نماذج تطور الحمض النووي

تتميز سلاسل ماركوف ذات الزمن المستمر بمصفوفات الانتقال المعتادة التي يتم تحديدها، بالإضافة إلى ذلك، بواسطة الزمن.${\displaystyle t}$على وجه التحديد، إذا${\displaystyle E_{1},E_{2},E_{3},E_{4}}$إذا كانت هذه هي الحالات، فإن مصفوفة الانتقال

${\displaystyle P(t)={\big (}P_{ij}(t){\big )}}$حيث كل إدخال فردي،${\displaystyle P_{ij}(t)}$يشير إلى احتمال أن تكون الحالة${\displaystyle E_{i}}$سيتغير إلى حالة${\displaystyle E_{j}}$مع مرور الوقت${\displaystyle t}$.

مثال: نرغب في نمذجة عملية الاستبدال في تسلسلات الحمض النووي ( مثل جوكس-كانتور ، كيمورا، إلخ ) بطريقة زمنية مستمرة. ستكون مصفوفات الانتقال المقابلة على النحو التالي:

${\displaystyle P(t)={\begin{pmatrix}p_{\mathrm {AA} }(t)&p_{\mathrm {AG} }(t)&p_{\mathrm {AC} }(t)&p_{\mathrm {AT} }(t)\\p_{\mathrm {GA} }(t)&p_{\mathrm {GG} }(t)&p_{\mathrm {GC} }(t)&p_{\mathrm {GT} }(t)\\p_{\mathrm {CA} }(t)&p_{\mathrm {CG} }(t)&p_{\mathrm {CC} }(t)&p_{\mathrm {CT} }(t)\\p_{\mathrm {TA} }(t)&p_{\mathrm {TG} }(t)&p_{\mathrm {TC} }(t)&p_{\mathrm {TT} }(t)\end{pmatrix}}}$

حيث تتوافق الكتلتان 2 × 2 في أعلى اليسار وأسفل اليمين مع احتمالات الانتقال ، وتتوافق الكتلتان 2 × 2 في أعلى اليمين وأسفل اليسار مع احتمالات التحويل .    

الافتراض: إذا حدث ذلك في وقت ما${\displaystyle t_{0}}$تكون سلسلة ماركوف في حالة${\displaystyle E_{i}}$ثم احتمال أن يكون في وقت${\displaystyle t_{0}+t}$، وسيكون ذلك في الولاية${\displaystyle E_{j}}$يعتمد فقط على${\displaystyle i}$،${\displaystyle j}$و${\displaystyle t}$وهذا يسمح لنا بكتابة هذا الاحتمال على النحو التالي:${\displaystyle p_{ij}(t)}$.

نظرية: مصفوفات الانتقال في الزمن المستمر تحقق ما يلي:

${\displaystyle P(t+\tau )=P(t)P(\tau )}$

ملاحظة: قد يحدث لبسٌ بين معنيين لكلمة " انتقال" . (أ) في سياق سلاسل ماركوف ، يُستخدم مصطلح "انتقال" للإشارة إلى التغيير بين حالتين. (ب) في سياق تغيرات النيوكليوتيدات في تسلسلات الحمض النووي ، يُستخدم مصطلح "انتقال" للإشارة إلى التبادل بين اثنين من البيورينات (A ↔ G) أو اثنين من البيريميدينات (C ↔ T) (للمزيد من التفاصيل، انظر مقال " الانتقالات في علم الوراثة "). في المقابل، يُطلق على التبادل بين بيورين واحد وبيريميدين واحد اسم " التحويل" .

