تصميم الأدوية

تصميم الأدوية ، الذي يُشار إليه غالبًا بالتصميم العقلاني للأدوية أو ببساطة التصميم العقلاني ، هو عملية ابتكارية لإيجاد أدوية جديدة بناءً على معرفة الهدف البيولوجي . ^{[ 1 ]} غالبًا ما يكون الدواء جزيئًا عضويًا صغيرًا يُنشّط أو يُثبّط وظيفة جزيء حيوي، مثل البروتين ، مما يُؤدي بدوره إلى فائدة علاجية للمريض . ببساطة، يتضمن تصميم الأدوية تصميم جزيئات مُتكاملة في الشكل والشحنة مع الهدف الجزيئي الحيوي الذي تتفاعل معه ، وبالتالي سترتبط به. يعتمد تصميم الأدوية في كثير من الأحيان، ولكن ليس بالضرورة، على تقنيات النمذجة الحاسوبية . ^[²^] يُشار إلى هذا النوع من النمذجة أحيانًا بالتصميم بمساعدة الحاسوب للأدوية . أخيرًا، يُعرف تصميم الأدوية الذي يعتمد على معرفة البنية ثلاثية الأبعاد للهدف الجزيئي الحيوي بالتصميم القائم على البنية للأدوية . ^[²^] بالإضافة إلى الجزيئات الصغيرة، تُعدّ المستحضرات الصيدلانية الحيوية، بما في ذلك الببتيدات ^[³^]^[⁴^] وخاصة الأجسام المضادة العلاجية، فئةً متزايدة الأهمية من الأدوية، كما تم تطوير طرق حسابية لتحسين الألفة والانتقائية والاستقرار لهذه العلاجات القائمة على البروتينات. ^[⁵^]

تعريف

مصطلح "تصميم الأدوية" مشابه لتصميم الليجاند (أي تصميم جزيء يرتبط بقوة بهدفه). ^{[ 6 ]} على الرغم من نجاح تقنيات التصميم المستخدمة للتنبؤ بقوة الارتباط إلى حد معقول، إلا أن هناك العديد من الخصائص الأخرى، مثل التوافر الحيوي ، وعمر النصف الأيضي ، والآثار الجانبية ، التي يجب تحسينها أولاً قبل أن يصبح الليجاند دواءً آمناً وفعالاً. غالباً ما يصعب التنبؤ بهذه الخصائص الأخرى باستخدام تقنيات التصميم العقلاني.

نظراً لارتفاع معدلات الفشل، لا سيما خلال المراحل السريرية لتطوير الأدوية ، يُركز الاهتمام بشكل متزايد في المراحل المبكرة من عملية تصميم الأدوية على اختيار الأدوية المرشحة التي يُتوقع أن تُسفر خصائصها الفيزيائية والكيميائية عن مضاعفات أقل أثناء التطوير، وبالتالي زيادة احتمالية الحصول على دواء معتمد ومُسوّق. ^{[ 7 ]} علاوة على ذلك، تُستخدم التجارب المخبرية المدعومة بأساليب حسابية بشكل متزايد في المراحل المبكرة لاكتشاف الأدوية لاختيار المركبات ذات خصائص امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج ( ADME ) وسمية أفضل . ^{[ 8 ]}

