Substitution model

تتضمن نماذج المواقع المحدودة الثابتة والمحايدة والمستقلة (بافتراض معدل تطور ثابت ) معيارين، π ، وهو متجه توازن لترددات القواعد (أو الأحرف)، ومصفوفة معدل، Q ، تصف المعدل الذي تتغير به قواعد نوع واحد إلى قواعد نوع آخر؛ عنصر${\displaystyle Q_{ij}}$بالنسبة لـ i  ≠ j، فإن معدل انتقال الأساس i إلى الأساس j هو . يتم اختيار أقطار مصفوفة Q بحيث يكون مجموع الصفوف يساوي صفرًا: 

${\displaystyle Q_{ii}=-{\sum _{\lbrace j\mid j\neq i\rbrace }Q_{ij}}\,,}$

يجب أن يتم إفناء متجه الصف المتوازن π بواسطة مصفوفة المعدل Q :

${\displaystyle \pi \,Q=0\,.}$

دالة مصفوفة الانتقال هي دالة من أطوال الفروع (بوحدات زمنية معينة، وربما بوحدات استبدال) إلى مصفوفة الاحتمالات الشرطية. ويُرمز لها بـ${\displaystyle P(t)}$المدخل الموجود ^في العمود i ^والصف j ،${\displaystyle P_{ij}(t)}$، هو الاحتمال، بعد مرور الوقت t ، لوجود قاعدة j في موضع معين، بشرط وجود قاعدة i في ذلك الموضع عند الوقت 0. عندما يكون النموذج قابلاً للعكس زمنيًا، يمكن إجراء ذلك بين أي سلسلتين، حتى لو لم تكن إحداهما سلفًا للأخرى، إذا كنت تعرف الطول الإجمالي للفروع بينهما.

تتميز الخصائص التقاربية لـ P _{_ij} (t) بأن P _{_ij} (0)  =  δ_{_ij} ، حيث δ_{_ij} هي دالة دلتا كرونكر . أي أنه لا يوجد تغيير في تركيب القواعد بين تسلسل ونفسه. وعلى النقيض من ذلك،${\displaystyle \lim _{t\rightarrow \infty}P_{ij}(t)=\pi _{j}\,,}$أو بعبارة أخرى، عندما يؤول الزمن إلى ما لا نهاية، فإن احتمال وجود الأساس j في موضع ما، علماً بوجود الأساس i في ذلك الموضع أصلاً، يؤول إلى احتمال التوازن لوجود الأساس j في ذلك الموضع، بغض النظر عن الأساس الأصلي. علاوة على ذلك، يترتب على ذلك أن${\displaystyle \pi P(t)=\pi }$لكل t .

يمكن حساب مصفوفة الانتقال من مصفوفة المعدل عبر عملية رفع المصفوفة إلى الأس :

${\displaystyle P(t)=e^{Qt}=\sum _{n=0}^{\infty }Q^{n}{\frac {t^{n}}{n!}}\,,}$

حيث Q ⁿ هي المصفوفة Q مضروبة في نفسها مرات كافية لإعطاء ^قوتها n .

إذا كانت Q قابلة للتقطير ، فيمكن حساب الدالة الأسية للمصفوفة مباشرةً: ليكن Q  = U ⁻¹ Λ U تقطيرًا لـ Q ، مع   

${\displaystyle \Lambda ={\begin{pmatrix}\lambda _{1}&\ldots &0\\\vdots &\ddots &\vdots \\0&\ldots &\lambda _{4}\end{pmatrix}}\,,}$

حيث Λ مصفوفة قطرية وحيث${\displaystyle \lbrace \lambda _{i}\rbrace }$هي القيم الذاتية للمصفوفة Q ، وتتكرر كل منها وفقًا لتعددها. ثم

${\displaystyle P(t)=e^{Qt}=e^{U^{-1}(\Lambda t)U}=U^{-1}e^{\Lambda t}\,U\,,}$

حيث تُعطى المصفوفة القطرية e ^{Λt بالعلاقة التالية}

${\displaystyle e^{\Lambda t}={\begin{pmatrix}e^{\lambda _{1}t}&\ldots &0\\\vdots &\ddots &\vdots \\0&\ldots &e^{\lambda _{4}t}\end{pmatrix}}\,.}$

العديد من نماذج الاستبدال المفيدة قابلة للعكس زمنيًا ؛ من الناحية الرياضية، لا يهتم النموذج بأي تسلسل هو السلف وأيها هو السليل طالما أن جميع المعلمات الأخرى (مثل عدد الاستبدالات لكل موقع المتوقع بين التسلسلين) تظل ثابتة.

عند تحليل البيانات البيولوجية الحقيقية، لا يتوفر عادةً الوصول إلى تسلسلات الأنواع السلفية، بل إلى الأنواع الحالية فقط. مع ذلك، عندما يكون النموذج قابلاً للعكس زمنيًا، يصبح تحديد النوع السلفي غير ذي صلة. بدلاً من ذلك، يمكن تأصيل الشجرة التطورية باستخدام أي نوع، أو إعادة تأصيلها لاحقًا بناءً على معلومات جديدة، أو تركها دون تأصيل. والسبب في ذلك هو عدم وجود نوع "مميز"، فجميع الأنواع ستتطور في النهاية من بعضها البعض بنفس الاحتمالية.