لنفترض تسلسلًا من الحمض النووي بطول ثابت m يتطور بمرور الوقت عن طريق استبدال القواعد. افترض أن العمليات التي تتبعها المواقع m مستقلة ماركوفية، وموزعة توزيعًا متطابقًا، وأن العملية ثابتة بمرور الوقت. بالنسبة لموقع معين، ليكن

${\displaystyle {\mathcal {E}}=\{A,\,G,\,C,\,T\}}$

لتكن مجموعة الحالات الممكنة للموقع، و

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=(p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t))}$

احتمالاتهم الخاصة في ذلك الوقت${\displaystyle t}$. لاثنين متميزين${\displaystyle x,y\in {\mathcal {E}}}$، يترك${\displaystyle \mu _{xy}\ }$ليكن معدل الانتقال من الحالة${\displaystyle x}$للتصريح${\displaystyle y}$وبالمثل، بالنسبة لأي${\displaystyle x}$، ليكن معدل التغير الكلي من${\displaystyle x}$يكون

${\displaystyle \mu _{x}=\sum _{y\neq x}\mu _{xy}\,.}$

التغيرات في توزيع الاحتمالات${\displaystyle p_{A}(t)}$لفترات زمنية قصيرة${\displaystyle \Delta t}$يتم تقديمها بواسطة

${\displaystyle p_{A}(t+\Delta t)=p_{A}(t)-p_{A}(t)\mu _{A}\Delta t+\sum _{x\neq A}p_{x}(t)\mu _{xA}\Delta t\,.}$

بمعنى آخر (بلغة الإحصاء التكراري)، فإن تكرار${\displaystyle A}$في ذلك الوقت${\displaystyle t+\Delta t}$يساوي التردد عند الزمن${\displaystyle t}$مطروحًا منه تكرار الفقد${\displaystyle A}$بالإضافة إلى تردد الإنشاء الجديد${\displaystyle A}$'s.

وبالمثل بالنسبة للاحتمالات${\displaystyle p_{G}(t)}$،${\displaystyle p_{C}(t)}$و${\displaystyle p_{T}(t)}$يمكن كتابة هذه المعادلات بشكل مختصر على النحو التالي:

${\displaystyle \mathbf {p} (t+\Delta t)=\mathbf {p} (t)+\mathbf {p} (t)Q\Delta t\,,}$

أين

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}-\mu _{A}&\mu _{AG}&\mu _{AC}&\mu _{AT}\\\mu _{GA}&-\mu _{G}&\mu _{GC}&\mu _{GT}\\\mu _{CA}&\mu _{CG}&-\mu _{C}&\mu _{CT}\\\mu _{TA}&\mu _{TG}&\mu _{TC}&-\mu _{T}\end{pmatrix}}}$

تُعرف باسم مصفوفة المعدلات . لاحظ أنه، بحسب التعريف، مجموع العناصر في كل صف من${\displaystyle Q}$يساوي صفرًا. ويترتب على ذلك أن

${\displaystyle \mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q\,.}$

بالنسبة لعملية مستقرة ، حيث${\displaystyle Q}$بما أن هذه المعادلة التفاضلية لا تعتمد على الزمن t ، فيمكن حلها. أولاً،

${\displaystyle P(t)=\exp(tQ),}$

أين${\displaystyle \exp(tQ)}$يرمز إلى الدالة الأسية للمصفوفة${\displaystyle tQ}$. نتيجة ل،

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=\mathbf {p} (0)P(t)=\mathbf {p} (0)\exp(tQ)\,.}$

إذا كانت سلسلة ماركوف غير قابلة للاختزال ، أي إذا كان من الممكن دائمًا الانتقال من حالة إلى أخرى.${\displaystyle x}$إلى دولة${\displaystyle y}$(ربما على عدة خطوات)، وبالتالي فهو أيضًا إرجودي . ونتيجة لذلك، فإنه يمتلك توزيعًا ثابتًا فريدًا.${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}=\{\pi _{x},\,x\in {\mathcal {E}}\}}$، أين${\displaystyle \pi _{x}}$يتوافق مع نسبة الوقت الذي يقضيه في الحالة${\displaystyle x}$بعد أن تعمل سلسلة ماركوف لفترة زمنية غير محدودة. في تطور الحمض النووي، وبافتراض وجود عملية مشتركة لكل موقع، فإن الترددات الثابتة${\displaystyle \pi _{A},\,\pi _{G},\,\pi _{C},\,\pi _{T}}$تتوافق مع تركيبات القاعدة المتوازنة. في الواقع، لاحظ أنه نظرًا للتوزيع الثابت${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$يرضي${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}Q=0}$نلاحظ أنه عندما يكون التوزيع الحالي${\displaystyle \mathbf {p} (t)}$التوزيع الثابت${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$لدينا

${\displaystyle {\mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q={\boldsymbol {\pi }}}Q=0\,.}$

بمعنى آخر، ترددات${\displaystyle p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t)}$لا تغير.

