووي للبقاء على قيد الحياة. [ 52 ] [ 53 ]

في علم الإبيجينوم ، كشف التسلسل الجزيئي الفردي في الوقت الحقيقي والتحليل المعلوماتي الحيوي اللاحق عن ثلاثة إنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل في الحمض النووي ( DNA methyltransferases ) في بكتيريا السل (M. tuberculosis)، وهي: MamA (MamA) [ 54 ] ، وMamB (MamB) [ 55 ]، وMamC (MamC ) [ 56 ] . جميعها إنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل للأدينين ، وكل منها فعال في بعض السلالات السريرية لبكتيريا السل دون غيرها [ 57 ] . [ 56 ] على عكس إنزيمات ناقلة مجموعة الميثيل في الحمض النووي في معظم البكتيريا، والتي تقوم دائمًا بمثيلة الأدينين في تسلسلها المستهدف [ 58 ] ، تحمل بعض سلالات بكتيريا السل طفرات في MamA تُسبب مثيلة جزئية لقواعد الأدينين المستهدفة. [ 56 ] يحدث هذا كمثيلة عشوائية داخل الخلايا، حيث تُمَثْيَلَة بعض قواعد الأدينين المستهدفة على جزيء DNA معين، بينما تبقى قواعد أخرى غير مثيلة. [ 56 ] [ 59 ] تُعد طفرات MamA المسببة للمثيلة الفسيفسائية بين الخلايا أكثر شيوعًا في سلالة بكين الفرعية الناجحة عالميًا من المتفطرة السلية. [ 56 ] نظرًا لتأثير المثيلة على التعبير الجيني في بعض المواقع في الجينوم، [ 54 ] فقد تم افتراض أن المثيلة الفسيفسائية بين الخلايا قد تُؤدي إلى تنوع ظاهري، وهي مسؤولة جزئيًا عن النجاح العالمي لسلالة بكين الفرعية. [ 56 ]

تطور

تطورت مجموعة المتفطرة السلية (MTBC) في أفريقيا ، وعلى الأرجح في القرن الأفريقي . [ 60 ] [ 61 ] بالإضافة إلى المتفطرة السلية ، تضم مجموعة المتفطرة السلية عددًا من الأنواع التي تصيب أنواعًا حيوانية مختلفة، بما في ذلك المتفطرة الأفريقية ، والمتفطرة البقرية (عصية داسي)، والمتفطرة الماعزية ، والمتفطرة الميكروتية ، والمتفطرة النمسية، والمتفطرة الأوريجيسية ، والمتفطرة الزعنفية القدمية . وقد تشمل هذه المجموعة أيضًا سلالة المتفطرة الكانيتية . لا تستحق هذه السلالات الحيوانية من مجموعة المتفطرة السلية تصنيفًا نوعيًا بالمعنى الدقيق، نظرًا لارتباطها الوثيق وتداخلها في شجرة تطور المتفطرة السلية ، ولكن لأسباب تاريخية، تُصنف حاليًا كأنواع مستقلة.

تُعدّ مجموعة M. canettii ، التي تضمّ M. prototuberculosis ، مجموعةً من أنواع المتفطرات ذات المستعمرات الملساء . وعلى عكس الأنواع المعروفة من مجموعة M. tuberculosis ، تخضع هذه الأنواع لعملية إعادة تركيب جيني مع أنواع أخرى. وقد عُزلت غالبية السلالات المعروفة من هذه المجموعة من القرن الأفريقي. ويبدو أن سلف M. tuberculosis هو M. canettii ، الذي وُصف لأول مرة عام 1969. [ 62 ]

جميع أفراد معقد المتفطرة السلية المعروفين ينتشرون بشكل متماثل. وقد صُنفت الأنواع الرئيسية المُسببة لعدوى الإنسان إلى سبعة سلالات. وبترجمة هذه السلالات إلى المصطلحات المستخدمة في التنميط الجيني باستخدام تقنية التنميط الجيني البدائية (spoligotyping)، نجد أن السلالة الأولى تضم سلالات شرق أفريقيا والهند ( EAI)، وسلالة مانيلا، وبعض سلالات مانو (الهندية)؛ أما السلالة الثانية فهي مجموعة بكين ؛ وتشمل السلالة الثالثة سلالات آسيا الوسطى (CAS)؛ وتشمل السلالة الرابعة سلالات غانا وهارلم ( H /T)، وأمريكا اللاتينية والبحر الأبيض المتوسط ​​(LAM)، وسلالة X؛ بينما يتوافق النوعان الخامس والسادس مع المتفطرة الأفريقية (M. africanum) ويُلاحظان بشكل رئيسي وبتردد عالٍ في غرب أفريقيا . وقد عُزل نوع سابع من القرن الأفريقي. [ 60 ] أما الأنواع الأخرى من هذا المعقد فتنتمي إلى عدد من الأنماط الجينية (spoligotypes) ولا تُصيب الإنسان عادةً.

تشترك السلالات 2 و3 و4 في حدث حذف فريد (tbD1)، وبالتالي تُشكّل مجموعة أحادية النمط. [ 63 ] يرتبط النوعان 5 و6 ارتباطًا وثيقًا بسلالات المتفطرة السلية الحيوانية، والتي لا تُصيب البشر عادةً. تم تقسيم السلالة 3 إلى فرعين: CAS-Kili (الموجودة في تنزانيا ) وCAS-Delhi (الموجودة في الهند والمملكة العربية السعودية ).

يُعرف السلالة الرابعة أيضًا باسم السلالة الأوروبية الأمريكية. وتشمل الأنواع الفرعية ضمن هذا النوع: أمريكا اللاتينية المتوسطية، وأوغندا 1، وأوغندا 2، وهارلم، وX، والكونغو. [ 64 ]

أشارت دراسةٌ واسعة الانتشار إلى أن بكتيريا السل (M. tuberculosis) قد تطورت بالتزامن مع التجمعات البشرية، وأن السلف المشترك الأحدث لمجموعة بكتيريا السل قد تطور قبل ما بين 40,000 و70,000 عام. [ 65 ] [ 63 ] مع ذلك، توصلت دراسةٌ لاحقة، شملت تسلسلات جينومية لأفراد من مجموعة بكتيريا السل مستخرجة من ثلاث مومياوات بيروفية عمرها 1000 عام، إلى استنتاجاتٍ مختلفة تمامًا. فإذا كان عمر السلف المشترك الأحدث لمجموعة بكتيريا السل يتراوح بين 40,000 و70,000 عام، فإن ذلك يستلزم معدل تطور أقل بكثير من أي تقديرات ناتجة عن التحليلات الجينومية لعينات غير متزامنة زمنيًا، مما يشير إلى سلف مشترك أحدث بكثير لمجموعة بكتيريا السل ، ربما قبل 6000 عام فقط. [ 66 ] [ 67 ]

أشارت دراسة أجريت على أكثر من 3000 سلالة من بكتيريا M. bovis من 35 دولة إلى أن أصل هذا النوع أفريقي. [ 68 ]

التطور المشترك مع البشر المعاصرين

توجد حاليًا روايتان متوازيتان حول عمر معقد المتفطرة السلية (MTBC) وكيفية انتشاره وتطوره بالتزامن مع البشر عبر الزمن. قارنت إحدى الدراسات شجرة تطور المتفطرة السلية بشجرة تطور جينوم الميتوكوندريا البشري، وخلصت إلى تشابه كبير بينهما. وبناءً على ذلك، اقترحت الدراسة أن المتفطرة السلية ، مثل البشر، تطورت في أفريقيا، ثم انتشرت لاحقًا مع الإنسان الحديث تشريحيًا من أفريقيا إلى أنحاء العالم. ومن خلال معايرة معدل طفرات المتفطرة السلية ليتوافق مع هذه الرواية، رجّحت الدراسة أن معقد المتفطرة السلية قد تطور قبل 40,000 إلى 70,000 عام. [ 61 ] بتطبيق هذا الإطار الزمني، وجدت الدراسة أن حجم التعداد الفعال لبكتيريا السل (M. tuberculosis) قد ازداد خلال التحول الديموغرافي في العصر الحجري الحديث (منذ حوالي 10000 عام)، مما يشير إلى قدرة هذه البكتيريا على التكيف مع تغيرات التركيبة السكانية البشرية، وأن نجاحها التاريخي كان مدفوعًا، جزئيًا على الأقل، بالزيادة الهائلة في كثافة السكان المضيفين. كما ثبت أن منطقة المنشأ التي ينتمي إليها المضيف البشري بعد هجرته من قارة إلى أخرى تُعد مؤشرًا على سلالة السل التي يحملها، [ 69 ] [ 70 ] وهو ما قد يعكس إما ارتباطًا مستقرًا بين السكان المضيفين وسلالات محددة من بكتيريا السل ، أو تفاعلات اجتماعية تتشكل بفعل التاريخ الثقافي والجغرافي المشترك.