يكون النموذج قابلاً للعكس زمنيًا إذا وفقط إذا استوفى الخاصية (يتم شرح الترميز أدناه).

${\displaystyle \pi _{i}Q_{ij}=\pi _{j}Q_{ji}}$

أو، على نحو مماثل، خاصية الميزانية التفصيلية ،

${\displaystyle \pi _{i}P(t)_{ij}=\pi _{j}P(t)_{ji}}$

لكل i و j و t .

لا ينبغي الخلط بين قابلية الانعكاس الزمني والاستقرار . يكون النموذج مستقرًا إذا لم تتغير قيمة Q مع الزمن. يفترض التحليل التالي نموذجًا مستقرًا.

يُعدّ نموذج الزمن العكسي المعمم (GTR) النموذج الأكثر عموميةً وحياديةً واستقلاليةً ومواقع محدودة وقابليةً للعكس الزمني. وقد وُصف لأول مرة بصيغة عامة من قِبل سيمون تافاري عام 1986. ^{[ 1 ]} يُطلق على نموذج GTR غالبًا اسم نموذج الزمن العكسي العام في المنشورات؛ ^{[ 2 ]} كما يُطلق عليه أيضًا نموذج REV. ^{[ 3 ]}

تتكون معلمات GTR للنيوكليوتيدات من متجه تردد القاعدة المتوازن،${\displaystyle {\vec {\pi }}=(\pi _{1},\pi _{2},\pi _{3},\pi _{4})}$، مما يعطي التردد الذي يحدث به كل قاعدة في كل موقع، ومصفوفة المعدل

$\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{-(x_{1}+x_{2}+x_{3})}&x_{1}&x_{2}&x_{3}\\{\pi _{1}x_{1} \over \pi _{2}}&{-({\pi _{1}x_{1} \over \pi _{2}}+x_{4}+x_{5})}&x_{4}&x_{5}\\{\pi _{1}x_{2} \over \pi _{3}}&{\pi _{2}x_{4} \over \pi _{3}}&{-({\pi _{1}x_{2} \over \pi _{3}}+{\pi _{2}x_{4} \over \pi _{3}}+x_{6})}&x_{6}\\{\pi _ {1} x_ {3} \over \pi _{4}}&{\pi _{2}x_{5} \over \pi _{4}}&{\pi _{3}x_{6} \over \pi _{4}}&{-({\pi _{1}x_{3} \over \pi _{4}}+{\pi _{2}x_{5} \over \pi _{4}}+{\pi _ {3}x_{6} \over \pi _{4}})}\end{pmatrix}}}$

نظرًا لأن النموذج يجب أن يكون قابلاً للانعكاس الزمني وأن يقترب من ترددات النيوكليوتيدات (القواعد) المتوازنة على المدى الطويل، فإن كل معدل أسفل القطر يساوي مقلوب المعدل أعلى القطر مضروبًا في نسبة التوازن بين القاعدتين. على هذا النحو، يتطلب نموذج GTR للنيوكليوتيدات 6 معلمات لمعدل الاستبدال و4 معلمات لتردد القاعدة المتوازنة. بما أن مجموع معلمات التردد الأربعة يجب أن يساوي 1، فلا يوجد سوى 3 معلمات تردد حرة. غالبًا ما يتم تقليل إجمالي المعلمات الحرة التسعة إلى 8 معلمات بالإضافة إلى${\displaystyle \mu }$، العدد الإجمالي للاستبدالات لكل وحدة زمنية. عند قياس الوقت بالاستبدالات (${\displaystyle \mu }$=1) لم يتبق سوى 8 معلمات حرة.

بشكل عام، لحساب عدد المعلمات، يتم حساب عدد المدخلات الموجودة أعلى القطر الرئيسي في المصفوفة، أي بالنسبة لعدد n من قيم السمات لكل موقع${\displaystyle {{n^{2}-n} \over 2}}$ثم أضف n-1 للحصول على ترددات التوازن، واطرح 1 لأن${\displaystyle \mu }$تم إصلاحها. ستحصل على

${\displaystyle {{n^{2}-n} \over 2}+(n-1)-1={1 \over 2}n^{2}+{1 \over 2}n-2.}$

على سبيل المثال، بالنسبة لتسلسل الأحماض الأمينية (هناك 20 حمضًا أمينيًا "قياسيًا" تُكوّن البروتينات )، ستجد 208 معلمات. ومع ذلك، عند دراسة المناطق المشفرة في الجينوم، من الشائع أكثر العمل بنموذج استبدال الكودون (الكودون عبارة عن ثلاث قواعد ويُشفّر حمضًا أمينيًا واحدًا في البروتين).${\displaystyle 4^{3}=64}$ينتج عن الكودونات 2078 مُعاملًا حرًا. ومع ذلك، غالبًا ما يُفترض أن معدلات الانتقالات بين الكودونات التي تختلف بأكثر من قاعدة واحدة تساوي صفرًا، مما يقلل عدد المُعاملات الحرة إلى 1078 فقط.${\displaystyle {{20\times 19\times 3} \over 2}+63-1=632}$المعايير. ومن الممارسات الشائعة الأخرى تقليل عدد الكودونات عن طريق منع كودونات التوقف (أو الكودونات غير المنطقية ). وهذا افتراض منطقي من الناحية البيولوجية، لأن تضمين كودونات التوقف يعني حساب احتمالية العثور على كودون منطقي.${\displaystyle j}$بعد مرور الوقت${\displaystyle t}$بافتراض أن الكودون السلفي هو${\displaystyle i}$وينطوي ذلك على إمكانية المرور بحالة تحتوي على كودون توقف مبكر.