التعريف : تكون عملية ماركوف المستقرة قابلة للانعكاس الزمني إذا كان (في الحالة المستقرة) مقدار التغير من الحالة${\displaystyle x\ }$ل${\displaystyle y\ }$يساوي مقدار التغيير من${\displaystyle y\ }$ل${\displaystyle x\ }$(مع أن الحالتين قد تحدثان بترددات مختلفة). وهذا يعني أن:

${\displaystyle \pi _{x}\mu _{xy}=\pi _{y}\mu _{yx}\ }$

ليست كل العمليات الثابتة قابلة للانعكاس، ومع ذلك، فإن معظم نماذج تطور الحمض النووي المستخدمة بشكل شائع تفترض إمكانية عكس الزمن، وهو ما يعتبر افتراضًا معقولًا.

بافتراض إمكانية عكس الزمن، لنفترض${\displaystyle s_{xy}=\mu _{xy}/\pi _{y}\ }$إذن، من السهل أن نرى ذلك:

${\displaystyle s_{xy}=s_{yx}\ }$

تعريف المصطلح المتناظر${\displaystyle s_{xy}\ }$يُطلق عليه قابلية التبادل بين الدول${\displaystyle x\ }$و${\displaystyle y\ }$. بعبارة أخرى،${\displaystyle s_{xy}\ }$يمثل نسبة تردد الحالة${\displaystyle x\ }$هذا نتيجة التحولات من حالة${\displaystyle y\ }$للتصريح${\displaystyle x\ }$.

النتيجة: العناصر الـ 12 غير القطرية لمصفوفة المعدل،${\displaystyle Q\ }$(لاحظ أن العناصر غير القطرية تحدد العناصر القطرية، لأن صفوف${\displaystyle Q\ }$يمكن تحديد مجموع (المجموع يساوي صفرًا) بشكل كامل بواسطة 9 أرقام؛ وهي: 6 حدود تبادلية و3 ترددات ثابتة.${\displaystyle \pi _{x}\ }$، (لأن مجموع الترددات الثابتة يساوي 1).

بمقارنة التسلسلات الموجودة، يمكن تحديد مقدار تباينها. يوفر هذا القياس الأولي للتباين معلومات حول عدد التغيرات التي حدثت على طول المسار الفاصل بين التسلسلات. غالبًا ما يقلل العدد البسيط للاختلافات ( مسافة هامينغ ) بين التسلسلات من تقدير عدد الاستبدالات بسبب التطابقات المتعددة (انظر التماثل المتقارب ). إن محاولة تقدير العدد الدقيق للتغيرات التي حدثت أمر صعب، وعادةً ما يكون غير ضروري. بدلًا من ذلك، تُعبَّر أطوال الفروع (وأطوال المسارات) في التحليلات التطورية عادةً بالعدد المتوقع للتغيرات لكل موقع. طول المسار هو حاصل ضرب مدة المسار بالزمن ومتوسط ​​معدل الاستبدالات. في حين أنه يمكن تقدير حاصل ضربهما، إلا أنه لا يمكن تحديد المعدل والزمن من تباين التسلسل.

تُعكس أوصاف مصفوفات المعدلات في هذه الصفحة بدقة الحجم النسبي للاستبدالات المختلفة، إلا أن هذه المصفوفات غير مُقاسة بحيث يُنتج طول فرع يساوي 1 تغييرًا متوقعًا واحدًا. يُمكن تحقيق هذه القياسات بضرب كل عنصر من عناصر المصفوفة في نفس العامل، أو ببساطة بقياس أطوال الفروع. إذا استخدمنا β للدلالة على عامل القياس، وν للدلالة على طول الفرع مُقاسًا بعدد الاستبدالات المتوقعة لكل موقع، فسيتم استخدام βν في صيغ احتمالية الانتقال أدناه بدلًا من μt . تجدر الإشارة إلى أن ν مُعامل يُقدّر من البيانات، ويُشار إليه بطول الفرع، بينما β هو ببساطة رقم يُمكن حسابه من مصفوفة المعدلات (وهو ليس مُعاملًا حرًا مُستقلًا).