فيما يتعلق بالتوافق بين السلالات التطورية للإنسان وبكتيريا السل (M. tuberculosis) ، خلصت دراسة اعتمدت على تسلسلات الحمض النووي للكروموسوم Y لكل من بكتيريا السل والإنسان لتقييم العلاقة بينهما بشكل رسمي، إلى عدم وجود توافق بينهما. [ 71 ] كما أشارت دراسة أحدث، شملت تسلسلات جينومية لأفراد معقد بكتيريا السل المستخرجة من ثلاث مومياوات بيروفية عمرها 1000 عام، إلى أن السلف المشترك الأحدث لمعقد بكتيريا السل عاش قبل 4000 إلى 6000 عام فقط. [ 72 ] ويدعم معدل تطور بكتيريا السل الذي قدّرته دراسة بوس وآخرون [72] دراسة أخرى أجريت على السلالة الرابعة، بالاعتماد على تسلسلات الحمض النووي القديم ( aDNA ) من مومياوات مجرية يزيد عمرها عن 200 عام. [ 73 ] في المجمل، تدعم الأدلة هذا التقدير الأحدث لعمر السلف المشترك الأخير لـ MTBC، وبالتالي فإن التطور العالمي وانتشار M. tuberculosis قد حدث على مدى السنوات الـ 4000-6000 الماضية.

من بين السلالات السبع المعروفة لبكتيريا السل (M. tuberculosis )، اثنتان فقط تنتشران عالميًا: السلالتان 2 و4. وتُعدّ السلالة 4 الأكثر انتشارًا، إذ تُهيمن تقريبًا على الأمريكتين. وقد أظهرت الدراسات أن السلالة 4 نشأت في أوروبا أو بالقرب منها، وانتشرت عالميًا مع الأوروبيين بدءًا من القرن الثالث عشر تقريبًا. [ 74 ] كما وجدت هذه الدراسة أن السلالة 4 من بكتيريا السل انتشرت إلى الأمريكتين بعد فترة وجيزة من اكتشاف الأوروبيين للقارة عام 1492، مما يُشير إلى أن هذا يُمثل أول دخول لمرض السل البشري إلى القارة (على الرغم من العثور على سلالات حيوانية في بقايا بشرية تعود إلى ما قبل كولومبوس). [ 72 ] وبالمثل، وُجد أن السلالة 4 انتشرت من أوروبا إلى أفريقيا خلال عصر الاكتشافات ، بدءًا من أوائل القرن الخامس عشر. [ 74 ]

وقد أشير إلى أن البكتيريا الفطرية القديمة ربما أصابت أشباه البشر الأوائل في شرق إفريقيا منذ حوالي ثلاثة ملايين سنة. [ 75 ]

تم العثور على شظايا الحمض النووي من المتفطرة السلية ومؤشرات مرض السل في جثث بشرية يعود تاريخها إلى 7000 قبل الميلاد في عتليت يام في بلاد الشام . [ 76 ]

مقاومة المضادات الحيوية (ABR)

تُعدّ المتفطرة السلية كائنًا حيًا مُستنسخًا، ولا تتبادل الحمض النووي عبر النقل الجيني الأفقي . وعلى الرغم من بطء معدل تطورها، فإن ظهور وانتشار مقاومة المضادات الحيوية في المتفطرة السلية يُشكّل تهديدًا متزايدًا للصحة العامة العالمية. [ 77 ] في عام 2019، أفادت منظمة الصحة العالمية أن نسبة الإصابة المُقدّرة بالسل المقاوم للمضادات الحيوية تبلغ 3.4% في الحالات الجديدة، و18% في الحالات التي سبق علاجها. [ 78 ] توجد اختلافات جغرافية في معدلات الإصابة بالسل المقاوم للأدوية. وتشمل الدول التي تواجه أعلى معدلات الإصابة بالسل المقاوم للمضادات الحيوية: الصين، والهند، وروسيا، وجنوب إفريقيا. [ 78 ] تُشير الاتجاهات الحديثة إلى زيادة في حالات السل المقاوم للأدوية في عدد من المناطق، حيث تشهد بابوا غينيا الجديدة، وسنغافورة، وأستراليا زيادات ملحوظة. [ 79 ]

يتميز مرض السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR-TB) بمقاومة اثنين على الأقل من أدوية الخط الأول، وهما الإيزونيازيد والريفامبين . [ 80 ] [ 78 ] يرتبط هذا المرض بمعدل نجاح علاجي منخفض نسبيًا يبلغ 52%. وترتبط مقاومة الإيزونيازيد والريفامبين ارتباطًا وثيقًا، حيث كانت 78% من حالات السل المقاومة للريفامبين المُبلغ عنها في عام 2019 مقاومة للإيزونيازيد أيضًا. [ 78 ] وتُعزى مقاومة الريفامبين بشكل أساسي إلى طفرات مُسببة للمقاومة في المنطقة المُحددة لمقاومة الريفامبين (RRDR) ضمن جين rpoB . [ 81 ] وتُعد الطفرات 531 و526 و516 من أكثر الطفرات شيوعًا في الكودونات ضمن RRDR. ومع ذلك، فقد تم اكتشاف طفرات أخرى مُسببة للمقاومة، وإن كانت أقل وضوحًا. يعمل الإيزونيازيد عن طريق تثبيط تخليق حمض الميكوليك بواسطة إنزيم مختزل بروتين حامل الأسيل (ACP) المعتمد على NADH . [ 82 ] يُشفّر هذا الإنزيم بواسطة جين inhA . ونتيجةً لذلك، تُعزى مقاومة الإيزونيازيد بشكل أساسي إلى طفرات في جين inhA وجين katG أو منطقة المحفز الخاصة به - وهو إنزيم الكاتالاز-بيروكسيداز اللازم لتفعيل الإيزونيازيد. [ 82 ] مع ازدياد شيوع مقاومة السل للأدوية المتعددة (MDR) في المتفطرة السلية ، يُهدد ظهور السل المقاوم للأدوية على نطاق واسع (pre-XDR) والسل المقاوم للأدوية على نطاق واسع (XDR-) بتفاقم أزمة الصحة العامة. يتميز السل المقاوم للأدوية على نطاق واسع (XDR-TB) بمقاومته لكل من الريفامبين والإيزونيازيد، بالإضافة إلى الفلوروكينولونات من الخط الثاني ودواء واحد على الأقل من أدوية الخط الأول. [ 78 ] لذا، يُعد تطوير تدابير علاجية بديلة أولوية قصوى.