أهداف الأدوية

الهدف الجزيئي الحيوي ( غالباً ما يكون بروتيناً أو حمضاً نووياً ) هو جزيء رئيسي يشارك في مسار أيضي أو إشاري معين ، ويرتبط بحالة مرضية أو مرضية محددة ، أو بقدرة مسببات الأمراض الميكروبية على العدوى أو البقاء . لا يشترط أن تكون الأهداف الدوائية المحتملة مسببة للمرض، ولكن يجب أن تكون، بحكم تعريفها، معدلة له. ^[⁹^] في بعض الحالات، تُصمم جزيئات صغيرة لتعزيز أو تثبيط وظيفة الهدف في مسار تعديل المرض المحدد. تُصمم جزيئات صغيرة (مثل منبهات المستقبلات ، أو مضاداتها ، أو ناهضاتها العكسية ، أو معدلاتها ؛ أو منشطات أو مثبطات الإنزيمات ؛ أو فاتحات أو حاصرات قنوات الأيونات ) ^[¹⁰^] لتكون مكملة لموقع ارتباط الهدف. ^[¹¹^] يمكن تصميم الجزيئات الصغيرة (الأدوية) بحيث لا تؤثر على أي جزيئات أخرى مهمة "خارج الهدف" (والتي يُشار إليها غالباً بالأهداف المضادة )، لأن تفاعلات الدواء مع الجزيئات خارج الهدف قد تؤدي إلى آثار جانبية غير مرغوب فيها . ^[¹²^] نظرًا للتشابه في مواقع الارتباط، فإن الأهداف ذات الصلة الوثيقة التي تم تحديدها من خلال تماثل التسلسل لديها أعلى فرصة للتفاعل المتبادل وبالتالي أعلى احتمال للآثار الجانبية.

تُصنع معظم الأدوية عادةً من جزيئات عضوية صغيرة عبر التخليق الكيميائي، إلا أن الأدوية القائمة على البوليمرات الحيوية (المعروفة أيضًا بالمستحضرات الصيدلانية الحيوية ) والتي تُنتج عبر عمليات بيولوجية أصبحت أكثر شيوعًا. ^{[ 13 ]} إضافةً إلى ذلك، قد يكون لتقنيات إسكات الجينات القائمة على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) تطبيقات علاجية. ^[¹⁴^] فعلى سبيل المثال، يمكن للأدوية النانوية القائمة على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) تبسيط وتسريع عملية تطوير الأدوية، مما يُتيح التعبير المؤقت والموضعي للجزيئات المحفزة للمناعة. ^[¹⁵^] يسمح الحمض النووي الريبوزي الرسول المُستنسخ في المختبر (IVT mRNA) بالوصول إلى أنواع مختلفة من الخلايا التي يُمكن الوصول إليها عبر الدم أو مسارات بديلة. ويُستخدم الحمض النووي الريبوزي الرسول المُستنسخ في المختبر (IVT mRNA) لنقل معلومات وراثية محددة إلى خلايا الشخص، بهدف أساسي هو الوقاية من مرض معين أو تعديل مساره. ^[¹⁶^]

اكتشاف الأدوية

اكتشاف الأدوية ذات النمط الظاهري

يُعدّ اكتشاف الأدوية بالنمط الظاهري منهجًا تقليديًا لاكتشاف الأدوية، يُعرف أيضًا باسم علم الصيدلة الأمامي أو علم الصيدلة الكلاسيكي. يعتمد هذا المنهج على عملية الفحص الظاهري لمجموعات من الجزيئات الصغيرة الاصطناعية، أو المنتجات الطبيعية، أو المستخلصات الموجودة في المكتبات الكيميائية، لتحديد المواد التي تُظهر تأثيرات علاجية مفيدة. تتمثل هذه الطريقة في اكتشاف النشاط الوظيفي للأدوية (مثل الأدوية المستخلصة أو المنتجات الطبيعية) في الجسم الحي أو في المختبر، ثم تحديد الهدف. يستخدم الاكتشاف بالنمط الظاهري نهجًا عمليًا وغير مرتبط بالهدف لتوليد مركبات رائدة أولية، بهدف اكتشاف مركبات وعلاجات فعالة دوائيًا تعمل من خلال آليات دوائية جديدة. ^{[ 17 ]} تتيح هذه الطريقة استكشاف الأنماط الظاهرية للأمراض لإيجاد علاجات محتملة لحالات ذات أصول غير معروفة أو معقدة أو متعددة العوامل، حيث يكون فهم الأهداف الجزيئية غير كافٍ للتدخل الفعال. ^{[ 18 ]}