طريقة بديلة (وشائعة الاستخدام ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} ) لكتابة مصفوفة المعدل اللحظي (${\displaystyle Q}$المصفوفة) لنموذج GTR النيوكليوتيدي هي:

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{-(a\pi _{C}+b\pi _{G}+c\pi _{T})}&a\pi _{C}&b\pi _{G}&c\pi _{T}\\a\pi _{A}&{-(a\pi _{A}+d\pi _{G}+e\pi _{T})}&d\pi _{G}&e\pi _{T}\\b\pi _{A}&d\pi _{C}&{-(b\pi _{A}+d\pi _{C}+f\pi _{T})}&f\pi _{T}\\c\pi _{A}&e\pi _{C}&f\pi _{G}&{-(c\pi _{A}+e\pi _{C}+f\pi _{G})}\end{pmatrix}}}$

ال${\displaystyle Q}$يتم تطبيع المصفوفة، لذا${\displaystyle -\sum _{i=1}^{4}\pi _{i}Q_{ii}=1}$.

يُعد هذا الترميز أسهل فهمًا من الترميز الذي استخدمه تافاري في الأصل ، لأن جميع معلمات النموذج تتوافق إما مع معلمات "التبادلية" (${\displaystyle a}$خلال${\displaystyle f}$والتي يمكن كتابتها أيضًا باستخدام الترميز${\displaystyle r_{ij}}$) أو إلى ترددات النيوكليوتيدات المتوازنة${\displaystyle {\vec {\pi }}=(\pi _{A},\pi _{C},\pi _{G},\pi _{T})}$لاحظ أن النيوكليوتيدات في${\displaystyle Q}$تمت كتابة المصفوفة بالترتيب الأبجدي. بعبارة أخرى، مصفوفة احتمالية الانتقال لـ${\displaystyle Q}$المصفوفة أعلاه ستكون كالتالي:

${\displaystyle P(t)=e^{Qt}={\begin{pmatrix}p_{\mathrm {AA} }(t)&p_{\mathrm {AC} }(t)&p_{\mathrm {AG} }(t)&p_{\mathrm {AT} }(t)\\p_{\mathrm {CA} }(t)&p_{\mathrm {CC} }(t)&p_{\mathrm {CG} }(t)&p_{\mathrm {CT} }(t)\\p_{\mathrm {GA} }(t)&p_{\mathrm {GC} }(t)&p_{\mathrm {GG} }(t)&p_{\mathrm {GT} }(t)\\p_{\mathrm {TA} }(t)&p_{\mathrm {TC} }(t)&p_{\mathrm {TG} }(t)&p_{\mathrm {TT} }(t)\end{pmatrix}}}$

تكتب بعض المنشورات النيوكليوتيدات بترتيب مختلف (على سبيل المثال، يختار بعض المؤلفين تجميع اثنين من البيورينات معًا واثنين من البيريميدينات معًا؛ انظر أيضًا نماذج تطور الحمض النووي ). هذه الاختلافات في الترميز تجعل من المهم توضيح ترتيب الحالات عند كتابة${\displaystyle Q}$مصفوفة.

تكمن قيمة هذا الترميز في معدل التغير اللحظي من النيوكليوتيد${\displaystyle i}$إلى النيوكليوتيد${\displaystyle j}$يمكن كتابتها دائمًا على النحو التالي${\displaystyle r_{ij}\pi _{j}}$، أين${\displaystyle r_{ij}}$قابلية تبادل النيوكليوتيدات${\displaystyle i}$و${\displaystyle j}$و ${\displaystyle \pi _{j}}$هو تردد التوازن لـ${\displaystyle j^{th}}$النيوكليوتيد. يستخدم الجدول الموضح أعلاه الأحرف${\displaystyle a}$خلال${\displaystyle f}$بالنسبة لمعاملات التبادلية حرصًا على سهولة القراءة، ولكن يمكن أيضًا كتابة هذه المعاملات بطريقة منهجية باستخدام${\displaystyle r_{ij}}$الترميز (على سبيل المثال،${\displaystyle a=r_{AC}}$، ${\displaystyle b=r_{AG}}$وهكذا دواليك).

لاحظ أن ترتيب رموز النيوكليوتيدات السفلية لمعاملات التبادل غير ذي صلة (على سبيل المثال،${\displaystyle r_{AC}=r_{CA}}$) لكن قيم مصفوفة احتمالية الانتقال ليست كذلك (أي، ${\displaystyle p_{\mathrm {AC} }(t)}$هي احتمالية ملاحظة A في التسلسل 1 و C في التسلسل 2 عندما تكون المسافة التطورية بين هذين التسلسلين هي${\displaystyle t}$بينما ${\displaystyle p_{\mathrm {CA} }(t)}$(هي احتمالية ملاحظة C في التسلسل 1 و A في التسلسل 2 على نفس المسافة التطورية).