يُعد جدار الخلية الفريد لبكتيريا السل ( M. tuberculosis) أحد العوامل الجوهرية التي تُسهم في مقاومتها للمضادات الحيوية . فخلية هذه البكتيريا، المشبعة بالأحماض الدهنية طويلة السلسلة أو أحماض الميكوليك، تُشكل حاجزًا قويًا وغير قابل للذوبان نسبيًا. [ 83 ] وقد أدى ذلك إلى استهداف تصنيعه بالعديد من المضادات الحيوية، مثل الإيزونيازيد. ومع ذلك، فقد ظهرت مقاومة لمعظمها. ويُعد البروتين الغشائي الكبير 3 (MmpL3) هدفًا علاجيًا جديدًا وواعدًا. [ 84 ] بروتينات الغشاء الغشائي الكبير (MmpL) هي بروتينات غشائية تلعب دورًا رئيسيًا في تصنيع جدار الخلية ونقل الدهون المرتبطة به. ومن بين هذه البروتينات، يُعد MmpL3 ضروريًا؛ وقد ثبت أن تعطيل جيناته قاتل للبكتيريا. [ 84 ] ونظرًا لأهميته، تُبشر مثبطات MmpL3 كبدائل علاجية واعدة في عصر مقاومة المضادات الحيوية. أظهر تثبيط وظيفة MmpL3 عدم القدرة على نقل أحادي ميكولات التريهالوز - وهو دهون أساسية في جدار الخلية - عبر الغشاء البلازمي. [ 84 ] كشف التركيب الذي نُشر مؤخرًا لـ MmpL3 أن الطفرات المسببة للمقاومة ترتبط بشكل أساسي بالنطاق عبر الغشائي. [ 85 ] على الرغم من رصد مقاومة لمثبطات MmpL3 قبل السريرية، إلا أن تحليل المشهد الطفري واسع الانتشار كشف عن مستوى منخفض من المقاومة البيئية. [ 85 ] يشير هذا إلى أن مثبطات MmpL3 التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية ستواجه مقاومة ضئيلة في حال توفرها. بالإضافة إلى ذلك، فإن قدرة العديد من مثبطات MmpL3 على العمل بشكل تآزري مع أدوية أخرى مضادة للسل تُشكل بصيص أمل في مكافحة أزمة السل. كما سلط نمذجة جينوم المتفطرة السلية الضوء على تفاعلات قاتلة تركيبية محتملة يمكن أن تُسهم في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة. على وجه التحديد، تبين أن تعطيل الجين Rv0489 يجعل الجين Rv2156c أساسيًا. بما أن البروتين Rv2156c يشارك في تخليق الببتيدوغليكان ، يمكن استغلال هذه الخاصية القاتلة التركيبية لزيادة حساسية بكتيريا السل (M. tuberculosis) للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام ، والتي تستهدف عادةً تخليق جدار الخلية. وهذا يفتح المجال لإعادة استخدام أدوية بيتا لاكتام الموجودة كجزء من العلاجات المركبة لعلاج سلالات السل المقاومة بشكل أكثر فعالية.

من الأسباب الأخرى لمقاومة المتفطرة السلية للأدوية وجود مضخات طردية موجودة في العديد من البكتيريا. تستخدم البكتيريا هذه المضخات لأداء بعض وظائفها الداخلية، مثل نقل الدهون من الغشاء الداخلي إلى الغشاء الخارجي، وكذلك لتقليل تركيز الدواء داخل الخلية. تُعد مضخة الطرد EfpA الموجودة في المتفطرة السلية جزءًا من عائلة البروتينات الميسرة الرئيسية (MFS). في المتفطرة السلية، تنقل EfpA الدهون الداخلية، وربما الأدوية أيضًا، عبر آلية تشبه تقلبات السلم من الغشاء الداخلي إلى الغشاء الخارجي. تُعد هذه الآلية هدفًا دوائيًا محتملاً، إذ يؤدي تثبيطها إلى موت البكتيريا، على ما يبدو عن طريق تعطيل وظائفها الداخلية. [ 86 ]

علم الوراثة المضيفة

يُعتقد أن طبيعة التفاعل بين المضيف والممرض بين الإنسان وبكتيريا السل (M. tuberculosis) تتضمن مكونًا وراثيًا. وقد لوحظت مجموعة من الاضطرابات النادرة تُعرف باسم "الاستعداد المندلي للأمراض الفطرية" لدى مجموعة فرعية من الأفراد الذين يعانون من خلل وراثي يؤدي إلى زيادة قابليتهم للإصابة بالعدوى الفطرية. [ 87 ]

أشارت دراسات الحالات المبكرة ودراسات التوائم إلى أهمية العوامل الوراثية في قابلية المضيف للإصابة ببكتيريا السل . وقد حددت دراسات الارتباط الجينومي الحديثة ثلاثة مواقع خطر وراثية، بما في ذلك الموقعين 11p13 و18q11. [ 88 ] [ 89 ] وكما هو شائع في دراسات الارتباط الجينومي، فإن المتغيرات المكتشفة لها تأثيرات متوسطة.

إصلاح الحمض النووي

باعتبارها ممرضًا داخل الخلايا ، تتعرض بكتيريا السل (M. tuberculosis) لأنواع مختلفة من الهجمات التي تُلحق الضرر بالحمض النووي، وخاصةً من الجذور الحرة السامة المضادة للميكروبات التي يُنتجها الجسم المضيف. ويؤدي التعرض لأنواع الأكسجين التفاعلية و/أو أنواع النيتروجين التفاعلية إلى أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي، بما في ذلك الأكسدة، وإزالة البيورين، والمثيلة، وإزالة الأمين، والتي يمكن أن تُسبب كسورًا في السلسلة المفردة والمزدوجة.

يزداد نشاط إنزيم بوليميراز DnaE2 في بكتيريا السل (M. tuberculosis) بفعل العديد من العوامل المُتلفة للحمض النووي، وكذلك أثناء إصابة الفئران. [ 90 ] ويؤدي فقدان هذا الإنزيم إلى تقليل ضراوة بكتيريا السل في الفئران. [ 90 ] يُعد DnaE2 إنزيم بوليميراز لإصلاح الحمض النووي، وهو عرضة للخطأ، ويبدو أنه يُساهم في بقاء بكتيريا السل أثناء العدوى.

المساران الرئيسيان المستخدمان في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة هما إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HR) والربط غير المتماثل للنهايات (NHEJ). تستطيع بكتيريا السل المتفطرة التي تدخل الخلايا البلعمية البقاء حتى في حال وجود خلل في أي من هذين المسارين، ولكنها تضعف عند وجود خلل في كليهما. [ 91 ] يشير هذا إلى أن تعرض بكتيريا السل المتفطرة داخل الخلايا لأنواع الأكسجين و/أو النيتروجين التفاعلية يؤدي إلى تكوين انقطاعات في الحمض النووي المزدوجة يتم إصلاحها بواسطة HR أو NHEJ. [ 91 ] مع ذلك، لا يبدو أن نقص إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة يؤثر على ضراوة بكتيريا السل المتفطرة في النماذج الحيوانية. [ 92 ]

تاريخ

وُصفت بكتيريا المتفطرة السلية ، التي كانت تُعرف آنذاك باسم " عصية السل "، لأول مرة في 24 مارس 1882 على يد روبرت كوخ ، الذي نال لاحقًا جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لاكتشافه هذا في عام 1905؛ وتُعرف هذه البكتيريا أيضًا باسم "عصية كوخ". [ 93 ] [ 94 ]

لقد وُجدت بكتيريا السل (M. tuberculosis) عبر التاريخ، لكن اسمها تغيّر مرارًا وتكرارًا. وفي عام 1720، بدأ تاريخ مرض السل يتشكل على النحو المعروف اليوم؛ فكما وصف الطبيب بنيامين مارتن في كتابه "نظرية في الاستهلاك" ، قد يكون السل ناتجًا عن كائنات حية دقيقة تنتقل عبر الهواء إلى مرضى آخرين. [ 95 ]

توفي أكثر من 100 مليون شخص حول العالم بسبب إصابتهم ببكتيريا السل نتيجة عدم توفر اللقاح في بعض أجزاء العالم.

بحسب بيانات منظمة الصحة العالمية، انخفض معدل الإصابة العالمي المُقدّر ببكتيريا السل (المتفطرة السلية) من 169 إلى 131 حالة لكل 100,000 نسمة خلال الفترة من 2010 إلى 2024، مع ارتفاع طفيف إلى 134 حالة بين عامي 2021 و2022 (يُرجّح أن يكون مرتبطًا بجائحة كوفيد-19). وتُظهر تقديرات إجمالي الوفيات انخفاضًا مماثلًا خلال الفترة نفسها، من حوالي 2.1 مليون إلى 1.2 مليون، مع ارتفاع طفيف مماثل بين عامي 2021 و2022. [ 96 ]

مصل

لقاح BCG (عصية كالميت غيران)، المشتق من بكتيريا المتفطرة البقرية، فعال ضد السل لدى الأطفال والحالات الشديدة، إلا أن نجاحه محدود في الوقاية من الشكل الأكثر شيوعًا للمرض اليوم، وهو السل الرئوي لدى البالغين. [ 97 ] ولهذا السبب، يُستخدم بشكل أساسي في المناطق ذات معدلات الإصابة المرتفعة بالسل، ولا يُوصى به كلقاح في الولايات المتحدة نظرًا لانخفاض خطر الإصابة. للحصول على هذا اللقاح في الولايات المتحدة، يُشترط على الفرد الخضوع لعملية استشارة مع خبير في المتفطرة السلية، ولا يُعطى إلا لمن يستوفون معايير محددة. [ 98 ]

أظهرت الدراسات أن إعطاء لقاح BCG يحفز ما يُعرف بـ" المناعة المُدربة "، والتي تشير إلى استجابة مُعززة للجهاز المناعي الفطري. [ 99 ] [ 100 ] وعلى عكس المناعة التكيفية ، تتضمن المناعة المُدربة تغييرات طويلة الأمد في خلايا المناعة الفطرية، مثل الخلايا الوحيدة والبلعمية، التي تُصبح أكثر استجابة للعدوى. تحدث هذه التغييرات من خلال إعادة برمجة جينية ، مثل تعديلات الهيستون ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب .

