تصميم الأدوية ذات التأثير العكسي على الأيض

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

في مجال اكتشاف الأدوية ، يُعدّ تصميم الأدوية بالاستقلاب العكسي استراتيجيةً لتصميم أدوية أكثر أمانًا، إما باستخدام استقلاب متوقع إلى جزء غير فعّال ، أو باستخدام أساليب توصيل دوائي مُوجّهة . وقد صاغ نيكولاس بودور مصطلح "تصميم الأدوية بالاستقلاب العكسي". [ 1 ] تُشابه هذه الطريقة التحليل التخليقي العكسي ، حيث يُخطط لتخليق الجزيء المستهدف بشكل عكسي. في تصميم الأدوية بالاستقلاب العكسي، تُستخدم معلومات التفاعلات الأيضية للأدوية لتصميم أدوية أصلية يُمكن التحكم في استقلابها وتوزيعها لاستهداف الدواء والتخلص منه، ما يزيد من فعاليته ويُقلل من آثاره الجانبية غير المرغوب فيها. تُحقق الأدوية الجديدة المصممة بهذه الطريقة استهدافًا انتقائيًا للأعضاء و/أو المواقع العلاجية، وتُنتج عوامل علاجية آمنة ومواد كيميائية بيئية آمنة. تُمثل هذه الأساليب منهجيات منهجية تُدمج بشكل شامل علاقات التركيب والنشاط (SAR) وعلاقات التركيب والاستقلاب (SMR)، وتهدف إلى تصميم مركبات آمنة وفعّالة موضعيًا ذات مؤشر علاجي مُحسّن (نسبة الفائدة إلى الآثار الجانبية). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

حلقة تصميم الأدوية ذات التوجه الأيضي العكسي، والتي تشمل تصميم أنظمة توصيل المواد الكيميائية (CDS) وتصميم الأدوية اللينة (SD). وتُشير المربعات المتقطعة إلى المسارات الأيضية المحتملة للأدوية (D) بشكل عام.

تصنيف

يشمل مفهوم تصميم الأدوية العكسي الأيضي نهجين متميزين. يتمثل أحدهما في تصميم الأدوية اللينة (SDs)، [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [13 ] [ 14 ] [ 15 ] وهي عوامل علاجية جديدة وفعالة، غالبًا ما تكون نظائر متماثلة بنيويًا أو إلكترونيًا لمركب رائد ، ذات بنية كيميائية مصممة خصيصًا للسماح بعملية أيض متوقعة إلى مستقلبات غير فعالة بعد إحداث تأثيرها العلاجي المطلوب. أما النهج الآخر فهو تصميم أنظمة التوصيل الكيميائي (CDSs). [ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] أنظمة التوصيل الكيميائي هي جزيئات خاملة بيولوجيًا تهدف إلى تعزيز توصيل الدواء إلى عضو أو موقع معين ، وتتطلب عدة خطوات تحويل قبل إطلاق الدواء الفعال.

على الرغم من أن كلا نهجي التصميم الأيضي العكسي يتضمنان تعديلات كيميائية على البنية الجزيئية، وكلاهما يتطلب تفاعلات إنزيمية لتحقيق استهداف الدواء، إلا أن مبادئ تصميم الأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي (SD) والأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي (CDS) تختلف اختلافًا جوهريًا. فبينما تكون الأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي غير فعالة عند تناولها، وتوفر التفاعلات الإنزيمية المتسلسلة التوزيع التفاضلي وتؤدي في النهاية إلى إطلاق الدواء الفعال، فإن الأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي تكون فعالة عند تناولها، وهي مصممة ليتم استقلابها بسهولة إلى مركبات غير فعالة. وبافتراض حالة مثالية، يكون الدواء في النظام الدوائي ذي التوزيع التفاضلي موجودًا في الموقع المحدد فقط، وليس في أي مكان آخر في الجسم، لأن العمليات الإنزيمية تدمر الدواء في تلك المواقع. وبينما تُصمم الأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي لتحقيق استهداف الدواء في عضو أو موقع محدد، تُصمم الأنظمة الدوائية ذات التوزيع التفاضلي لتوفير توزيع تفاضلي يمكن اعتباره استهدافًا عكسيًا.