معايير التبادل المختارة بشكل تعسفي (على سبيل المثال،${\displaystyle f=r_{GT}}$عادةً ما تُضبط قيمة ) على 1 لزيادة وضوح تقديرات معامل التبادل (إذ يسمح ذلك للمستخدمين بالتعبير عن هذه القيم نسبةً إلى معامل التبادل المُختار). ولا تُعدّ ممارسة التعبير عن معاملات التبادل بصيغة نسبية إشكالية لأن${\displaystyle Q}$المصفوفة مُعَيَّرة. يسمح التعَيير بما يلي:${\displaystyle t}$(الوقت) في عملية رفع الأس للمصفوفة${\displaystyle P(t)=e^{Qt}}$يُعبَّر عنها بوحدات الاستبدالات المتوقعة لكل موقع (وهي ممارسة شائعة في علم الوراثة الجزيئية). وهذا يُعادل القول بأننا نُحدِّد معدل الطفرة.${\displaystyle \mu }$إلى 1) وتقليل عدد المعاملات الحرة إلى ثمانية. على وجه التحديد، هناك خمسة معاملات تبادل حرة (${\displaystyle a}$خلال${\displaystyle e}$والتي يتم التعبير عنها بالنسبة إلى الثابت${\displaystyle f=r_{GT}=1}$(في هذا المثال) وثلاثة معلمات تردد أساسية للتوازن (كما هو موضح أعلاه، ثلاثة فقط)${\displaystyle \pi _{i}}$يجب تحديد القيم لأن${\displaystyle {\vec {\pi }}}$يجب أن يكون المجموع 1).

كما أن الترميز البديل يُسهّل فهم النماذج الفرعية لنموذج GTR، والتي تُقابل ببساطة الحالات التي تكون فيها معلمات قابلية التبادل و/أو تردد التوازن الأساسي مُقيدة بقيم متساوية. وقد سُمّيت عدد من النماذج الفرعية المحددة، استنادًا إلى حد كبير إلى منشوراتها الأصلية.

نماذج مختارة لتطور الحمض النووي تُستخدم غالبًا في علم الوراثة الجزيئية

نموذج	معايير التبادلية	معلمات التردد الأساسي	مرجع
JC69 (أو JC)	${\displaystyle a=b=c=d=e=f}$	${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{C}=\pi _{G}=\pi _{T}=0.25}$	جوكس وكانتور (1969) [ 7 ]
F81	${\displaystyle a=b=c=d=e=f}$	الجميع${\displaystyle \pi _{i}}$قيم مجانية	فيلسنشتاين (1981) [ 8 ]
K2P (أو K80)	${\displaystyle a=c=d=f}$( التحولات العرضية )، ${\displaystyle b=e}$( انتقالات )	${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{C}=\pi _{G}=\pi _{T}=0.25}$	كيمورا (1980) [ 9 ]
HKY85	${\displaystyle a=c=d=f}$( التحولات العرضية )، ${\displaystyle b=e}$( انتقالات )	الجميع${\displaystyle \pi _{i}}$قيم مجانية	هاسيغاوا وآخرون (1985) [ 10 ]
K3ST (أو K81)	${\displaystyle a=f}$(${\displaystyle \gamma }$التحولات العرضية )،${\displaystyle c=d}$(${\displaystyle \beta }$التحولات العرضية )، ${\displaystyle b=e}$( انتقالات )	${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{C}=\pi _{G}=\pi _{T}=0.25}$	كيمورا (1981) [ 11 ]
TN93	${\displaystyle a=c=d=f}$( التحولات العرضية )، ${\displaystyle b}$(${\displaystyle A\leftrightarrow G}$الانتقالات )،${\displaystyle e}$(${\displaystyle C\leftrightarrow T}$انتقالات )	الجميع${\displaystyle \pi _{i}}$قيم مجانية	تامورا وني (1993) [ 12 ]
SYM	جميع معايير قابلية التبادل مجانية	${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{C}=\pi _{G}=\pi _{T}=0.25}$	زاركيخ (1994) [ 13 ]
GTR (أو REV [ 3 ] )	جميع معايير قابلية التبادل مجانية	الجميع${\displaystyle \pi _{i}}$قيم مجانية	تافاري (1986) [ 1 ]

هناك 203 طريقة ممكنة لتقييد معاملات التبادلية لتشكيل نماذج فرعية من نظرية النسبية العامة، ^{[ 14 ]} تتراوح من نموذجي JC69 ^{[ 7 ]} وF81 ^{[ 8 ]} (حيث تكون جميع معاملات التبادلية متساوية) إلى نموذج SYM ^{[ 13 ]} ونموذج النسبية العامة الكامل ^{[ 1 ]} (أو REV ^{[ 3 ]} ) (حيث تكون جميع معاملات التبادلية حرة). تُعالج ترددات القاعدة عند الاتزان عادةً بطريقتين مختلفتين: 1) جميع${\displaystyle \pi _{i}}$يتم تقييد القيم لتكون متساوية (أي،${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{C}=\pi _{G}=\pi _{T}=0.25}$)؛ أو 2) جميعها${\displaystyle \pi _{i}}$تُعامل القيم كمعاملات حرة. على الرغم من إمكانية تقييد ترددات القاعدة عند التوازن بطرق أخرى، فإن معظم القيود التي تربط بعضها وليس كلها تظل قائمة.${\displaystyle \pi _{i}}$تُعتبر هذه القيم غير واقعية من وجهة نظر بيولوجية. والاستثناء المحتمل هو فرض تناظر السلسلة ^{[ 15 ]} (أي تقييدها).${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{T}}$و${\displaystyle \pi _{C}=\pi _{G}}$لكن السماح${\displaystyle \pi _{A}+\pi _{T}\neq \pi _{C}+\pi _{G}}$).