تشير الأبحاث إلى وجود علاقة محتملة بين التطعيم بلقاح BCG واستجابة مناعية أفضل لفيروس كوفيد-19 . [ 101 ]

يمكن استخدام لقاح الحمض النووي بمفرده أو بالاشتراك مع لقاح BCG. تتمتع لقاحات الحمض النووي بإمكانات كافية لاستخدامها في علاج السل وتقليل مدة العلاج في المستقبل. [ 102 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ غوردون إس في، باريش تي (أبريل 2018). "نبذة عن الميكروب: المتفطرة السلية: العدو الميكروبي الفتاك للبشرية" . علم الأحياء الدقيقة . 164 (4): 437-439 . doi : 10.1099/mic.0.000601 . PMID 29465344 . 
  2. 1 2 رايان كيه جيه، راي سي جي (2004). "المتفطرات". شيريس، علم الأحياء الدقيقة الطبية: مقدمة في الأمراض المعدية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: ماكجرو هيل. ص 439. ISBN   978-0-83-858529-0.
  3. ↑ فو إل إم، فو-ليو سي إس (1 يناير 2002). "هل تُعدّ المتفطرة السلية أقرب صلةً بالبكتيريا الممرضة موجبة الغرام أو سالبة الغرام؟". السل . 82 ( 2-3 ): 85-90 . doi : 10.1054/tube.2002.0328 . PMID 12356459 . 
  4. 1 2 كوداهي ب، شينوي إس في (أبريل 2016). "تشخيص السل الرئوي" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 92 (1086): 187-193 . doi : 10.1136 / postgradmedj-2015-133278 . PMC 4854647. PMID 27005271 .  
  5. 1 2 كول إس تي، بروش آر، باركهيل جيه، غارنييه تي، تشرشر سي، هاريس دي، وآخرون (يونيو 1998). "فك شفرة بيولوجيا المتفطرة السلية من تسلسل الجينوم الكامل" . نيتشر . 393 (6685): 537-44 . Bibcode : 1998Natur.393..537C . doi : 10.1038/31159 . PMID 9634230 .  
  6. ↑ كامو جيه سي، براير إم جيه، ميديج سي، كول إس تي (أكتوبر 2002). "إعادة شرح تسلسل جينوم المتفطرة السلية H37Rv" . علم الأحياء الدقيقة . 148 (الجزء 10): 2967-73 . doi : 10.1099/00221287-148-10-2967 . PMID 12368430 . 
  7. ↑ باريش تي، ستوكر إن جي (ديسمبر 1999). "المتفطرات: جراثيم وحشرات ضارة (خطوتان للأمام وخطوة للخلف)" . التكنولوجيا الحيوية الجزيئية . 13 (3): 191-200 . doi : 10.1385/MB:13:3: 191 . PMID 10934532. S2CID 28960959 .  
  8. 1 2 3 فيتزجيرالد، د. و.، ستيرلاين، ت. ر.، هاس، د. و. (2015). "251 - المتفطرة السلية". في بينيت، ج. إ.، دولين، ر.، بلاسر، م. ج. (محررون). مبادئ وممارسة الأمراض المعدية لماندل، دوغلاس، وبينيت . إلسيفير سوندرز. ص 2787. ISBN  978-1-4557-4801-3. OCLC 903327877 . 
  9. ↑ موراي بي آر، روزنتال كيه إس، بفالر إم إيه (2005). علم الأحياء الدقيقة الطبية . إلسيفير موسبي.
  10. 1 2 هانتر آر إل، أولسن إم آر، جاغاناث سي، أكتور جيه كيه (2006). "أدوار متعددة لعامل الحبل السري في إمراضية السل الأولي والثانوي والكهفي، بما في ذلك وصف منقح لأمراضية المرض الثانوي". حوليات العلوم السريرية والمخبرية . 36 (4): 371-386 . PMID 17127724 . 
  11. ↑ تودار ك. "المتفطرة السلية ومرض السل" . textbookofbacteriology.net . مؤرشف من الأصل في 24 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2016 .
  12. ↑ موسوي-صغرشي، ​​إس إم، غرباني أ، مسكيني م، سيادات إس دي (1 مارس 2025). "فحص تاريخي لمرض السل: من الآلام القديمة إلى التحديات الحديثة" . مجلة العدوى والصحة العامة . 18 (3) 102649. دوى : 10.1016/j.jiph.2024.102649 . ردمك 1876-0341 . 
  13. ↑ ماكموري، د. ن. (1996). "المتفطرات والنوكارديا" . في بارون، س. (محرر). علم الأحياء الدقيقة الطبية ( الطبعة الرابعة). جالفستون (تكساس): الفرع الطبي لجامعة تكساس في جالفستون. ISBN  978-0-9631172-1-2PMID 21413269. مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 سبتمبر 2017 . 
  14. ↑ بيكمن سي، غوندوز إيه تي، كوسكون إم، سينول جي، سيراك إيه كيه، أوزسوز إيه (أغسطس 2011). "الكشف الجزيئي وتحديد معقد المتفطرة السلية وأربعة أنواع من المتفطرات غير السلية ذات الأهمية السريرية في عينات سريرية سلبية المسحة باستخدام اختبار النمط الجيني المباشر للمتفطرات" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 49 (8): 2874-2878 . doi : 10.1128/JCM.00612-11 . PMC 3147717. PMID 21653780 .  
  15. ↑ سليب، بي جي، دريك، إس كيه، موراي، بي آر، زيلازني، إيه إم (مايو 2011). "تحديد البكتيريا المتفطرة في أوساط الاستنبات الصلبة باستخدام مطياف الكتلة بتقنية التأين بالليزر بمساعدة المصفوفة - زمن الطيران" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 49 (5): 1790-1794 . doi : 10.1128/JCM.02135-10 . PMC 3122647. PMID 21411597 .  
  16. 1 2 3 يامادا هـ، ياماغوتشي م، تشيكاماتسو ك، أونو أ، ميتاراي س (28 يناير 2015). "تحليل البنية الجزيئية لبكتيريا السل المتفطرة الضارية، التي تعيش بـ 700 ريبوسوم فقط لكل 0.1 فيل من السيتوبلازم" . PLOS ONE . 10 (1) e0117109. Bibcode : 2015PLoSO..1017109Y . doi : 10.1371/ journal.pone.0117109 . PMC 4309607. PMID 25629354 .  
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فان إنجن ج، رحيم ز، مولدر أ، بويري إم جيه، سيميون ر، بروش ر، وآخرون . (أبريل 2012). "توصيف المتفطرة الأوريجيس كنوع فرعي من معقد المتفطرة السلية" . الأمراض المعدية الناشئة . 18 (4): 653-55 . doi : 10.3201/eid1804.110888 . PMC 3309669. PMID 22469053 .   
  18. ↑ "كيف ينتشر مرض السل" . مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها. 26 يوليو 2016. مؤرشف من الأصل في 30 يوليو 2022. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2018 .
  19. ↑ كين جيه، بالسيفيتش-سابلينسكا إم كيه، ريمولد إتش جي، تشوب جي إل، ميك بي بي، فينتون إم جيه، وآخرون . (يناير 1997). "العدوى ببكتيريا السل تعزز موت الخلايا المبرمج في البلاعم السنخية البشرية" . العدوى والمناعة . 65 (1): 298-304 . doi : 10.1128/IAI.65.1.298-304.1997 . PMC 174591. PMID 8975927 .   
  20. ↑ مان إف إم، شو إم، تشين إكس، فولتون دي بي، راسل دي جي، بيترز آر جيه (ديسمبر 2009). " إيداكسادين: ثنائي تربين نشط بيولوجيًا جديد من المتفطرة السلية" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (48): 17526-27 . Bibcode : 2009JAChS.13117526M . doi : 10.1021/ja9019287 . PMC 2787244. PMID 19583202 .  
  21. ↑ فلين جيه إل، تشان جيه (أغسطس 2003). "التهرب المناعي بواسطة المتفطرة السلية: التعايش مع العدو". الرأي الحالي في علم المناعة . 15 (4): 450-55 . doi : 10.1016/S0952-7915(03)00075-X . PMID 12900278 . 