يمكن إيجاد قيمة β بجعل معدل التدفق المتوقع للحالات يساوي 1. تمثل العناصر القطرية لمصفوفة المعدل ( مصفوفة Q ) -1 مضروبًا في معدل مغادرة كل حالة. بالنسبة للنماذج العكسية زمنيًا ، نعرف ترددات حالة التوازن (وهي ببساطة قيمة المعامل πᵢ _للحالة i ) . بالتالي، يمكننا إيجاد معدل التغير المتوقع بحساب مجموع التدفق الخارج من كل حالة، مرجحًا بنسبة المواقع المتوقع وجودها في تلك الفئة. إن جعل β مقلوب هذا المجموع يضمن أن يكون للعملية المُقاسة تدفق متوقع يساوي 1.

${\displaystyle \beta =1/\left(-\sum _{i}\pi _{i}\mu _{ii}\right)}$

على سبيل المثال، في Jukes–Cantor، سيكون عامل القياس 4/(3 μ ) لأن معدل مغادرة كل حالة هو 3μ/4 .

يُعدّ نموذج JC69، الذي وضعه جوكس وكانتور عام 1969 ، ^{[ 2 ]} أبسط نموذج استبدال . ويستند هذا النموذج إلى عدة افتراضات، منها افتراض تساوي ترددات القاعدة.${\displaystyle \left(\pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}\right)}$ومعدلات طفرة متساوية . وبالتالي، فإن المعلمة الوحيدة لهذا النموذج هي${\displaystyle \mu }$، وهو معدل الاستبدال الإجمالي. وكما ذكرنا سابقاً، يصبح هذا المتغير ثابتاً عندما نوحد المعدل المتوسط ​​إلى 1.

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}\end{pmatrix}}}$

${\displaystyle P={\begin{pmatrix}{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}\end{pmatrix}}}$

عند طول الفرع،${\displaystyle \nu }$، ويتم قياسها بعدد التغييرات المتوقعة لكل موقع، ثم:

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i=j\\{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

تجدر الإشارة إلى أن${\displaystyle \nu ={3 \over 4}t\mu =({\mu \over 4}+{\mu \over 4}+{\mu \over 4})t}$ما الذي يمثل مجموع أي عمود (أو صف) من المصفوفة${\displaystyle Q}$مضروبًا في الزمن، وبالتالي يعني العدد المتوقع للاستبدالات في الزمن${\displaystyle t}$(مدة الفرع) لكل موقع على حدة (لكل موقع) عندما يكون معدل الاستبدال مساوياً${\displaystyle \mu }$.

بالنظر إلى النسبة${\displaystyle p}$بالنسبة للمواقع التي تختلف بين التسلسلين، يُعطى تقدير جوكس-كانتور للمسافة التطورية (من حيث العدد المتوقع للتغيرات) بين تسلسلين بالصيغة التالية:

${\displaystyle {\hat {d}}=-{3 \over 4}\ln({1-{4 \over 3}p})={\hat {\nu }}}$

ال${\displaystyle p}$يُشار إلى هذه الصيغة في كثير من الأحيان باسم${\displaystyle p}$المسافة. تُعد هذه الإحصائية كافية لحساب تصحيح مسافة جوكس-كانتور، لكنها غير كافية لحساب المسافة التطورية في ظل النماذج الأكثر تعقيدًا التي تليها (لاحظ أيضًا أن${\displaystyle p}$إن الصيغة المستخدمة في الصيغ اللاحقة ليست مطابقة لـ "${\displaystyle p}$-مسافة").