كما أن الترميز البديل يُسهّل فهم كيفية تطبيق نموذج GTR على الأبجديات البيولوجية ذات فضاء الحالة الأكبر (مثل الأحماض الأمينية أو الكودونات ). ومن الممكن كتابة مجموعة من ترددات حالة التوازن على النحو التالي:${\displaystyle \pi _{1}}$،${\displaystyle \pi _{2}}$...${\displaystyle \pi _{k}}$ومجموعة من معايير التبادل (${\displaystyle r_{ij}}$) لأي أبجدية من${\displaystyle k}$حالات الشخصية. يمكن بعد ذلك استخدام هذه القيم لملء${\displaystyle Q}$يمكن إنشاء المصفوفة عن طريق ضبط العناصر غير القطرية كما هو موضح أعلاه (الترميز العام سيكون كالتالي: ${\displaystyle Q_{ij}=r_{ij}\pi _{j}}$)، تحديد العناصر القطرية${\displaystyle Q_{ii}}$إلى المجموع السالب للعناصر غير القطرية في نفس الصف، ثمّ التطبيع. من الواضح،${\displaystyle k=20}$بالنسبة للأحماض الأمينية و${\displaystyle k=61}$بالنسبة للكودونات (بافتراض الشفرة الوراثية القياسية ). ومع ذلك، فإن عمومية هذه الصيغة مفيدة لأنه يمكن استخدام أبجديات مختصرة للأحماض الأمينية. على سبيل المثال، يمكن استخدام${\displaystyle k=6}$ويتم ترميز الأحماض الأمينية عن طريق إعادة ترميزها باستخدام الفئات الست التي اقترحتها مارغريت دايوف . وتُعتبر أبجديات الأحماض الأمينية المختصرة وسيلةً للحد من تأثير التباين في التركيب والتشبع. ^{[ 16 ]}

من المهم الإشارة إلى أن الأنماط التطورية قد تختلف بين المناطق الجينومية، وبالتالي قد تتوافق مناطق جينومية مختلفة مع نماذج استبدال مختلفة. ^{[ 17 ]} في الواقع، قد يؤدي تجاهل الأنماط التطورية غير المتجانسة على طول التسلسلات إلى تحيزات في تقدير المعلمات التطورية، بما في ذلك _نسبة Ka / _Ks . في هذا الصدد، يُعد استخدام نماذج الخليط في الأطر الوراثية مناسبًا لمحاكاة التطور الجزيئي الملاحظ في البيانات الحقيقية بشكل أفضل. ^{[ 18 ]}

عادةً، يتم التعبير عن طول الفرع في الشجرة التطورية على أنه العدد المتوقع للاستبدالات لكل موقع؛ إذا أشار النموذج التطوري إلى أن كل موقع داخل تسلسل سلفي سيشهد عادةً x استبدالات بحلول الوقت الذي يتطور فيه إلى تسلسل نسل معين، فسيتم اعتبار السلف والنسل منفصلين بطول الفرع x .

أحيانًا يُقاس طول الفرع بالسنوات الجيولوجية. على سبيل المثال، قد يُتيح السجل الأحفوري تحديد عدد السنوات بين نوع سلفي ونوع من نسله. ولأن بعض الأنواع تتطور بمعدلات أسرع من غيرها، فإن هذين المقياسين لطول الفرع لا يتناسبان دائمًا تناسبًا طرديًا. غالبًا ما يُشار إلى العدد المتوقع للطفرات لكل موقع في السنة بالحرف اليوناني ميو (μ).

يُقال إن النموذج يمتلك ساعة جزيئية دقيقة إذا كان عدد الطفرات المتوقع سنويًا (μ) ثابتًا بغض النظر عن نوع التطور قيد الدراسة. ومن أهم تبعات الساعة الجزيئية الدقيقة أن عدد الطفرات المتوقع بين نوع سلفي وأي من سلالاته الحالية يجب أن يكون مستقلًا عن نوع السلالة قيد الدراسة.

تجدر الإشارة إلى أن افتراض وجود ساعة جزيئية صارمة غالبًا ما يكون غير واقعي، لا سيما على مدى فترات تطورية طويلة. فعلى سبيل المثال، على الرغم من التشابه الجيني الكبير بين القوارض والرئيسيات ، إلا أنها شهدت عددًا أكبر بكثير من الطفرات في بعض مناطق الجينوم خلال الفترة الزمنية المقدرة منذ التباعد . [ ^{19 ] قد} يُعزى ذلك إلى قصر دورة حياتها ، ^{[ 20 ]} أو ارتفاع معدل الأيض لديها ، أو زيادة التباين في بنية التجمعات السكانية، أو ارتفاع معدل التنوع ، أو صغر حجم أجسامها . ^{[ 21 ] [ 22 ]} عند دراسة أحداث قديمة كالانفجار الكامبري في ظل افتراض الساعة الجزيئية، غالبًا ما يُلاحظ ضعف التوافق بين البيانات التصنيفية والبيانات الوراثية. وقد أُجريت بعض الدراسات على نماذج تسمح بمعدل تطور متغير. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

تُسمى النماذج التي تأخذ في الحسبان تباين معدل الساعة الجزيئية بين السلالات التطورية المختلفة في شجرة التطور "نماذج مرنة" في مقابل "نماذج صارمة". في هذه النماذج، يُفترض أن يكون المعدل مرتبطًا أو غير مرتبط بين الأسلاف والأحفاد، ويمكن استخلاص تباين المعدل بين السلالات من توزيعات متعددة، ولكن عادةً ما تُستخدم التوزيعات الأسية واللوغاريتمية الطبيعية. وهناك حالة خاصة تُسمى "الساعة الجزيئية المحلية"، حيث تُقسم شجرة التطور إلى قسمين على الأقل (مجموعتين من السلالات)، وتُطبق ساعة جزيئية صارمة في كل قسم، ولكن بمعدلات مختلفة.