  22. ↑ بوتير جي، تشينج تي واي، غانم إم، جروتيمات AE، رامان إس، فنغ إكس، وآخرون . (سبتمبر 2019). "المتفطرة السلية تطلق مضادًا للحموضة يعيد تشكيل البلغومات" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 15 (9): 889-899 . دوى : 10.1038 / s41589-019-0336-0 . بمك 6896213 . بميد 31427817 .   
  23. ^ برودين ب ، هوفمان إي (سبتمبر 2019). "سيئة للغاية". الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 15 (9): 849-850 . دوى : 10.1038 / s41589-019-0347-x . بميد 31427816 . S2CID 209569609 .  
  24. 1 2 3 4 شاف ك، سميث إس آر، دوفيرجيه أ، فاغنر إف، وولشندورف إف، ويستفال إيه أو، وآخرون . (فبراير 2017). "تستغل المتفطرة السلية مسار إشارات PPM1A لمنع موت الخلايا المبرمج في البلاعم المضيفة" . التقارير العلمية . 7 42101. Bibcode : 2017NatSR...742101S . doi : 10.1038/srep42101 . PMC 5296758. PMID 28176854 .   
  25. ↑ أبردين، جيه دي، وكول، جيه، وبيولي، إم إيه، وماريوت، إتش إم، ودوكريل، دي إتش (نوفمبر 2013). " الخلايا البلعمية السنخية في دفاع المضيف الرئوي: الدور غير المعروف للاستماتة كآلية لقتل البكتيريا داخل الخلايا" . علم المناعة السريري والتجريبي . 174 (2): 193-202 . doi : 10.1111/cei.12170 . PMC 3828822. PMID 23841514 .  
  26. ↑ راماكريشنان ل (أبريل 2012). "إعادة النظر في دور الورم الحبيبي في مرض السل". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 12 (5 ) : 352-366 . doi : 10.1038/nri3211 . PMID 22517424. S2CID 1139969 .  
  27. ↑ ماراكالالا إم جيه، راجو آر إم، شارما كيه، تشانغ واي جيه، يوجينين إي إيه، برايدو بي، وآخرون . (مايو 2016). " الإشارات الالتهابية في أورام السل الحبيبية البشرية منظمة مكانيًا" . مجلة نيتشر الطبية . 22 (5): 531-538 . doi : 10.1038/nm.4073 . PMC 4860068. PMID 27043495 .   
  28. ↑ جيرن بي إتش، آدامز كيه إن، بلاملي سي آر، ستولتزفوس سي آر، شحاتة إل، موغوتشي إيه أو، وآخرون . (أبريل 2021). " يُقيّد TGFβ تكاثر الخلايا التائية وبقائها ووظيفتها داخل الورم الحبيبي السلي" . مجلة Cell Host & Microbe . 29 (4): 594–606.e6. doi : 10.1016/j.chom.2021.02.005 . PMC 8624870. PMID 33711270. S2CID 232217715 .    
  29. ↑ ديفيس جيه إم، راماكريشنان إل (يناير 2009). " دور الورم الحبيبي في توسع وانتشار عدوى السل المبكرة" . الخلية . 136 (1): 37-49 . doi : 10.1016/j.cell.2008.11.014 . PMC 3134310. PMID 19135887 .  
  30. ↑ كوهين إس بي، جيرن بي إتش، أوردال كيه بي (أبريل 2022). "الورم الحبيبي السلي والمناعة الموجودة مسبقًا" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 40 (1): 589-614 . doi : 10.1146/annurev-immunol-093019-125148 . PMID 35130029. S2CID 246651980 .  
  31. ↑ وولدريدج ك، محرر. (2009). البروتينات المفرزة من البكتيريا: آليات الإفراز ودورها في الإمراض . دار كايستر الأكاديمية للنشر. ISBN 978-1-904455-42-4.
  32. ↑ شاف ك، هايلي ف، سبير أ، وولشندورف ف، نيدرويس م، كوتش أ، وآخرون . (أغسطس 2016). "نموذج عدوى البلاعم للتنبؤ بفعالية الأدوية ضد المتفطرة السلية" . تقنيات الفحص وتطوير الأدوية . 14 (6): 345-354 . doi : 10.1089/adt.2016.717 . PMC 4991579. PMID 27327048 .   
  33. ↑ تاكيكاوا م، مايدا ت، سايتو هـ (أغسطس 1998). "إنزيم فوسفاتاز البروتين 2 ألفا يثبط مسارات p38 وJNK MAPK المستجيبة للإجهاد لدى الإنسان" . مجلة EMBO . 17 (16): 4744-52 . doi : 10.1093/emboj/17.16.4744 . PMC 1170803. PMID 9707433 .  
  34. ↑ داناسيكاران دي إن، ريدي إي بي (أكتوبر 2008). "إشارات JNK في موت الخلايا المبرمج" . أونكوجين . 27 ( 48): 6245-51 . doi : 10.1038/onc.2008.301 . PMC 3063296. PMID 18931691 .  
  35. ↑ إن القدرة على استعادة موت الخلايا المبرمج للخلايا البلعمية الكبيرة لدى المصابين ببكتيريا السل يمكن أن تحسن العلاج الكيميائي الحالي لمرض السل، حيث يمكن لأدوية السل أن تصل بشكل أفضل إلى البكتيريا في بيئتها (M).
  36. ↑ "مرض السل - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . مؤرشف من الأصل في 20 أكتوبر 2008. تم الاطلاع عليه في 12 نوفمبر 2019 .
  37. ↑ تشانغ واي، مازوريك جي إتش، كيف إم دي، آيزناخ كيه دي، بانغ واي، مورفي دي تي، وآخرون (يونيو 1992). " تعدد أشكال الحمض النووي في سلالات المتفطرة السلية المُحللة بواسطة الرحلان الكهربائي الهلامي النبضي: أداة لعلم الأوبئة" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 30 (6): 1551-1556 . doi : 10.1128/JCM.30.6.1551-1556.1992 . PMC 265327. PMID 1352518 .   
  38. ↑ فروثينغهام ر، ميكر-أوكونيل و.أ. (مايو 1998). "التنوع الجيني في معقد المتفطرة السلية بناءً على أعداد متغيرة من تكرارات الحمض النووي المترادفة" . علم الأحياء الدقيقة . 144 (الجزء 5): 1189-1196 . doi : 10.1099/00221287-144-5-1189 . PMID 9611793 . 
  39. ↑ مازارز إي، ليجان إس، بانولز إيه إل، جيلبرت إم، فنسنت في، جيكيل بي، وآخرون . (فبراير 2001). "التنميط عالي الدقة القائم على الأقمار الصناعية المصغرة كنهج عملي للتحليل العالمي للوبائيات الجزيئية لبكتيريا السل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (4): 1901-1906 . Bibcode : 2001PNAS...98.1901M . doi : 10.1073/pnas.98.4.1901 . PMC 29354. PMID 11172048 .   
  40. ↑ هاوكي، بي. إم.، سميث، إي. جي.، إيفانز، جيه. تي.، مونك، بي.، برايان، جي.، محمد، إتش. إتش.، وآخرون . (أغسطس 2003). "مقارنة تصنيف الوحدات المتكررة المتناثرة للمتفطرة السلية بتحليل تعدد أطوال قطع التقييد القائم على IS6110 لدراسة حالات السل المتجمعة ظاهريًا" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 41 (8): 3514-20 . doi : 10.1128/JCM.41.8.3514-3520.2003 . PMC 179797. PMID 12904348 .   
  41. ↑ Supply P, Allix C, Lesjean S, Cardoso-Oelemann M, Rüsch-Gerdes S, Willery E, et al. (ديسمبر 2006). "مقترح لتوحيد معايير التنميط الأمثل لتكرارات الوحدات المتكررة المتناثرة ذات العدد المتغير في المتفطرة السلية" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية . 44 (12): 4498-510 . doi : 10.1128/JCM.01392-06 . PMC 1698431. PMID 17005759 .   
  42. ↑ مولر ر، روبرتس سي أ، براون تي أ (2015). "مضاعفات في دراسة السل القديم: عدم خصوصية تفاعلات البوليميراز المتسلسل IS6110" . علم وتكنولوجيا البحوث الأثرية . 1 (1): 1-8 . Bibcode : 2015STAR....1....1M . doi : 10.1179/2054892314Y.0000000002 .