يُميّز نموذج كيمورا 1980 (K80) ، ^{[ 3 ]} والذي يُشار إليه غالبًا باسم نموذج كيمورا ذي المعلمتين (أو نموذج K2P )، بين الانتقالات (${\displaystyle A\leftrightarrow G}$أي من بيورين إلى بيورين، أو${\displaystyle C\leftrightarrow T}$(أي من بيريميدين إلى بيريميدين) والتحولات العرضية (من بيورين إلى بيريميدين أو العكس). في وصف كيمورا الأصلي للنموذج، استُخدم الرمزان α و β للدلالة على معدلات هذه الأنواع من الاستبدالات، ولكن من الشائع الآن تحديد معدل التحولات العرضية بـ 1 واستخدام κ للدلالة على نسبة معدل الانتقال/التحول (كما هو موضح أدناه). يفترض نموذج K80 أن جميع القواعد متساوية التكرار (${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}}$).

مصفوفة المعدلات ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa }&{1}&{1}\\{\kappa }&{*}&{1}&{1}\\{1}&{1}&{*}&{\kappa }\\{1}&{1}&{\kappa }&{*}\end{pmatrix}}}$مع أعمدة تتوافق مع${\displaystyle A}$،${\displaystyle G}$،${\displaystyle C}$، و${\displaystyle T}$، على التوالى.

تُعطى مسافة كيمورا ذات المعلمتين بالصيغة التالية:

${\displaystyle K=-{1 \over 2}\ln((1-2p-q){\sqrt {1-2q}})}$

حيث p هي نسبة المواقع التي تظهر اختلافات انتقالية و q هي نسبة المواقع التي تظهر اختلافات عرضية.

يتميز نموذج كيمورا 1981 (K81) ، ^{[ 4 ]} والذي يُطلق عليه غالبًا نموذج كيمورا ذو المعلمات الثلاث (نموذج K3P) أو نموذج كيمورا ذو الأنواع الثلاثة للاستبدال (K3ST)، بمعدلات انتقالات متباينة ونوعين متميزين من التحولات العكسية . هذان النوعان من التحولات العكسية هما اللذان يحافظان على الخصائص الضعيفة/القوية للنيوكليوتيدات (أي،${\displaystyle A\leftrightarrow T}$و${\displaystyle C\leftrightarrow G}$، ويرمز إليه بالرمز${\displaystyle \gamma }$^{[ 4 ]} ) وتلك التي تحافظ على خصائص الأمينو/الكيتو للنيوكليوتيدات (أي،${\displaystyle A\leftrightarrow C}$و${\displaystyle G\leftrightarrow T}$، ويرمز إليه بالرمز${\displaystyle \beta }$^{[ 4 ]} ). يفترض نموذج K81 أن جميع ترددات القاعدة المتوازنة متساوية (أي،${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}=0.25}$).

مصفوفة المعدلات ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\alpha }&{\beta }&{\gamma }\\{\alpha }&{*}&{\gamma }&{\beta }\\{\beta }&{\gamma }&{*}&{\alpha }\\{\gamma }&{\beta }&{\alpha }&{*}\end{pmatrix}}}$مع أعمدة تتوافق مع${\displaystyle A}$،${\displaystyle G}$،${\displaystyle C}$، و${\displaystyle T}$، على التوالى.

يُستخدم نموذج K81 بشكل أقل بكثير من نموذج K80 (K2P) لتقدير المسافة، ونادرًا ما يكون النموذج الأنسب في علم الوراثة التطورية باستخدام طريقة الاحتمال الأقصى. على الرغم من ذلك، استمر دراسة نموذج K81 في سياق علم الوراثة التطورية الرياضي. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} إحدى خصائصه المهمة هي القدرة على إجراء تحويل هادامارد بافتراض أن أنماط المواقع قد تم توليدها على شجرة تتطور فيها النيوكليوتيدات وفقًا لنموذج K81. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