المخدرات الخفيفة

منذ أن طرح نيكولاس بودور مفهوم الأدوية اللينة في أواخر سبعينيات القرن الماضي، أثار هذا المفهوم اهتمامًا بحثيًا واسعًا في الأوساط الأكاديمية والصناعية على حد سواء. عرّف بودور الأدوية اللينة بأنها مركبات كيميائية نشطة بيولوجيًا وذات فائدة علاجية، تتميز بعملية أيض قابلة للتنبؤ والتحكم داخل الجسم الحي، حيث تتحول إلى جزيئات غير سامة بعد أن تؤدي دورها العلاجي. [ 24 ] وهناك العديد من الأدوية اللينة المصممة تصميمًا منطقيًا والتي وصلت بالفعل إلى الأسواق، مثل...

أو هي في مراحل التطوير المتأخرة ( بوديودارون ، سيليفارون ، AZD3043 ، تيكافارين ). [ 25 ] وهناك أيضًا مركبات يمكن اعتبارها مواد كيميائية خفيفة (مثل مالاثيون) أو أدوية خفيفة (مثل أرتيكائين، ميثيلفينيديت ) على الرغم من أنها لم تُطوَّر على هذا النحو. [ 25 ]

أنظمة توصيل المواد الكيميائية

منذ ظهورها في أوائل ثمانينيات القرن الماضي، أثارت أنظمة توصيل الأدوية (CDSs) اهتمامًا بحثيًا واسعًا، لا سيما فيما يتعلق باستهداف الدماغ والعين بمختلف العوامل العلاجية، بما في ذلك تلك التي لا تستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي أو الحاجز الدموي الشبكي بمفردها. وفي هذا السياق، تم تحديد ثلاث فئات رئيسية من أنظمة توصيل الأدوية:

  • تستغل التسلسلات البروتينية المعتمدة على الخصائص الفيزيائية والكيميائية الإنزيمية (مثل تلك التي تستهدف الدماغ) خصائص النقل الخاصة بالموقع من خلال تحولات أيضية متسلسلة تؤدي إلى تغيير كبير في الخصائص.
  • تستغل التسلسلات البروتينية المنشطة بالإنزيمات والموجهة لموقع محدد (مثل تلك التي تستهدف العين) إنزيمات محددة موجودة بشكل أساسي أو حصري أو بنشاط أعلى في موقع العمل
  • تسلسلات ترميز البروتين العابرة المعتمدة على المستقبلات (مثل تلك التي تستهدف الرئة): توفر انتقائية ونشاطًا معززين من خلال الارتباط العابر والعكسي بالمستقبل.

تم توسيع نطاق هذا المفهوم ليشمل العديد من الأدوية والببتيدات، وتتجلى أهميته في حقيقة أن تطبيقاته واستخداماته الأولى نُشرت في مجلة ساينس [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] في أعوام 1975 و1981 و1983. وقد أدرجت رسالة هارفارد الصحية [ 29 ] امتداده إلى توصيل الببتيدات العصبية إلى الدماغ بشكل مُستهدف ضمن أهم عشرة إنجازات طبية لعام 1992. وقد وصلت العديد من المركبات إلى مراحل متقدمة من التطوير السريري، مثل:

  • E2 - CDS (إستريدوكس) لتوصيل الإستراديول إلى الدماغ [ 30 ] و
  • بيتاكسوكسيم لتوصيل بيتاكسولول إلى العين [ 31 ]

في المثال الأول أعلاه، تستخدم أنظمة توصيل الأدوية الموجهة للدماغ تحويلًا أيضيًا متسلسلًا لجزيء مستهدف قائم على تفاعلات الأكسدة والاختزال، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بنظام الإنزيم المساعد NAD(P)H ⇌ NAD(P) + المنتشر على نطاق واسع ، وذلك للاستفادة من الخصائص الفريدة للحاجز الدموي الدماغي . بعد الأكسدة الأنزيمية لمركب الدواء من نوع NADH إلى دواء NAD + المقابل ، فإن السلائف غير النشطة لا تزال "تستقر" خلف الحاجز الدموي الدماغي لتوفير توصيل موجه ومستدام للمركب المطلوب إلى الجهاز العصبي المركزي.