اكتشاف الأدوية العقلاني

يبدأ تصميم الأدوية العقلاني (المعروف أيضًا باسم علم الصيدلة العكسي ) بفرضية مفادها أن تعديل هدف بيولوجي محدد قد يكون له قيمة علاجية. ولكي يتم اختيار جزيء حيوي كهدف دوائي، يلزم توفر معلومتين أساسيتين. الأولى هي وجود دليل على أن تعديل الهدف سيؤدي إلى تغيير مسار المرض. ويمكن الحصول على هذه المعرفة، على سبيل المثال، من دراسات ربط الأمراض التي تُظهر وجود ارتباط بين الطفرات في الهدف البيولوجي وحالات مرضية معينة. ^{[ 19 ]} أما الثانية فهي أن الهدف قادر على الارتباط بجزيء صغير، وأن نشاطه قابل للتعديل بواسطة هذا الجزيء الصغير. ^{[ 20 ]}

بمجرد تحديد الهدف المناسب، يتم عادةً استنساخه وإنتاجه وتنقيته . ثم يُستخدم البروتين المنقى لإنشاء اختبار فحص . بالإضافة إلى ذلك، يمكن تحديد البنية ثلاثية الأبعاد للهدف.

يبدأ البحث عن جزيئات صغيرة ترتبط بالهدف بفحص مكتبات المركبات الدوائية المحتملة. ويمكن القيام بذلك باستخدام اختبار الفحص (الفحص الرطب). بالإضافة إلى ذلك، إذا كان تركيب الهدف متاحًا، يمكن إجراء فحص افتراضي للأدوية المرشحة. من الناحية المثالية، ينبغي أن تكون المركبات الدوائية المرشحة " شبيهة بالأدوية "، أي أن تمتلك خصائص يُتوقع أن تؤدي إلى توافر حيوي فموي ، واستقرار كيميائي واستقلابي كافٍ، وأقل قدر من الآثار السامة. ^{[ 21 ]} تتوفر عدة طرق لتقدير مدى شبه المركبات بالأدوية، مثل قاعدة ليبينسكي الخماسية ومجموعة من طرق التقييم مثل كفاءة الذوبان في الدهون . ^{[ 22 ]} كما تم اقتراح العديد من الطرق للتنبؤ باستقلاب الأدوية في الأدبيات العلمية. ^{[ 23 ]}

نظراً لكثرة خصائص الدواء التي يجب تحسينها في آنٍ واحد خلال عملية التصميم، تُستخدم أحياناً تقنيات التحسين متعددة الأهداف . ^{[ 24 ]} وأخيراً، ونظراً للقيود المفروضة على الطرق الحالية للتنبؤ بالفعالية، لا يزال تصميم الأدوية يعتمد بشكل كبير على الصدفة ^{[ 25 ]} والعقلانية المحدودة . ^{[ 26 ]}

تصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب

يُعدّ الهدف الأساسي في تصميم الأدوية هو التنبؤ بما إذا كان جزيء معين سيرتبط بهدفه، وإن كان كذلك، فما مدى قوة هذا الارتباط. تُستخدم الميكانيكا الجزيئية أو الديناميكا الجزيئية في أغلب الأحيان لتقدير قوة التفاعل بين الجزيئات الصغيرة وهدفها البيولوجي. كما تُستخدم هذه الطرق للتنبؤ ببنية الجزيء الصغير ونمذجة التغيرات البنيوية في الهدف التي قد تحدث عند ارتباط الجزيء الصغير به. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} غالبًا ما تُستخدم الطرق شبه التجريبية ، أو طرق كيمياء الكم من المبادئ الأولى ، أو نظرية الكثافة الوظيفية لتوفير معايير مُحسَّنة لحسابات الميكانيكا الجزيئية، وكذلك لتقديم تقدير للخصائص الإلكترونية (الجهد الكهروستاتيكي، والاستقطابية ، وما إلى ذلك) للمرشح الدوائي التي ستؤثر على ألفة الارتباط. ^{[ 27 ]}