  43. ↑ راتان أ، كاليا أ، أحمد ن (يونيو 1998). "المتفطرة السلية المقاومة للأدوية المتعددة: منظور جزيئي" . الأمراض المعدية الناشئة . 4 (2): 195-209 . doi : 10.3201/eid0402.980207 . PMC 2640153. PMID 9621190 .  
  44. ↑ "السل المقاوم للأدوية" . مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها. أبريل 2014. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 10 سبتمبر 2017 .
  45. ↑ " المتفطرة السلية " . معهد سانجر. 29 مارس 2007. مؤرشف من الأصل في 9 نوفمبر 2008. تم الاطلاع عليه في 16 نوفمبر 2008 .
  46. ↑ بلوخ هـ، سيغال و (أغسطس 1956). "التفريق الكيميائي الحيوي لبكتيريا السل المتفطرة المزروعة في الجسم الحي وفي المختبر" . مجلة علم البكتيريا . 72 (2): 132-141 . doi : 10.1128/JB.72.2.132-141.1956 . PMC 357869. PMID 13366889 .  
  47. ↑ ويبرمان إم إف، سامبسون إن إس، توماس إس تي (2014). "هيجان ممرض: استخدام الكوليسترول بواسطة المتفطرة السلية" . مراجعات نقدية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 49 (4): 269-293 . doi : 10.3109/10409238.2014.895700 . PMC 4255906. PMID 24611808 .  
  48. ↑ جليكمان إم إس، جاكوبس دبليو آر (فبراير 2001). " الإمراضية الميكروبية لبكتيريا السل: فجر علم جديد" . مجلة الخلية . 104 (4): 477-485 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00236-7 . PMID 11239406. S2CID 11557497 .  
  49. ↑ أرنفيج كيه بي، يونغ دي بي (أغسطس 2009). "تحديد الحمض النووي الريبوزي الصغير في المتفطرة السلية" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 73 (3): 397-408 . doi : 10.1111/j.1365-2958.2009.06777.x . PMC 2764107. PMID 19555452 .  
  50. ↑ ليفني ج، برينسيك أ، لوري س، والدور إم كيه (2006). "تحديد 17 من الحمض النووي الريبوزي الصغير (sRNA) في بكتيريا الزائفة الزنجارية والتنبؤ بالجينات المشفرة للحمض النووي الريبوزي الصغير في 10 مسببات أمراض متنوعة باستخدام أداة المعلوماتية الحيوية sRNAPredict2" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 34 (12): 3484-3493 . doi : 10.1093/nar/gkl453 . PMC 1524904. PMID 16870723 .  
  51. ↑ تشانغ هـ، لي د، تشاو ل، فليمنغ ج، لين ن، وانغ ت، وآخرون (أكتوبر 2013). "تحديد التسلسل الجيني لـ 161 عزلة من المتفطرة السلية من الصين يكشف عن جينات ومناطق بين الجينات مرتبطة بمقاومة الأدوية". مجلة نيتشر جينيتكس . 45 (10): 1255-1260 . doi : 10.1038/ng.2735 . PMID 23995137. S2CID 14396673 .   
  52. ↑ مولنار د، سوراني إي في، ترومبيتاس ت، فوزيسي د، هيرموندو ر، توث ج (20 نوفمبر 2024). "الاستقرار الجيني لبكتيريا المتفطرة السمغماتية تحت تأثير عوامل الخط الأول المضادة للسل" . eLife . 13 (RP96695). doi : 10.7554/eLife.96695.3 . PMID 39565350 . 
  53. ↑ مولنار د، سوراني إي في، غاليك ن، توث ج، هيرموندو ر (15 نوفمبر 2024). "تقييم تأثير بيداكيلين، كلوفازيمين، ولينزوليد على سلامة جينوم المتفطرات" . الجزيئات الحيوية . 14 (1451). doi : 10.3390/biom14111451 . PMID 39595627 . 
  54. 1 2 شيل إس إس، بريستويتش إي جي، بايك إس إتش، شاه آر آر، ساسيتي سي إم، ديدون بي سي، وآخرون . (4 يوليو 2013). "يؤثر مثيلة الحمض النووي على التعبير الجيني ويضمن بقاء المتفطرة السلية في ظروف نقص الأكسجين" . مجلة PLOS Pathogens . 9 (7) e1003419. doi : 10.1371/journal.ppat.1003419 . PMC 3701705. PMID 23853579 .   
  55. ↑ تشو ل، تشونغ ج، جيا إكس، ليو ج، كانغ واي، دونغ إم، وآخرون . (يناير 2016). "التوصيف الدقيق للميثيلوم لمجموعة المتفطرة السلية (MTBC) باستخدام تقنية PacBio أحادية الجزيء في الوقت الحقيقي (SMRT)" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (2): 730-743 . doi : 10.1093 / nar/gkv1498 . PMC 4737169. PMID 26704977 .   
  56. 1 2 3 4 5 6 مودلين إس جيه، كونكل-غوتيريز دي، كيم سي، ميتشل إس إن، موريسي سي، واينريك بي سي، وآخرون (أكتوبر 2020). ستالينغز سي إل، سولداي-فافر دي، كاساديسوس جيه (محررون). "محركات ومواقع التنوع في ميثيلومات الأدينين في الحمض النووي لـ 93 عزلة سريرية من معقد المتفطرة السلية " . eLife . 9 e58542. doi : 10.7554/eLife.58542 . PMC 7591249. PMID 33107429 .   
  57. ↑ فيلان ج، دي سيشنز ب ف، تينتشو ل، بيرديغاو ج، ماتشادو د، حسن ر، وآخرون (يناير 2018). "المثيلة في المتفطرة السلية خاصة بالسلالة مع وجود طفرات مرتبطة بها على مستوى العالم" . التقارير العلمية . 8 (1) 160. Bibcode : 2018NatSR...8..160P . doi : 10.1038/s41598-017-18188-y . hdl : 10362/116703 . PMC 5760664. PMID 29317751 .   
  58. ↑ بلو إم جيه، كلارك تي إيه، داوم سي جي، دويتشباور إيه إم، فومينكوف إيه، فريز آر، وآخرون . (فبراير 2016). "المشهد فوق الجيني للكائنات بدائية النواة" . مجلة PLOS Genetics . 12 (2) e1005854. doi : 10.1371/journal.pgen.1005854 . PMC 4752239. PMID 26870957 .   
  59. ↑ بيولاورييه جيه، تشانغ إكس إس، تشو إس، سيبرا آر، روزنبلوم سي، ديكوس جي، وآخرون (يونيو 2015). "الكشف على مستوى الجزيء الواحد وتحديد طور التغيرات فوق الجينية في الميثيلومات البكتيرية باستخدام القراءة الطويلة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 (1) 7438. Bibcode : 2015NatCo...6.7438B . doi : 10.1038/ncomms8438 . PMC 4490391. PMID 26074426 .   
  60. 1 2 بلوان واي، هاوك واي، سولير سي، فابر إم، فونغ آر، ديهان سي، وآخرون (2012). "أهمية تحديد سلالة متفرعة بشكل استثنائي من المتفطرة السلية في القرن الأفريقي" . PLOS ONE . 7 (12) e52841. Bibcode : 2012PLoSO...752841B . doi : 10.1371/journal.pone.0052841 . PMC 3531362. PMID 23300794 .   
  61. 1 2 كوماس، آي.، كوسكولا، إم.، لو، تي.، بوريل، إس.، هولت، ك. إي.، كاتو-مايدا، إم.، وآخرون . (أكتوبر 2013). "هجرة بكتيريا السل من أفريقيا والتوسع المشترك لبكتيريا السل في العصر الحجري الحديث مع الإنسان الحديث" . علم الوراثة الطبيعية . 45 (10): 1176-1182 . doi : 10.1038/ng.2744 . PMC 3800747. PMID 23995134 .   
  62. ^ بلوين واي، كازاجوس جي، ديهان سي، سولير سي، فونج آر، حسن مو، وآخرون . (يناير 2014). "استنساخ السلف "Mycobacterium canettii" المسؤول عن وباء سل العقدة الليمفاوية، جيبوتي" . الأمراض المعدية الناشئة . 20 (1): 21-28 . دوى : 10.3201/eid2001.130652 . بمك 3884719 . بميد 24520560 .   