يتضمن المثال الثاني توصيل بيتاكسوكسيم ، وهو مشتق أوكسيم من بيتاكسولول ، إلى العين تحديدًا . يُحوّل بيتا-أمينو-كيتوكسيم غير النشط المُعطى إلى الكيتون المقابل بواسطة إنزيم أوكسيم هيدرولاز ، وهو إنزيم تم تحديده مؤخرًا بنشاطه المفضل في العين، ثم يُختزل بشكل انتقائي فراغيًا إلى شكله الكحولي. وقد ثبتت فعالية خفض ضغط العين دون إنتاج حاصرات بيتا النشطة في الجسم، مما يجعلها خالية من أي تأثير على القلب والأوعية الدموية، وهو عيب رئيسي في أدوية الجلوكوما التقليدية. نظرًا للمزايا التي يوفرها هذا النمط الفريد لاستهداف العين، يمكن أن تحل أنظمة توصيل الأدوية الموجهة للعين والقائمة على الأوكسيم محل حاصرات بيتا المستخدمة حاليًا في تطبيقات طب العيون.

التاريخ والأهمية

طُرحت استراتيجيات التصميم الأيضي العكسي هذه على يد نيكولاس بودور، أحد أوائل وأبرز الداعين إلى دمج اعتبارات الأيض والحركية الدوائية والخصائص الفيزيائية والكيميائية العامة في عملية تصميم الأدوية منذ المراحل الأولى. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] تُقرّ هذه المفاهيم بأهمية التحكم في الأيض من خلال التصميم، وتركز بشكل مباشر ليس على زيادة الفعالية فحسب، بل على زيادة نسبة الفعالية إلى السمية (المؤشر العلاجي) لتحقيق أقصى فائدة مع تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها أو القضاء عليها. وقد تم استعراض أهمية هذا المجال في كتاب مُخصّص له (بودور، ن.؛ بوخوالد، ب.؛ تصميم الأدوية الأيضي العكسي والاستهداف ، الطبعة الأولى، وايلي وأولاده، 2012)، بالإضافة إلى فصل كامل في كتاب برجر للكيمياء الطبية وتصميم الأدوية ، الطبعة السابعة (2010)، والذي يتضمن ما يقارب 150 بنية كيميائية وأكثر من 450 مرجعًا. [ 35 ] عند طرحها، مثّلت فكرة تصميم عملية الأيض ابتكارًا هامًا، وتعارضت مع الفكر السائد آنذاك الذي ركّز على تقليل أو إزالة عملية استقلاب الدواء تمامًا. وقد تطوّر عمل بودور على هذه المفاهيم التصميمية خلال أواخر السبعينيات وأوائل الثمانينيات، وبرزت أهميتها في منتصف التسعينيات. وحصل إيتابونات لوتبريدنول، وهو كورتيكوستيرويد خفيف صمّمه بودور وحصل على براءة اختراعه [ 36 ] [ 37 ] ، على الموافقة النهائية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1998 كمكوّن فعّال في اثنين من مستحضرات العيون (لوتيماكس وألريكس)، وهو حاليًا الكورتيكوستيرويد الوحيد المعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج جميع اضطرابات العيون الالتهابية والحساسية. إن سلامة استخدامه على المدى الطويل [ 38 ] تدعم مفهوم الأدوية الخفيفة، وفي عام 2004، تمت الموافقة على لوتبريدنول إيتابونات [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] كجزء من منتج مركب (زيلت). ويجري حاليًا تطوير جيل ثانٍ من الكورتيكوستيرويدات الخفيفة، مثل إيتيبريدنول ديكلو أسيتات [ 42 ] ، لاستخدامه في مجموعة واسعة من التطبيقات الأخرى المحتملة، مثل بخاخ الأنف لعلاج التهاب الأنف أو منتجات الاستنشاق لعلاج الربو.

أدى مفهوم الدواء الخفيف إلى إشعال العمل البحثي في ​​كل من الأوساط الأكاديمية (مثل جامعة أستون، وجامعة غوتنبرغ، وجامعة أوكاياما، وجامعة أوبسالا، وجامعة أيسلندا، وجامعة فلوريدا، وجامعة لويس باستور، وجامعة ييل) والأوساط الصناعية (مثل أسترازينيكا، ودوبونت، وجلاكسو سميث كلاين، وإيفاكس، وجانسين فارماسوتيكا، ونيبون أورغانون، ونوفارتيس، وأونو فارماسوتيكال، وشيرينغ إيه جي). إلى جانب الكورتيكوستيرويدات، تم اتباع العديد من المجالات العلاجية الأخرى مثل حاصرات بيتا الخفيفة، ومسكنات الألم الأفيونية الخفيفة، والإستروجينات الخفيفة، ومحفزات بيتا الخفيفة، ومضادات الكولين الخفيفة، ومضادات الميكروبات الخفيفة، ومضادات اضطراب النظم الخفيفة، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) الخفيفة، ومثبطات اختزال ثنائي هيدروفولات (DHFR) الخفيفة، ومثبطات الكانسينورين الخفيفة (مثبطات المناعة الخفيفة)، ومثبطات الميتالوبروتينيز المصفوفي (MMP) الخفيفة، ومثبطات السيتوكين الخفيفة، والقنب الخفيف، وحاصرات قنوات الكالسيوم 2+ الخفيفة (انظر [ 35 ] لمراجعة حديثة).