غالبًا ما تُعتبر بنية الشجرة التطورية المعيارَ المُهمّ؛ ^{[ 25 ]} ولذلك، يُنظر إلى أطوال الفروع وأي معايير أخرى تصف عملية الاستبدال على أنها معايير ثانوية . مع ذلك، يهتم علماء الأحياء أحيانًا بجوانب أخرى من النموذج. على سبيل المثال، أطوال الفروع، خاصةً عند دمجها مع معلومات من السجل الأحفوري ونموذج لتقدير الإطار الزمني للتطور. ^{[ 26 ]} وقد استُخدمت معايير نموذجية أخرى لفهم جوانب مختلفة من عملية التطور. تُعد نسبة Ka _/ Ks (وتُسمى أيضًا ω في نماذج استبدال الكودونات) معيارًا مهمًا في العديد من الدراسات. يمكن استخدام نسبة Ka _{/ Ks} لدراسة تأثير الانتقاء الطبيعي على المناطق المشفرة للبروتين، ^{[ 27 ]} _{فهي تُقدم معلومات حول المعدلات النسبية لاستبدالات النيوكليوتيدات التي تُغير} الأحماض الأمينية (الاستبدالات غير المترادفة) مقارنةً بتلك التي لا تُغير الحمض الأميني المُشفّر (الاستبدالات المترادفة).

غالباً ما تفترض نماذج الاستبدال المستخدمة في علم الوراثة العرقي أن العملية التطورية ثابتة وقابلة للانعكاس ومتجانسة عبر جميع فروع الشجرة. ^{[ 28 ]} هذه الافتراضات تبسط كلاً من الإطار النظري والتنفيذ الحسابي للاستدلال الوراثي العرقي القائم على الاحتمالية.

• يشير مفهوم الثبات إلى أن احتمالات التوازن (الحدودية) للنيوكليوتيدات أو الأحماض الأمينية تظل ثابتة مع مرور الوقت. في شجرة التطور الوراثي، يعني هذا افتراض أن التركيب القاعدي متماثل في جميع السلالات.
• تشير خاصية الانعكاسية إلى أن عملية الاستبدال متناظرة زمنيًا. وبصورة رسمية، فإن احتمال التواجد في الحالة i ثم الانتقال إلى الحالة j يساوي احتمال التواجد في الحالة j ثم الانتقال إلى الحالة i في ظل التوزيع الثابت. تتيح هذه الخاصية حساب احتمالية الشجرة دون معرفة موقع الجذر.
• التجانس يعني أن عملية الاستبدال (أي مصفوفة المعدل والتوزيع الثابت) هي نفسها عبر جميع فروع الشجرة.

تُمكّن هذه الافتراضات من استخدام نموذج ماركوف واحد عبر شجرة التطور، مما يُقلل بشكل كبير من تعقيد تقدير الشجرة. ويُستخدم مبدأ الانعكاسية، على وجه الخصوص، بشكل شائع لأنه يُبسط حسابات الاحتمالية من خلال إزالة الحاجة إلى استنتاج الجذر.

يتمثل أحد الاختلافات الرئيسية في النماذج التطورية في عدد المعلمات التي تُقدَّر في كل مرة لمجموعة البيانات قيد الدراسة، وعدد المعلمات التي تُقدَّر مرة واحدة على مجموعة بيانات كبيرة. تصف النماذج الآلية جميع الاستبدالات كدالة لعدد من المعلمات التي تُقدَّر لكل مجموعة بيانات مُحلَّلة، ويُفضَّل استخدام طريقة الاحتمال الأقصى . تتميز هذه الطريقة بإمكانية تعديل النموذج ليناسب خصائص مجموعة بيانات محددة (مثل اختلاف تحيزات التركيب في الحمض النووي). قد تنشأ مشاكل عند استخدام عدد كبير جدًا من المعلمات، خاصةً إذا كانت هذه المعلمات قادرة على التعويض عن بعضها البعض (مما قد يؤدي إلى عدم إمكانية تحديدها ^{[ 29 ]} ). في هذه الحالة، غالبًا ما تكون مجموعة البيانات صغيرة جدًا بحيث لا تُوفِّر معلومات كافية لتقدير جميع المعلمات بدقة.