  63. 1 2 جالاجان ، جيه إي (مايو 2014). "رؤى جينومية حول مرض السل" . مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 15 (5): 307-20 . doi : 10.1038/nrg3664 . PMID 24662221. S2CID 7371757 .  
  64. ↑ مالم إس، لينغوسي إل إس، تيكو إي إم، فوفونغي جيه سي، كول تي إيه، بيكرت بي، وآخرون . (مارس 2017). "سلالة فرعية جديدة من معقد المتفطرة السلية، برازافيل، الكونغو" . الأمراض المعدية الناشئة . 23 (3): 423-429 . doi : 10.3201/eid2303.160679 . PMC 5382753. PMID 28221129 .   
  65. ↑ ويرث تي، هيلدبراند إف، أليكس-بيغويك سي، وولبيلينغ إف، كوبيكا تي، كريمر كيه، وآخرون . (سبتمبر 2008). "أصل وانتشار وديموغرافيا معقد المتفطرة السلية" . مجلة PLOS للأمراض . 4 (9) e1000160. doi : 10.1371/journal.ppat.1000160 . PMC 2528947. PMID 18802459 .   
  66. ↑ إلدولم، ف.، بيترسون، ج. هـ.، برينيلدسرود، أ. ب.، كيتشن، أ.، راسموسن، إ. م.، ليلباك، ت.، وآخرون . (نوفمبر 2016). "الصراع المسلح والنزوح السكاني كعوامل محركة لتطور وانتشار المتفطرة السلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (48): 13881-86 . Bibcode : 2016PNAS..11313881E . doi : 10.1073/pnas.1611283113 . PMC 5137683. PMID 27872285 .   
  67. ↑ بوس كي آي، هاركنز كي إم، هيربيغ إيه، كوسكولا إم، ويبر إن، كوماز آي، وآخرون (أكتوبر 2014). "جينومات البكتيريا الفطرية قبل كولومبوس تكشف أن الفقمات مصدر لمرض السل البشري في العالم الجديد" . مجلة نيتشر . 514 (7523): 494-497 . Bibcode : 2014Natur.514..494B . doi : 10.1038/nature13591 . PMC 4550673. PMID 25141181 .   
  68. ↑ Loiseau C، Menardo F، Aseffa A، Hailu E، Gumi B، Ameni G، Berg S، Rigouts L، Robbe-Austerman S، Zinsstag J، Gagneux S، Brites D (2020) أصل أفريقي لـ Mycobacterium bovis . إيفول ميد للصحة العامة. 2020 31 يناير؛2020(1):49-59
  69. ↑ غانيو إس، ديريمر ك، فان تي، كاتو-مايدا إم، دي يونغ بي سي، نارايانان إس، وآخرون . (فبراير 2006). "تفاوت توافق المضيف والممرض في المتفطرة السلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (8): 2869-73 . Bibcode : 2006PNAS..103.2869G . doi : 10.1073 / pnas.0511240103 . PMC 1413851. PMID 16477032 .   
  70. ↑ هيرش إيه إي، تسولاكي إيه جي، ديريمر كيه، فيلدمان إم دبليو، سمول بي إم (أبريل 2004). " ارتباط مستقر بين سلالات المتفطرة السلية ومجموعات مضيفيها من البشر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (14): 4871-76 . doi : 10.1073/pnas.0305627101 . PMC 387341. PMID 15041743 .  
  71. ↑ بيبريل سي إس، كاستو إيه إم، كيتشن إيه، غرانكا جيه إم، كورنيخو أو إي، هولمز إي سي، وآخرون . (أغسطس 2013). "دور الانتقاء في تشكيل تنوع تجمعات المتفطرة السلية الطبيعية" . مجلة PLOS Pathogens . 9 (8) e1003543. doi : 10.1371/journal.ppat.1003543 . PMC 3744410. PMID 23966858 .   
  72. بوس كي آي، هاركنز كي إم، هيربيغ إيه، كوسكولا إم، ويبر إن، كوماز آي، وآخرون (أكتوبر 2014). " جينومات البكتيريا الفطرية قبل كولومبوس تكشف أن الفقمات مصدر لمرض السل البشري في العالم الجديد" . مجلة نيتشر . 514 ( 7523 ): 494-497 . Bibcode : 2014Natur.514..494B . doi : 10.1038/nature13591 . PMC 4550673. PMID 25141181 .   
  73. ↑ كاي جي إل، سيرجنت إم جيه، تشو زد، تشان جيه زد، ميلارد إيه، كويك جيه، وآخرون . (أبريل 2015). " تُظهر جينومات القرن الثامن عشر أن العدوى المختلطة كانت شائعة في ذروة انتشار السل في أوروبا" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 (1) 6717. Bibcode : 2015NatCo...6.6717K . doi : 10.1038/ncomms7717 . PMC 4396363. PMID 25848958 .   
  74. 1 2 برينيلدسرود أو بي، بيبريل سي إس، سوفيس بي، غراندجان إل، مونتيسيرين جيه، ديبيش إن، وآخرون . (أكتوبر 2018). " سلالة المتفطرة السلية 4 تشكلت بفعل الهجرة الاستعمارية والتكيف المحلي" . ساينس أدفانسز . 4 (10) eaat5869. doi : 10.1126/sciadv.aat5869 . PMC 6192687. PMID 30345355 .   
  75. ↑ غوتيريز إم سي، بريس إس، بروش آر، فابر إم، أومايس بي، مارميس إم، وآخرون (سبتمبر 2005). "الأصل القديم والفسيفساء الجينية لسلف المتفطرة السلية" . مجلة PLOS للأمراض . 1 (1) e5. doi : 10.1371/journal.ppat.0010005 . PMC 1238740. PMID 16201017 .   
  76. ↑ هيرشكوفيتز، آي.، دونوهيو، إتش. دي.، مينيكين، دي. إي.، بيسرا، جي. إس.، لي، أو. واي.، جيرناي، إيه. إم.، وآخرون . (15 أكتوبر 2008). أحمد، ن. (محرر). "الكشف عن بكتيريا السل المتفطرة التي يعود تاريخها إلى 9000 عام وتوصيفها جزيئيًا من مستوطنة من العصر الحجري الحديث في شرق البحر الأبيض المتوسط" . PLOS ONE . 3 (10) e3426. مكتبة العلوم العامة (PLoS). Bibcode : 2008PLoSO...3.3426H . doi : 10.1371/journal.pone.0003426 . PMC 2565837. PMID 18923677 .   
  77. ↑ إلدولم، ف.، وبالو ، ف. (أغسطس 2016). "مقاومة المضادات الحيوية في المتفطرة السلية: الحالة الشاذة" . اتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 24 (8): 637-648 . doi : 10.1016/j.tim.2016.03.007 . PMID 27068531. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 23 ديسمبر 2022 . 
  78. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ التقرير العالمي عن السل لعام ٢٠٢٠. منظمة الصحة العالمية. ٢٠٢٠. ISBN 978-92-4-001313-1OCLC 1258341826. مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 سبتمبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أبريل 2022 . 
  79. ↑ أو زد جيه، يو دي إف، ليانغ واي إتش، هي دبليو كيو، لي واي زد، مينغ واي إكس، وآخرون . (مارس 2021). "اتجاهات عبء السل المقاوم للأدوية المتعددة في البلدان والمناطق والعالم من عام 1990 إلى عام 2017: نتائج دراسة العبء العالمي للأمراض" . الأمراض المعدية للفقر . 10 (1) 24. doi : 10.1186/s40249-021-00803-w . PMC 7936417. PMID 33676581 .   
  80. ^ موسوي-صغرشي SM، أفريزه إي، Seyyedian-Nikjeh SF، Meskini M، Doroud D، Siadat SD (21 يونيو 2024). "رؤية جديدة في الكشف الجزيئي لمرض السل المتفطرة" . ايه ام بي اكسبريس . 14 (1): 74. دوى : 10.1186/s13568-024-01730-3 . ISSN 2191-0855 . بمك 11192714 . بميد 38907086 .   