بعد إدخال مفاهيم CDS، بدأ العمل على هذا المنوال في العديد من المراكز الصيدلانية حول العالم، وتم استكشاف CDSs التي تستهدف الدماغ للعديد من العوامل العلاجية مثل الستيرويدات (التستوستيرون، والبروجستين، والإستراديول، والديكساميثازون)، ومضادات العدوى (البنسلينات، والسلفوناميدات)، ومضادات الفيروسات (أسيكلوفير، وتريفلوورثيميدين، وريبافيرين)، ومضادات الفيروسات القهقرية (AZT، وجانسيكلوفير)، ومضادات السرطان (لوموستين، وكلورامبوسيل)، والناقلات العصبية (الدوبامين، وGABA)، ومحفزات عامل نمو الأعصاب (NGF)، ومضادات الاختلاج (فينيتوين، وفالبروات، وستيريبينتول)، ومضادات Ca 2+ (فيلوديبين)، ومثبطات MAO، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، والببتيدات العصبية (تريبتوفان، ونظائر ليو-إنكيفالين، ونظائر TRH، ونظائر كيوتورفين). تم تطوير عدد من الكيانات الكيميائية الجديدة (NCE) بناءً على هذه المبادئ، مثل E2 - CDS (Estredox [ 30 ] أو betaxoxime [ 31 ] وهي في مراحل متقدمة من التطوير السريري.

تُجرى مراجعة للأبحاث الجارية التي تستخدم مناهج التصميم الأيضي الرجعي العامة كل سنتين في مؤتمر تصميم الأدوية واستهدافها القائم على الأيض الرجعي ، وهو سلسلة ندوات دولية طورها ونظمها نيكولاس بودور. وقد نُشرت وقائع كل مؤتمر في مجلة الصيدلة الدولية "فارمازي" . وفيما يلي المؤتمرات السابقة ووقائعها المنشورة:

  • مايو 1997، جزيرة أميليا، فلوريدا؛ فارمازي 52 (7) س1، 1997
  • مايو 1999، جزيرة أميليا، فلوريدا؛ فارمازي 55 (3)، 2000
  • مايو 2001، جزيرة أميليا فلوريدا؛ فارمازي 57 (2)، 2002
  • مايو 2003، بالم كوست، فلوريدا؛ فارمازي 59 (5)، 2004
  • مايو 2005، هاكوني، اليابان؛ فارمازي 61 (2)، 2006
  • يونيو 2007، جود، المجر؛ فارمازي 63 (3)، 2008
  • مايو 2009، أورلاندو، فلوريدا؛ فارمازي 65 (6)، 2010
  • يونيو 2011، غراتس، النمسا؛ فارمازي 67 (5)، 2012
  • مايو 2013، أورلاندو، فلوريدا؛ فارمازي 69 (6)، 2014
  • أكتوبر 2015، أورلاندو، فلوريدا.