تُنشأ النماذج التجريبية بتقدير العديد من المعلمات (عادةً جميع عناصر مصفوفة المعدل بالإضافة إلى ترددات الأحرف، انظر نموذج GTR أعلاه) من مجموعة بيانات كبيرة. تُثبّت هذه المعلمات ثم يُعاد استخدامها لكل مجموعة بيانات. تتميز هذه الطريقة بإمكانية تقدير هذه المعلمات بدقة أكبر. عادةً، لا يمكن تقدير جميع عناصر مصفوفة الاستبدال من مجموعة البيانات الحالية فقط. من عيوب هذه الطريقة أن المعلمات المُقدّرة من بيانات التدريب قد تكون عامة جدًا، وبالتالي لا تتناسب جيدًا مع أي مجموعة بيانات محددة. يتمثل أحد الحلول المحتملة لهذه المشكلة في تقدير بعض المعلمات من البيانات باستخدام طريقة الاحتمال الأقصى (أو أي طريقة أخرى). في دراسات تطور البروتين، تُستخدم ترددات الأحماض الأمينية عند التوازن${\displaystyle {\vec {\pi }}=(\pi _{A},\pi _{R},\pi _{N},...\pi _{V})}$(باستخدام رموز الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) المكونة من حرف واحد للأحماض الأمينية للإشارة إلى تردداتها عند التوازن) غالبًا ما تُقدَّر من البيانات ^{[ 30 ]} مع تثبيت مصفوفة التبادلية. وبالإضافة إلى الممارسة الشائعة المتمثلة في تقدير ترددات الأحماض الأمينية من البيانات، توجد طرق لتقدير معلمات التبادلية ^{[ 31 ]} أو تعديلها.${\displaystyle Q}$تم اقتراح المصفوفة ^{[ 32 ]} لتطور البروتين بطرق أخرى.

مع استمرار إنتاج تسلسل الجينوم واسع النطاق لكميات هائلة من تسلسلات الحمض النووي والبروتين، تتوفر بيانات كافية لإنشاء نماذج تجريبية بأي عدد من المعاملات، بما في ذلك نماذج الكودونات التجريبية. ^{[ 33 ]} ونظرًا للمشاكل المذكورة أعلاه، غالبًا ما يتم الجمع بين النهجين، وذلك بتقدير معظم المعاملات مرة واحدة على بيانات واسعة النطاق، بينما يتم تعديل بعض المعاملات المتبقية لتناسب مجموعة البيانات قيد الدراسة. تقدم الأقسام التالية نظرة عامة على المناهج المختلفة المتبعة في نماذج الحمض النووي أو البروتين أو الكودونات.

في عام 1997، وصف تافلي وستيل ^{[ 66 ]} نموذجًا أطلقوا عليه اسم نموذج عدم وجود آلية مشتركة (NCM). تتطابق بنية شجرة الاحتمال الأقصى لمجموعة بيانات محددة، وفقًا لنموذج NCM، مع بنية الشجرة المثلى لنفس البيانات، وفقًا لمعيار البخل الأقصى . يفترض نموذج NCM أن جميع البيانات (مثل النيوكليوتيدات المتماثلة، أو الأحماض الأمينية، أو الصفات المورفولوجية) مرتبطة بشجرة تطورية مشتركة.${\displaystyle 2T-3}$يتم إدخال معلمات لكل حرف متماثل، حيث${\displaystyle T}$يمثل عدد التسلسلات. ويمكن اعتبار ذلك بمثابة تقدير لمعامل معدل منفصل لكل زوج من الأحرف والفروع في مجموعة البيانات (لاحظ أن عدد الفروع في شجرة تطورية كاملة الحل هو${\displaystyle 2T-3}$وبالتالي، فإن عدد المعلمات الحرة في نموذج NCM يتجاوز دائمًا عدد الأحرف المتماثلة في مصفوفة البيانات، وقد تعرض نموذج NCM لانتقادات باعتباره "مفرط المعلمات" باستمرار. ^{[ 67 ]}

ركزت معظم الدراسات على نماذج الاستبدال على تطور تسلسل الحمض النووي DNA/ RNA والبروتينات . ولعل نماذج تطور تسلسل الحمض النووي DNA، حيث يُمثل الحرف النيوكليوتيدات الأربعة ( A ، C، G، وT)، هي الأسهل فهمًا. كما يمكن استخدام نماذج الحمض النووي DNA لدراسة تطور فيروسات الحمض النووي الريبي RNA ؛ وهذا يعكس حقيقة أن الحمض النووي الريبي RNA يمتلك أيضًا حرفًا مكونًا من أربعة نيوكليوتيدات (A، C، G، وU). مع ذلك، يمكن استخدام نماذج الاستبدال مع حروف من أي حجم؛ فالحرف المستخدم هو الأحماض الأمينية العشرين المكونة للبروتينات، والكودونات الدلالية (أي الكودونات الـ 61 التي تُشفر الأحماض الأمينية في الشفرة الوراثية القياسية ) لتسلسلات الجينات المُشفرة للبروتينات. في الواقع، يمكن تطوير نماذج الاستبدال لأي خصائص بيولوجية يمكن ترميزها باستخدام حرف محدد (مثل تسلسلات الأحماض الأمينية مع معلومات حول بنية هذه الأحماض الأمينية في هياكل البروتينات ثلاثية الأبعاد ^{[ 68 ]} ).