  81. ↑ زاو إم تي، عمران إن إيه، لين زد (سبتمبر 2018). "طفرات داخل المنطقة المحددة لمقاومة الريفامبيسين في جين rpoB مرتبطة بمقاومة الريفامبيسين في المتفطرة السلية" . مجلة العدوى والصحة العامة . 11 (5): 605-610 . doi : 10.1016/j.jiph.2018.04.005 . PMID 29706316. S2CID 14058414 .  
  82. 1 2 بالومينو جيه سي، مارتن أ (يوليو 2014). " آليات مقاومة الأدوية في المتفطرة السلية" . المضادات الحيوية . 3 (3): 317-340 . doi : 10.3390/antibiotics3030317 . PMC 4790366. PMID 27025748 .  
  83. ↑ شالوت سي (سبتمبر 2016). "تصدير الدهون المرتبطة بجدار الخلية والسيدروفورات في المتفطرات بواسطة ناقل MmpL". السل . 100 : 32-45 . doi : 10.1016/j.tube.2016.06.004 . PMID 27553408 . 
  84. 1 2 3 Xu Z, Meshcheryakov VA, Poce G, Chng SS (يوليو 2017). "MmpL3 هو إنزيم قلب الأحماض الميكولية في المتفطرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (30): 7993-7998 . Bibcode : 2017PNAS..114.7993X . bioRxiv 10.1101/099440 . doi : 10.1073 / pnas.1700062114 . PMC 5544280. PMID 28698380 .   
  85. 1 2 Adams O, Deme JC, Parker JL, Fowler PW, Lea SM, Newstead S (أكتوبر 2021). "بنية MmpL3 لبكتيريا السل باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة ونطاق مقاومتها: هدف علاجي ناشئ" . Structure . 29 ( 10): 1182–1191.e4. doi : 10.1016/j.str.2021.06.013 . PMC 8752444. PMID 34242558 .  
  86. ↑ وانغ إس، وانغ كيه، سونغ كيه، لاي زد دبليو، لي بي، لي دي، وآخرون . (4 سبتمبر 2024). "بنية مضخة التدفق الخارجي EfpA في المتفطرة السلية تكشف آليات النقل والتثبيط" . نات كوميون . 15 (1): 7710. Bibcode : 2024NatCo..15.7710W . doi : 10.1038/ s41467-024-51948-9 . PMC 10802681. PMID 39231991 .   
  87. ↑ بوستامانتي ج، بويسون-دوبوي س، أبيل ل، كازانوفا ج ل (ديسمبر 2014). "الاستعداد الوراثي للأمراض الفطرية: السمات الوراثية والمناعية والسريرية للأخطاء الخلقية في مناعة الإنترفيرون غاما" . ندوات في علم المناعة . 26 (6): 454-470 . doi : 10.1016/j.smim.2014.09.008 . PMC 4357480. PMID 25453225 .  
  88. ↑ ثاي تي، أوسو-دابو إي، فانبيرغ إف أو، فان كريفل آر، كورتيس جيه، ساهيراتمادجا إي، وآخرون . (فبراير 2012). "المتغيرات الشائعة في 11p13 مرتبطة بالاستعداد للإصابة بمرض السل" . علم الوراثة الطبيعية . 44 (3): 257-259 . doi : 10.1038/ng.1080 . PMC 3427019. PMID 22306650 .   
  89. ↑ ثاي تي، فانبيرغ إف أو، وونغ إس إتش، أوسو-دابو إي، أوسي آي، غيابونغ جيه، وآخرون (سبتمبر 2010). "تحليلات الارتباط على مستوى الجينوم تحدد موضعًا جينيًا للاستعداد للإصابة بمرض السل على الكروموسوم 18q11.2" . مجلة نيتشر جينيتكس . 42 (9): 739-41 . doi : 10.1038/ng.639 . PMC 4975513. PMID 20694014 .   
  90. 1 2 بوشوف إتش آي، ريد إم بي، باري سي إي، مزراحي في (أبريل 2003). "يساهم بوليميراز DnaE2 في بقاء المتفطرة السلية داخل الجسم الحي وظهور مقاومة الأدوية" . الخلية . 113 ( 2): 183-193 . doi : 10.1016/s0092-8674(03)00270-8 . PMID 12705867. S2CID 6273732 .  
  91. 1 2 برزوستيك أ، شولز إ، كلينك م، برزيزينسكا م، سولوفسكا ز، دزياديك ج (2014). "إما أن يكون ربط النهايات غير المتجانسة أو إعادة التركيب المتجانس ضروريًا لإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة في جينوم المتفطرة السلية التي تدخلها البلاعم" . PLOS ONE . 9 (3) e92799. Bibcode : 2014PLoSO...992799B . doi : 10.1371/journal.pone.0092799 . PMC 3962454. PMID 24658131 .  
  92. ↑ هيتون، بي. إي.، باركان، د.، بونجيورنو، ب.، كاراكوسيس، ب. س.، جليكمان، م. س. (أغسطس 2014). "لا يؤثر نقص إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج على ضراوة المتفطرة السلية في نماذج حيوانية متعددة للعدوى" . العدوى والمناعة . 82 (8): 3177-3185 . doi : 10.1128/IAI.01540-14 . PMC 4136208. PMID 24842925 .  
  93. ↑ "روبرت كوخ والسل: محاضرة كوخ الشهيرة" . مؤسسة نوبل. 2008. مؤرشف من الأصل في 28 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 18 نوفمبر 2008 .
  94. ↑ مجلة ساينتفك أمريكان . شركة مون. 13 مايو 1882. ص 289. مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 10 سبتمبر 2021 . 
  95. ↑ "الجدول الزمني لتاريخ مرض السل" . مؤرشف من الأصل في 21 يونيو 2010. تم الاطلاع عليه في 18 يونيو 2010 .
  96. ↑ "البيانات" . www.who.int . تم الاطلاع عليها بتاريخ 20 ديسمبر 2025 .
  97. ↑ هيرتزمان سي، سوتجيو جي، شابيرج تي، إرنست إم، ستينجر إس، لانج سي (أكتوبر 2014). "التطعيم المبكر بلقاح BCG لا يرتبط بالمناعة الرئوية ضد المتفطرة السلية لدى البالغين" . المجلة الأوروبية لأمراض الجهاز التنفسي . 44 (4): 1087-1090 . doi : 10.1183/09031936.00086514 . PMID 24969658. S2CID 12150010 .  
  98. ↑ "لقاح باسيل كالميت غيران (BCG) لمرض السل" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 11 ديسمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2025. تم الاطلاع عليه في 10 أبريل 2025 .
  99. ↑ تشين جيه، غاو إل، وو إكس، فان واي، ليو إم، بينغ إل، وآخرون . (10 فبراير 2023). " المناعة المكتسبة بواسطة لقاح BCG: التاريخ والآليات والتطبيقات المحتملة" . مجلة الطب الانتقالي . 21 (1): 106. doi : 10.1186/s12967-023-03944-8 . ISSN 1479-5876 . PMC 9913021. PMID 36765373 .    
  100. ↑ نيتيا إم جي، جوستين إل إيه، لاتز إي، ميلز كيه إتش، ناتولي جي، ستوننبرغ إتش جي، وآخرون . (22 أبريل 2016). " المناعة المُدرَّبة: برنامج ذاكرة المناعة الفطرية في الصحة والمرض" . مجلة ساينس . 352 (6284) aaf1098. doi : 10.1126/science.aaf1098 . ISSN 0036-8075 . PMC 5087274. PMID 27102489 .    
  101. ↑ «لقاح السل يلفت الأنظار في مكافحة فيروس كورونا» . وكالة كيودو نيوز+ . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24 أغسطس 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 أبريل 2020 .
  102. ↑ أنور س، قريشي ج، شهزاد م.إ، زمان م، جيلاني أ (2022). "تكوين لقاح الحمض النووي باستخدام جين Inh-A الخاص بالمتفطرة" . مجلة استراتيجيات الوقاية والتشخيص والعلاج في الطب . 1 (3): 192-197 . doi : 10.4103/jpdtsm.jpdtsm_63_22 . ISSN 2949-6594 . 
  • قاعدة بيانات السل: منصة متكاملة لأبحاث السل
  • مدونة صور عن مرض السل
  • " المتفطرة السلية " . متصفح تصنيف NCBI .
  • قاعدة بيانات حول علم الوراثة لبكتيريا السل المتفطرة