مراجع

  1. ↑ بودور ن، بوخوالد ب (2012). تصميم الأدوية الرجعي الأيضي واستهدافها . هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. ص  418. ISBN 978-0-470-94945-0.
  2. ↑ بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (1999). "التطورات الحديثة في استهداف الدماغ بالأدوية العصبية بواسطة أنظمة التوصيل الكيميائي". مجلة مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة ، 36 ( 2-3 ): 229-254 . doi : 10.1016/s0169-409x(98)00090-8 . PMID 10837718 . 
  3. ↑ ميلر، ج . (2002). "كسر الحواجز". مجلة ساينس . 297 (5584): 1116-1118 . doi : 10.1126/science.297.5584.1116 . PMID 12183610. S2CID 70373003 .  
  4. 1 2 3 ريغير، د.أ.؛ بويد، ج.هـ.؛ بيرك، ج.د. الابن؛ راي، د.س.؛ مايرز، ج.ك.؛ كرامر، م.؛ روبينز، ل.ن.؛ جورج، ل.ك.؛ كارنو، م.؛ لوك، ب.ز. (1988). "انتشار الاضطرابات النفسية في الولايات المتحدة خلال شهر واحد". أرشيف الطب النفسي العام . 45 (11): 977-986 . doi : 10.1001/archpsyc.1988.01800350011002 . PMID 3263101 . 
  5. ↑ كرون؛ طومسون، أ.م. (1970). كرون، س.؛ لاسن، ن.أ. (محرران). نفاذية الشعيرات الدموية: انتقال الجزيئات والأيونات بين دم الشعيرات الدموية والأنسجة ( محرر س.). مونكسجارد: كوبنهاغن، الدنمارك. ص 447-453 .  
  6. ↑ أولدندورف، دبليو إتش (1974). "ذوبان الدهون واختراق الأدوية للحاجز الدموي الدماغي". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 147 (3): 813-816 . doi : 10.3181 / 00379727-147-38444 . PMID 4445171. S2CID 3156196 .  
  7. ↑ رابوبورت، إس آي (1976). الحاجز الدموي الدماغي في علم النفس والطب . دار رافين للنشر، نيويورك.
  8. ↑ برادبري، م. (1979). مفهوم الحاجز الدموي الدماغي . وايلي، نيويورك. ISBN 9780471996880.
  9. ↑ بودور، ن.؛ بريستر، م. إي. (1983). "مشاكل توصيل الأدوية إلى الدماغ". علم الأدوية والعلاج . 19 (3): 337-386 . doi : 10.1016/0163-7258(82)90073-0 . PMID 6765182 . 
  10. ↑ فينسترماتشر، جيه دي؛ رابوبورت، إس آي (1984). "الحاجز الدموي الدماغي. في الدورة الدموية الدقيقة، الجزء 2". في رينكين، إي إم؛ ميشيل، سي سي (محرران). دليل علم وظائف الأعضاء، القسم 2: الجهاز القلبي الوعائي، المجلد 4. الجمعية الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء، بيثيسدا، ماريلاند. الصفحات 969-1000 . 
  11. ↑ غولدشتاين، جي دبليو؛ بيتز، إيه إل (1986). "الحاجز الدموي الدماغي". ساينتفك أمريكان . 255 (3): 74-83 . Bibcode : 1986SciAm.255c..74G . doi : 10.1038/scientificamerican0986-74 . PMID 3749857 . 
  12. ↑ برادبري، إم دبليو بي، محرر. (1992). فسيولوجيا وعلم الأدوية لحاجز الدم الدماغي، دليل علم الأدوية التجريبي، المجلد 103. سبرينغر، برلين.
  13. ↑ بيجلي، دي جيه (1996). "الحاجز الدموي الدماغي: مبادئ استهداف الببتيدات والأدوية للجهاز العصبي المركزي" . مجلة الصيدلة وعلم الأدوية . 48 (2): 136-146 . doi : 10.1111 / j.2042-7158.1996.tb07112.x . PMID 8935161. S2CID 22909691 .  
  14. ↑ شلوساور، ب.؛ ستوير، هـ. (2002). "التشريح المقارن، وعلم وظائف الأعضاء، ونماذج المختبر لحاجز الدم الدماغي وحاجز الدم الشبكي". الكيمياء الطبية الحالية - عوامل الجهاز العصبي المركزي . 2 (3): 175-186 . doi : 10.2174/1568015023357978 .