تفترض غالبية نماذج الاستبدال المستخدمة في أبحاث التطور استقلالية المواقع (أي أن احتمالية ظهور أي نمط موقع محدد متطابقة بغض النظر عن موقعه في تسلسل المحاذاة). يُبسط هذا حسابات الاحتمالية، إذ يكفي حساب احتمالية جميع أنماط المواقع الظاهرة في المحاذاة، ثم استخدام هذه القيم لحساب الاحتمالية الإجمالية للمحاذاة (على سبيل المثال، احتمالية ظهور ثلاثة أنماط مواقع "GGGG" في نموذج معين لتطور تسلسل الحمض النووي هي ببساطة احتمالية ظهور نمط موقع "GGGG" واحد مرفوعًا للأس 3). هذا يعني أنه يمكن اعتبار نماذج الاستبدال بمثابة توزيع متعدد الحدود محدد لترددات أنماط المواقع. عند النظر إلى محاذاة تسلسل متعددة لأربعة تسلسلات من الحمض النووي، نجد 256 نمط موقع محتمل، وبالتالي 255 درجة حرية لترددات أنماط المواقع. ومع ذلك، من الممكن تحديد ترددات نمط الموقع المتوقعة باستخدام خمس درجات من الحرية إذا تم استخدام نموذج Jukes-Cantor لتطور الحمض النووي، ^{[ 7 ]} وهو نموذج استبدال بسيط يسمح بحساب ترددات نمط الموقع المتوقعة فقط عن طريق طوبولوجيا الشجرة وأطوال الفروع (بالنظر إلى أربعة أنواع، فإن الشجرة المتفرعة غير الجذرية لها خمسة أطوال فروع).

تُتيح نماذج الاستبدال أيضًا محاكاة بيانات التسلسل باستخدام طرق مونت كارلو . ويمكن استخدام عمليات محاذاة التسلسلات المتعددة المُحاكاة لتقييم أداء الطرق الوراثية ^{[ 69 ]} ، ولإنشاء التوزيع الصفري لبعض الاختبارات الإحصائية في مجالي التطور الجزيئي وعلم الوراثة الجزيئي. ومن أمثلة هذه الاختبارات اختبارات مدى ملاءمة النموذج ^{[ 70 ]} ، واختبار "SOWH" الذي يُستخدم لفحص تراكيب الأشجار ^{[ 71 ] [ 72 ] .}

إن إمكانية استخدام نماذج الاستبدال لتحليل أي أبجدية بيولوجية قد مكّنت من تطوير نماذج تطورية لمجموعات البيانات الظاهرية ^{[ 73 ]} (مثل السمات المورفولوجية والسلوكية). عادةً، يُستخدم الرقم "0" للدلالة على غياب السمة، بينما يُستخدم الرقم "1" للدلالة على وجودها، مع إمكانية تقييم السمات باستخدام حالات متعددة. باستخدام هذا الإطار، يمكننا ترميز مجموعة من الأنماط الظاهرية كسلاسل ثنائية (ويمكن تعميم ذلك على سلاسل k -state للسمات التي تحتوي على أكثر من حالتين) قبل إجراء التحليلات باستخدام نمط مناسب. يمكن توضيح ذلك بمثال بسيط: يمكننا استخدام أبجدية ثنائية لتقييم السمات الظاهرية التالية: "له ريش"، "يضع بيضًا"، "له فراء"، "من ذوات الدم الحار"، و"قادر على الطيران". في هذا المثال التوضيحي ، يمتلك الطائر الطنان التسلسل 11011 (ومعظم الطيور الأخرى تمتلك التسلسل نفسه)، بينما يمتلك النعام التسلسل 11010، والماشية (ومعظم الثدييات البرية الأخرى ) التسلسل 00110، والخفافيش التسلسل 00111. ويمكن بعد ذلك حساب احتمالية شجرة التطور باستخدام هذه التسلسلات الثنائية ونموذج استبدال مناسب. يتيح وجود هذه النماذج المورفولوجية تحليل مصفوفات البيانات التي تحتوي على أصناف أحفورية، إما باستخدام البيانات المورفولوجية وحدها ^{[ 74 ]} أو باستخدام مزيج من البيانات المورفولوجية والجزيئية ^{[ 75 ]} (مع اعتبار البيانات الجزيئية بيانات مفقودة للأصناف الأحفورية).

ثمة تشابه واضح بين استخدام البيانات الجزيئية أو الظاهرية في مجال علم التصنيف التفرعي وتحليلات الصفات المورفولوجية باستخدام نموذج الاستبدال. مع ذلك، دار نقاش حاد ^{[ أ ]} في أوساط علماء التصنيف حول ما إذا كان ينبغي اعتبار التحليلات التفرعية "غير مرتبطة بنموذج" أم لا. يُفضّل مجال علم التصنيف التفرعي (بمعناه الدقيق) استخدام معيار البخل الأقصى للاستدلال التطوري. ^{[ 76 ]} يرفض العديد من علماء التصنيف التفرعي فكرة أن البخل الأقصى قائم على نموذج الاستبدال، ويبررون (في كثير من الحالات) استخدام البخل بالاستناد إلى فلسفة كارل بوبر . ^{[ 77 ]} مع ذلك، فإن وجود نماذج "مكافئة للبخل" ^{[ 78 ]} (أي نماذج الاستبدال التي تُنتج شجرة البخل الأقصى عند استخدامها في التحليلات) يُتيح اعتبار البخل نموذج استبدال. ^{[ 25 ]}

حتى عند استخدام مبدأ الاقتصاد الأقصى لبناء الشجرة، تظل نماذج الاستبدال قادرة على لعب دور في التحقق من صحة الشجرة إحصائيًا. ومن الأمثلة على ذلك دراسة صن وآخرون (2018)، حيث تم ترميز توافق قاعدة الأغلبية لأشجار الاقتصاد الأقصى باحتمالات بايزية لاحقة في ظل نموذج Mk. ^{[ 79 ]}