يمكن أيضًا استخدام أساليب الميكانيكا الجزيئية للتنبؤ شبه الكمي بقوة الارتباط. كما يمكن استخدام دالة تسجيل قائمة على المعرفة لتقدير قوة الارتباط. ^{[ 28 ]} تستخدم هذه الأساليب الانحدار الخطي ، والتعلم الآلي ، والشبكات العصبية ، أو غيرها من التقنيات الإحصائية لاستخلاص معادلات تنبؤية لقوة الارتباط، وذلك بمطابقة قيم الارتباط التجريبية مع طاقات التفاعل المحسوبة بين الجزيء الصغير والهدف. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

من الناحية المثالية، ينبغي أن تتمكن الطريقة الحسابية من التنبؤ بالألفة قبل تصنيع المركب، وبالتالي نظريًا، يكفي تصنيع مركب واحد فقط، مما يوفر وقتًا وجهدًا كبيرين. لكن في الواقع، الطرق الحسابية الحالية غير مثالية، ولا تقدم في أحسن الأحوال سوى تقديرات دقيقة نوعيًا للألفة. عمليًا، يتطلب الأمر عدة دورات من التصميم والتصنيع والاختبار قبل اكتشاف الدواء الأمثل. وقد ساهمت الطرق الحسابية في تسريع عملية الاكتشاف بتقليل عدد الدورات المطلوبة، وغالبًا ما وفرت هياكل جديدة. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}

يمكن استخدام تصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب في أي من المراحل التالية لاكتشاف الأدوية:

تحديد المركبات الفعالة باستخدام الفحص الافتراضي (التصميم القائم على البنية أو الربيطة)
تحسين الألفة والانتقائية من خلال عملية الاكتشاف الأولي (التصميم القائم على البنية، QSAR ، إلخ).
تحسين الخصائص الصيدلانية الأخرى مع الحفاظ على الألفة

للتغلب على قصور التنبؤ بقوة الارتباط المحسوبة بواسطة دوال التقييم الحديثة، تُستخدم معلومات تفاعل البروتين مع الرابط وبنية المركب ثلاثية الأبعاد في التحليل. ولتصميم الأدوية القائم على البنية، طُوّرت عدة تحليلات لاحقة للفحص تركز على تفاعل البروتين مع الرابط لتحسين عملية الإثراء واستخراج المرشحين المحتملين بكفاءة.

التقييم التوافقي ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}
- اختيار المرشحين عن طريق التصويت باستخدام وظائف تقييم متعددة.
- قد يؤدي ذلك إلى فقدان العلاقة بين المعلومات الهيكلية للبروتين والرابطة ومعيار التقييم.
تحليل التجميع ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]}
- تمثيل وتجميع المرشحين وفقًا لمعلومات البروتين-الرابط ثلاثية الأبعاد
- يحتاج إلى تمثيل ذي معنى لتفاعلات البروتين مع الربيطة.

الأنواع

يوجد نوعان رئيسيان من تصميم الأدوية. الأول يُشار إليه بتصميم الأدوية القائم على الربيطة، والثاني بتصميم الأدوية القائم على البنية. ^{[ 2 ]}

قائم على الربيطة

يعتمد تصميم الأدوية القائم على الربيطة (أو التصميم غير المباشر للأدوية ) على معرفة الجزيئات الأخرى التي ترتبط بالهدف البيولوجي محل الاهتمام. يمكن استخدام هذه الجزيئات الأخرى لاستخلاص نموذج فارماكوفور يحدد الحد الأدنى من الخصائص البنيوية الضرورية التي يجب أن يمتلكها الجزيء للارتباط بالهدف. ^{[ 37 ]} يمكن بناء نموذج للهدف البيولوجي استنادًا إلى معرفة ما يرتبط به، ويمكن استخدام هذا النموذج بدوره لتصميم كيانات جزيئية جديدة تتفاعل مع الهدف. بدلاً من ذلك، يمكن استخلاص علاقة كمية بين البنية والنشاط (QSAR)، حيث يتم إيجاد ارتباط بين الخصائص المحسوبة للجزيئات ونشاطها البيولوجي المحدد تجريبيًا . يمكن استخدام علاقات QSAR هذه بدورها للتنبؤ بنشاط نظائر جديدة. ^{[ 38 ]}