  15. ↑ بيتز، أ. ل.؛ غولدشتاين، ج. و. "الشعيرات الدموية الدماغية: التركيب والوظيفة". في لاجثا، أ. (محرر). العناصر التركيبية للجهاز العصبي؛ دليل الكيمياء العصبية، المجلد 7. مطبعة بلينوم، نيويورك. الصفحات 465-484 . 
  16. ↑ باردريدج، دبليو إم (1991). توصيل الأدوية الببتيدية إلى الدماغ . دار رافين للنشر، نيويورك.
  17. ↑ أبوت، ن. ج.؛ بوندغارد، م.؛ تشير، هـ. ف. (1986). "الفيزيولوجيا المقارنة للحاجز الدموي الدماغي". في: ساكلينغ، أ. ج.؛ رامسبي، م. ج.؛ برادبري، م. و. ب. (محررون). الحاجز الدموي الدماغي في الصحة والمرض . إليس هوروود: تشيتشستر، المملكة المتحدة. ص 52-72 . 
  18. ↑ لو، إي إتش؛ سينغال، إيه بي؛ تورشيلين، في بي ؛ أبوت، إن جيه (2001). "إيصال الأدوية إلى الدماغ المتضرر". مجلة أبحاث الدماغ. 38 ( 1-2 ) : 140-148 . doi : 10.1016/s0165-0173(01)00083-2 . PMID 11750930. S2CID 23679546 .  
  19. ↑ سميث، كيو آر (1989). "قياس نفاذية الحاجز الدموي الدماغي". في نيوفيلت، إي إيه (محرر). آثار الحاجز الدموي الدماغي والتلاعب به . مطبعة بلينوم، نيويورك. ص 85-113 . 
  20. ↑ ستيوارت، ب.أ.؛ تور، أ.ي. (1994). "حواجز الدم والعين في الجرذ: علاقة البنية الدقيقة بالوظيفة". مجلة علم الأعصاب المقارن . 340 (4): 566-576 . doi : 10.1002/cne.903400409 . PMID 8006217. S2CID 46222465 .  
  21. ↑ سيغال، ت.؛ زيلبر-كاتز، إ. (2002). "استراتيجيات لزيادة توصيل الأدوية إلى الدماغ: التركيز على سرطان الغدد الليمفاوية الدماغية". علم حركية الدواء السريري . 41 (3): 171-186 . doi : 10.2165/00003088-200241030-00002 . PMID 11929318. S2CID 24034568 .  
  22. ^ إرليخ، ص. (1885). Das Sauerstoff Bedürfnis des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie (في المانيا). هيرشوالد، برلين.
  23. ↑ جانزر، آر سي؛ راف، إم سي (1987). "الخلايا النجمية تحفز خصائص الحاجز الدموي الدماغي في الخلايا البطانية". نيتشر . 325 ( 6101): 253-257 . Bibcode : 1987Natur.325..253J . doi : 10.1038/325253a0 . PMID 3543687. S2CID 4311724 .  
  24. ↑ بودور، نيكولاس (1984). "الأدوية الخفيفة: مبادئ وأساليب تصميم الأدوية الآمنة". مجلة مراجعات البحوث الطبية . 4 (4): 449-469 . doi : 10.1002/med.2610040402 . PMID 6387331. S2CID 11444679 .  
  25. 1 2 بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (2012). تصميم الأدوية الرجعي الأيضي واستهدافها . جون وايلي وأولاده، نيويورك. ISBN 978-0-470-94945-0.
  26. ↑ بودور، ن.؛ شيك، إ.؛ هيغوتشي، ت. (1975). "إيصال ملح البيريدينيوم الرباعي عبر الحاجز الدموي الدماغي بواسطة مشتق ثنائي هيدروبيريدين الخاص به". مجلة ساينس . 190 (4210): 155-156 . Bibcode : 1975Sci...190..155B . doi : 10.1126/science.1166305 . PMID 1166305. S2CID 34242024 .  
  27. ↑ بودور، ن.؛ فرج، هـ. هـ.؛ بريستر، م. إ. (1981). "إطلاق مُستدام ومُحدد الموقع للأدوية في الدماغ". مجلة ساينس . 214 (4527): 1370-1372 . رمز Bibcode : 1981Sci...214.1370B . doi : 10.1126/science.7313698 . PMID 7313698 . 
  28. ↑ بودور، ن.؛ سيمبكينز، ج. و. (1983). "نظام توصيل الأكسدة والاختزال لإطلاق الدوبامين بشكل مستدام وموجه للدماغ". مجلة ساينس . 221 (4605): 65-67 . Bibcode : 1983Sci...221...65B . doi : 10.1126/science.6857264 . PMID 6857264 . 
  29. ↑ توماس، ب. (1993). "أهم عشرة تطورات في عام 1992". رسالة هارفارد الصحية . 18 : 1-4 .