عند استخدامها في سياق علم الوراثة العرقي، توفر تحويلة هادامارد وسيلة أنيقة وقابلة للعكس تمامًا لحساب ترددات أنماط المواقع المتوقعة بالنظر إلى مجموعة من أطوال الفروع (أو العكس). على عكس العديد من حسابات الاحتمالية القصوى، فإن القيم النسبية لـ${\displaystyle \alpha }$،${\displaystyle \beta }$، و${\displaystyle \gamma }$قد تختلف البيانات بين الفروع، بل ويمكن لتحويل هادامارد أن يُقدّم دليلاً على عدم توافقها مع الشجرة. كما يُمكن دمج تحويل هادامارد مع طيف واسع من الطرق لمعالجة تباين معدل التطور بين المواقع، ^{[ 11 ]} باستخدام التوزيعات المستمرة بدلاً من التقريبات المنفصلة المستخدمة عادةً في علم الوراثة التطورية القائم على أقصى احتمال ^{[ 12 ]} (مع العلم أنه يجب التضحية بقابلية عكس تحويل هادامارد لاستخدام توزيعات معينة لتباين معدل التطور بين المواقع ^{[ 11 ]} ).

يُعدّ F81، وهو نموذج فيلسنشتاين لعام 1981، ^{[ 13 ]} امتدادًا لنموذج JC69 حيث يُسمح بتغير الترددات الأساسية من 0.25 (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$)

مصفوفة المعدلات:

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

عندما يُقاس طول الفرع، ν، بعدد التغييرات المتوقعة لكل موقع، فإن:

${\displaystyle \beta =1/(1-\pi _{A}^{2}-\pi _{C}^{2}-\pi _{G}^{2}-\pi _{T}^{2})}$

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}e^{-\beta \nu }+\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i=j\\\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

يمكن اعتبار نموذج HKY85، وهو نموذج هاسيغاوا وكشينو ويانو لعام 1985، ^{[ 14 ]} بمثابة دمج للتوسعات التي أُجريت في نموذجي كيمورا 80 وفيلسنشتاين 81. فهو يميز بين معدل الانتقالات والتحولات (باستخدام المعامل κ)، ويسمح بترددات أساسية غير متساوية (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$).

مصفوفة المعدلات ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa \pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa \pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa \pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

إذا عبرنا عن طول الفرع، ν ، بدلالة العدد المتوقع للتغيرات لكل موقع، فإن:

${\displaystyle \beta ={\frac {1}{2(\pi _{A}+\pi _{G})(\pi _{C}+\pi _{T})+2\kappa [(\pi _{A}\pi _{G})+(\pi _{C}\pi _{T})]}}}$

${\displaystyle P_{AA}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{A}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)+\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/(\pi _{A}+\pi _{G})}$

${\displaystyle P_{AC}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{C}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

${\displaystyle P_{AG}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{G}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)-\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/\left(\pi _{A}+\pi _{G}\right)}$

${\displaystyle P_{AT}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{T}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

ويمكن الحصول على الصيغة الخاصة بالتركيبات الأخرى للحالات عن طريق استبدال الترددات الأساسية المناسبة.

وصف فيلسنشتاين نموذجًا مشابهًا (ولكنه ليس مكافئًا) في عام 1984 باستخدام معلمات مختلفة؛ ^{[ 15 ]} ويشار إلى هذا النموذج الأخير باسم نموذج F84. ^{[ 16 ]}

يُعدّ T92، وهو نموذج تامورا لعام 1992، ^{[ 17 ]} امتدادًا لـ K80 يضيف مُعاملًا آخر، وهو مُعامل مُركّب لتردد القاعدة.${\displaystyle \theta \in (0,1)}$(كما لوحظ أيضًا)${\displaystyle \pi _{GC}}$)${\displaystyle =\pi _{G}+\pi _{C}}$${\displaystyle =1-(\pi _{A}+\pi _{T}).}$يكون ذلك مفيدًا عندما تكون هناك تحيزات قوية في الانتقال والتحويل ومحتوى G+C، كما هو الحال في الحمض النووي للميتوكوندريا في ذبابة الفاكهة . ^{[ 17 ]}

يتوافق T92 مع مصفوفة المعدل${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{\pi _{GC}/2}&{\pi _{AT}/2}\\{\kappa \pi _{AT}/2}&{*}&{\pi _{GC}/2}&{\pi _{AT}/2}\\{\pi _{AT}/2}&{\pi _{GC}/2}&{*}&{\kappa \pi _{AT}/2}\\{\pi _{AT}/2}&{\pi _{GC}/2}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{*}\end{pmatrix}}}$