قائم على البنية

يعتمد تصميم الأدوية القائم على البنية (أو التصميم المباشر للأدوية ) على معرفة البنية ثلاثية الأبعاد للهدف البيولوجي، والتي يتم الحصول عليها من خلال طرق مثل علم البلورات بالأشعة السينية أو مطيافية الرنين النووي المغناطيسي . ^{[ 39 ]} في حال عدم توفر بنية تجريبية للهدف، يُمكن إنشاء نموذج تماثلي له استنادًا إلى البنية التجريبية لبروتين ذي صلة. وباستخدام بنية الهدف البيولوجي، يُمكن تصميم أدوية مرشحة يُتوقع ارتباطها بالهدف بانجذاب وانتقائية عاليتين، وذلك باستخدام رسومات تفاعلية وخبرة الكيميائي الطبي . كما يُمكن استخدام إجراءات حسابية آلية متنوعة لاقتراح أدوية مرشحة جديدة. ^{[ 40 ]}

يمكن تقسيم الطرق الحالية لتصميم الأدوية القائمة على البنية إلى ثلاث فئات رئيسية تقريبًا. ^{[ 41 ]} تتمثل الطريقة الأولى في تحديد روابط جديدة لمستقبل معين من خلال البحث في قواعد بيانات ضخمة تضم هياكل ثلاثية الأبعاد لجزيئات صغيرة، وذلك للعثور على تلك التي تتناسب مع جيب الارتباط الخاص بالمستقبل باستخدام برامج إرساء تقريبية سريعة . تُعرف هذه الطريقة باسم الفحص الافتراضي .

أما الفئة الثانية فهي تصميم روابط جديدة من الصفر. في هذه الطريقة، تُبنى جزيئات الرابط ضمن قيود جيب الارتباط بتجميع أجزاء صغيرة تدريجيًا. قد تكون هذه الأجزاء ذرات منفردة أو شظايا جزيئية. الميزة الرئيسية لهذه الطريقة هي إمكانية اقتراح تراكيب جديدة غير موجودة في أي قاعدة بيانات. ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]}^{[ 44 ]} أما الطريقة الثالثة فهي تحسين الروابط المعروفة بتقييم نظائرها المقترحة داخل تجويف الارتباط. ^{[ 41 ]}

تحديد موقع الارتباط

يُعدّ تحديد موقع الارتباط الخطوة الأولى في التصميم القائم على البنية. ^{[ 20 ]}^{[ 45 ]} إذا تم تحديد بنية الهدف أو نظير مشابه له بدرجة كافية في وجود ربيطة مرتبطة، فمن المفترض أن تكون الربيطة قابلة للملاحظة في البنية، وفي هذه الحالة يكون تحديد موقع الارتباط أمرًا بسيطًا. مع ذلك، قد توجد مواقع ارتباط غير مشغولة ذات أهمية. علاوة على ذلك، قد لا تتوفر سوى بنى البروتين الخالي من الربيطة، ويكون تحديد المواقع غير المشغولة التي لديها القدرة على الارتباط بالربيطات بألفة عالية أمرًا معقدًا. باختصار، يعتمد تحديد موقع الارتباط عادةً على تحديد الأسطح المقعرة على البروتين التي يمكنها استيعاب جزيئات بحجم الدواء والتي تمتلك أيضًا "نقاطًا فعالة" مناسبة ( أسطح كارهة للماء ، مواقع روابط هيدروجينية ، إلخ) تُحفز ارتباط الربيطة. ^{[ 20 ]}^{[ 45 ]}