  30. 1 2 بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (2006). "توصيل الإستراديول إلى الدماغ: الإمكانات العلاجية والنتائج المحققة باستخدام نظام توصيل كيميائي". المجلة الأمريكية لتوصيل الأدوية . 4 : 161-175 . doi : 10.2165/00137696-200604030-00004 . S2CID 68203212 . 
  31. 1 2 بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (2005). "تصميم الأدوية العينية بناءً على النشاط الأيضي للعين: الأدوية اللينة وأنظمة توصيل المواد الكيميائية" . مجلة الجمعية الأمريكية لعلماء الصيدلة . 7 (4): المقالة 79 (E820-E833). doi : 10.1208/aapsj070479 . PMC 2750951. PMID 16594634 .  
  32. ↑ بودور، ن. (1977). "مناهج جديدة لتصميم خصائص نقل الأدوية عبر الأغشية". في روش، إي. بي. (محرر). تصميم الخصائص الصيدلانية الحيوية من خلال الأدوية الأولية والنظائر . أكاديمية العلوم الصيدلانية؛ واشنطن العاصمة، ص 98-135 . 
  33. ↑ بودور، ن. (1982). "تصميم أدوية أكثر أمانًا بناءً على نهج الدواء الخفيف". اتجاهات في علم الأدوية . 3 : 53-56 . doi : 10.1016/0165-6147(82)91008-2 .
  34. ↑ بودور، ن. (1984). "مناهج جديدة لتصميم أدوية أكثر أمانًا: الأدوية الخفيفة وأنظمة توصيل المواد الكيميائية الموجهة إلى مواقع محددة". مجلة أبحاث الأدوية المتقدمة 13 : 255-331 .
  35. 1 2 تصميم الأدوية واستهدافها بناءً على عملية الأيض العكسي (2010). "3". في: أبراهام، د. (محرر). كيمياء برجر الطبية، اكتشاف الأدوية وتطويرها؛ المجلد 2: اكتشاف الجزيئات الرائدة . وايلي وأولاده؛ نيويورك.
  36. ^ بودور، ن. (1981). "Stéroïds doux exerçant une activité anti-inflammatoire. (الستيرويدات لها نشاط مضاد للالتهابات)". براءة الاختراع البلجيكية BE889,563 (باللغة الفرنسية). الدولية. كلاسيف. C07J/A61K.
  37. ↑ بودور، ن. (1991). "الستيرويدات اللينة ذات النشاط المضاد للالتهابات". براءة اختراع أمريكية رقم 4,996,335 .
  38. ↑ إلياس، هـ.؛ سلونيم، س.ب.؛ براسويل، ج.ر.؛ فافيتا، ج.ر.؛ شولمان، م. (2004). "السلامة طويلة الأمد لقطرات لوتبريدنول إيتابونات بتركيز 0.2% في علاج التهاب الملتحمة التحسسي الموسمي والدائم". مجلة العيون والعدسات اللاصقة . 30 (1): 10-13 . doi : 10.1097/01.icl.0000092071.82938.46 . PMID 14722462. S2CID 42118787 .  
  39. ↑ بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (2002). "تصميم وتطوير كورتيكوستيرويد لين، لوتبريدنول إيتابونات". في: شلايمر، ر.ب.؛ أوبيرن، ب.م.؛ سزفلر، س.ج.؛ براتساند، ر. (محررون). الستيرويدات المستنشقة في الربو: تحسين التأثيرات في المسالك الهوائية . مارسيل ديكر، نيويورك. ص 541-564 . ISBN  9780824705855.{{cite book}}تم |work=تجاهله ( مساعدة )
  40. ↑ هيرمان، ر.؛ لوخر، م.؛ سيبرت-فايجل، م.؛ لافالي، ن.؛ ديريندورف، هـ.؛ وهوخهاوس، ج. (2004). "إيتابونات لوتبريدنول الأنفي لدى ذكور أصحاء: الحركية الدوائية وتأثيراته على الكورتيزول الداخلي". مجلة علم الصيدلة السريرية . 44 (5): 510-519 . doi : 10.1177/0091270004264163 . PMID 15102872. S2CID 28017806 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  41. ↑ بودور، ن.؛ بوخوالد، ب. (2006). "تصميم الكورتيكوستيرويدات لعلاج الربو: رؤى هيكلية والإمكانات العلاجية للكورتيكوستيرويدات اللينة". مجلة التصميم الصيدلاني الحالي. 12 ( 25): 3241-3260 . doi : 10.2174/138161206778194132 . PMID 17020532 . 
  42. ↑ بودور، ن. (1999). "مشتقات الأندروستين". براءة اختراع أمريكية رقم 5,981,517 .