تُعطى المسافة التطورية بين تسلسلين من الحمض النووي وفقًا لهذا النموذج بالصيغة التالية:

${\displaystyle d=-h\ln(1-{p \over h}-q)-{1 \over 2}(1-h)\ln(1-2q)}$

أين${\displaystyle h=2\theta (1-\theta )}$و${\displaystyle \theta }$محتوى G+C (${\displaystyle \pi _{GC}=\pi _{G}+\pi _{C}}$).

يمكن اعتبار هذه الطريقة تبسيطًا لطريقة HKY85، إذ تفترض قاعدة التكافؤ الثانية لشارجاف ، حيث تتساوى ترددات النيوكليوتيدات المتزاوجة على شريط الحمض النووي الواحد، أي G وC من جهة، وA وT من جهة أخرى. بعبارة أخرى، يتم التعبير عن ترددات القواعد الأربع كدالة لـ${\displaystyle \pi _{GC}}$:

${\displaystyle \pi _{G}=\pi _{C}={\pi _{GC} \over 2}}$

${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{T}={(1-\pi _{GC}) \over 2}}$

وبالتالي إزالة درجتين من درجات الحرية.

يُميّز نموذج تامورا وني لعام 1993 (TN93) ^{[ 18 ]} بين نوعين مختلفين من الانتقال ؛ أي (${\displaystyle A\leftrightarrow G}$يُسمح بأن يكون له معدل مختلف عن (${\displaystyle C\leftrightarrow T}$). يُفترض أن تحدث جميع التحولات بنفس المعدل، ولكن يُسمح لهذا المعدل بأن يكون مختلفًا عن كلا المعدلين للانتقالات.

يسمح معيار TN93 أيضًا بترددات أساسية غير متساوية (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$).

مصفوفة المعدلات ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa _{1}\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa _{1}\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa _{2}\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa _{2}\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

يُعدّ نموذج GTR، وهو النموذج الزمني العكسي المعمم الذي وضعه تافاري عام 1986، ^{[ 19 ]} النموذج الأكثر عموميةً وحياديةً واستقلاليةً ومواقع محدودة وقابليةً للعكس الزمني . وقد وصفه سيمون تافاري لأول مرة بصيغة عامة عام 1986. ^{[ 19 ]}

تتكون معلمات GTR من متجه تردد أساسي متوازن،${\displaystyle \Pi =(\pi _{A},\pi _{G},\pi _{C},\pi _{T})}$، مما يعطي التردد الذي يحدث به كل قاعدة في كل موقع، ومصفوفة المعدل

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{-(\alpha \pi _{G}+\beta \pi _{C}+\gamma \pi _{T})}&{\alpha \pi _{G}}&{\beta \pi _{C}}&{\gamma \pi _{T}}\\{\alpha \pi _{A}}&{-(\alpha \pi _{A}+\delta \pi _{C}+\epsilon \pi _{T})}&{\delta \pi _{C}}&{\epsilon \pi _{T}}\\{\beta \pi _{A}}&{\delta \pi _{G}}&{-(\beta \pi _{A}+\delta \pi _{G}+\eta \pi _{T})}&{\eta \pi _{T}}\\{\gamma \pi _{A}}&{\epsilon \pi _{G}}&{\eta \pi _{C}}&{-(\gamma \pi _{A}+\epsilon \pi _{G}+\eta \pi _{C})}\end{pmatrix}}}$

أين

${\displaystyle {\begin{aligned}\alpha =r(A\rightarrow G)=r(G\rightarrow A)\\\beta =r(A\rightarrow C)=r(C\rightarrow A)\\\gamma =r(A\rightarrow T)=r(T\rightarrow A)\\\delta =r(G\rightarrow C)=r(C\rightarrow G)\\\epsilon =r(G\rightarrow T)=r(T\rightarrow G)\\\eta =r(C\rightarrow T)=r(T\rightarrow C)\end{aligned}}}$