دوال التسجيل

يسعى تصميم الأدوية القائم على البنية إلى استخدام بنية البروتينات كأساس لتصميم روابط جديدة، وذلك بتطبيق مبادئ التعرف الجزيئي . يُعد الارتباط الانتقائي عالي الألفة بالهدف مرغوبًا فيه عمومًا، لأنه يؤدي إلى أدوية أكثر فعالية مع آثار جانبية أقل. لذا، فإن أحد أهم المبادئ لتصميم أو الحصول على روابط جديدة محتملة هو التنبؤ بألفة ارتباط رابط معين بهدفه (والأهداف المضادة المعروفة )، واستخدام الألفة المتوقعة كمعيار للاختيار. ^{[ 46 ]}

قام بوم بتطوير إحدى دوال التقييم التجريبية العامة المبكرة لوصف طاقة ارتباط الليجاندات بالمستقبلات. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]} وقد اتخذت دالة التقييم التجريبية هذه الشكل التالي:

$\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-bonds}+\Delta G_{\text{ionic}}\Sigma _{ionic-int}+\Delta G_{\text{lipophilic}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}$

أين:

ΔG ₀ – إزاحة مستمدة تجريبياً تتوافق جزئياً مع الفقدان الكلي للإنتروبيا الانتقالية والدورانية للرابط عند الارتباط.
ΔG _hb – مساهمة من الروابط الهيدروجينية
ΔG _{الأيونية} - مساهمة التفاعلات الأيونية
ΔG _lip – مساهمة من التفاعلات المحبة للدهون حيث |A _lipo | هي مساحة سطح التلامس المحب للدهون بين الرابط والمستقبل
ΔG _rot – جزاء الإنتروبيا الناتج عن تجميد عنصر قابل للدوران في رابطة الليجاند عند الارتباط

معادلة الديناميكا الحرارية "الرئيسية" الأكثر عمومية هي كما يلي: ^{[ 49 ]}

${\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligand}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvation}}+\Delta G_{\text{motion}}+\Delta G_{\text{configuration}}+\Delta G_{\text{interaction}}\end{array}}$

أين:

إزالة المذيب – التكلفة الحرارية لإزالة الرابطة من المذيب
الحركة – عقوبة إنتروبية لتقليل درجات الحرية عند ارتباط الليجاند بمستقبله
التكوين - طاقة الإجهاد التوافقي اللازمة لوضع الرابطة في تكوينها "النشط"
التفاعل – المكسب الحراري لـ "حل" الرابطة مع مستقبلها

تتلخص الفكرة الأساسية في إمكانية تحليل طاقة الارتباط الحرة الكلية إلى مكونات مستقلة معروفة بأهميتها في عملية الارتباط. يعكس كل مكون نوعًا معينًا من تغيرات الطاقة الحرة أثناء عملية الارتباط بين الليجاند ومستقبله المستهدف. المعادلة الرئيسية هي التركيبة الخطية لهذه المكونات. وبناءً على معادلة طاقة جيبس الحرة، تم تحديد العلاقة بين ثابت اتزان التفكك، K<sub> _d</sub> ، ومكونات الطاقة الحرة.

تُستخدم طرق حسابية متنوعة لتقدير كل مكون من مكونات المعادلة الرئيسية. على سبيل المثال، يمكن استخدام التغير في مساحة السطح القطبي عند ارتباط الليجاند لتقدير طاقة إزالة المذيب. يتناسب عدد الروابط القابلة للدوران التي تتجمد عند ارتباط الليجاند طرديًا مع حد الحركة. يمكن تقدير طاقة التكوين أو طاقة الإجهاد باستخدام حسابات الميكانيكا الجزيئية . أخيرًا، يمكن تقدير طاقة التفاعل باستخدام طرق مثل التغير في مساحة السطح غير القطبي، وجهود القوة المتوسطة المشتقة إحصائيًا ، وعدد الروابط الهيدروجينية المتكونة، وما إلى ذلك. عمليًا، تُطابق مكونات المعادلة الرئيسية مع البيانات التجريبية باستخدام الانحدار الخطي المتعدد. يمكن القيام بذلك باستخدام مجموعة تدريب متنوعة تشمل أنواعًا عديدة من الليجاندات والمستقبلات لإنتاج نموذج "عالمي" أقل دقة ولكنه أكثر عمومية، أو مجموعة أكثر تقييدًا من الليجاندات والمستقبلات لإنتاج نموذج "محلي" أكثر دقة ولكنه أقل عمومية. ^{[ 50 ]}

أمثلة

من الأمثلة البارزة على التصميم العقلاني للأدوية استخدام المعلومات ثلاثية الأبعاد حول الجزيئات الحيوية، والمستقاة من تقنيات مثل علم البلورات بالأشعة السينية وطيف الرنين النووي المغناطيسي. يصبح تصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب أكثر سهولةً عند توفر بنية عالية الدقة لبروتين مستهدف مرتبط بربيطة فعالة. يُشار إلى هذا النهج في اكتشاف الأدوية أحيانًا باسم تصميم الأدوية القائم على البنية. أول مثال واضح على تطبيق تصميم الأدوية القائم على البنية، والذي أدى إلى دواء معتمد، هو مثبط الأنهيدراز الكربوني دورزولاميد ، الذي تمت الموافقة عليه عام ١٩٩٥. ^{[ ٥١ ]}^{[ ٥٢ ]}

من الأمثلة الأخرى على تصميم الأدوية العقلاني دواء إيماتينيب ، وهو مثبط لكيناز التيروزين مصمم خصيصًا لبروتين الاندماج bcr-abl الذي يميز سرطانات الدم الإيجابية لكروموسوم فيلادلفيا ( سرطان الدم النخاعي المزمن، وأحيانًا سرطان الدم الليمفاوي الحاد ). يختلف إيماتينيب اختلافًا جوهريًا عن الأدوية السابقة لعلاج السرطان ، حيث أن معظم عوامل العلاج الكيميائي تستهدف ببساطة الخلايا سريعة الانقسام، دون التمييز بين الخلايا السرطانية والأنسجة الأخرى. ^[⁵³^]

ومن الأمثلة الإضافية ما يلي:

العديد من مضادات الذهان غير النمطية
السيميتيدين ، وهو مضاد مستقبلات H2 النموذجي الذي _تم تطوير الأعضاء اللاحقين من هذه الفئة منه
مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية لمثبطات COX-2
إنفوفيرتيد ، وهو مثبط دخول فيروس نقص المناعة البشرية من نوع الببتيد
مضادات الاكتئاب غير البنزوديازيبينية مثل زولبيديم وزوبيكلون
رالتيغرافير ، مثبط إنزيم إنزيم فيروس نقص المناعة البشرية ^{[ 54 ]}
مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ( SSRIs )، وهي فئة من مضادات الاكتئاب
زاناميفير ، وهو دواء مضاد للفيروسات

فحص المخدرات

تشمل أنواع فحص الأدوية الفحص الظاهري ، والفحص عالي الإنتاجية ، والفحص الافتراضي . يتميز الفحص الظاهري بعملية فحص الأدوية باستخدام نماذج الأمراض الخلوية أو الحيوانية لتحديد المركبات التي تُغير النمط الظاهري وتُنتج تأثيرات مفيدة متعلقة بالمرض. ^{[ 55 ]}^{[ 56 ]} تُحسّن التقنيات الناشئة في الفحص عالي الإنتاجية سرعة المعالجة بشكل كبير وتُقلل حجم الكشف المطلوب. ^{[ 57 ]} يُجرى الفحص الافتراضي بواسطة الحاسوب، مما يُتيح فحص عدد كبير من الجزيئات بدورة قصيرة وتكلفة منخفضة. يستخدم الفحص الافتراضي مجموعة من الأساليب الحسابية التي تُمكّن الكيميائيين من تقليص المكتبات الافتراضية الضخمة إلى أحجام أكثر قابلية للإدارة. ^{[ 58 ]}

دراسات الحالة

نقد

لقد قيل إن الطبيعة الصارمة والمركزة للغاية لتصميم الأدوية العقلاني تكبح الصدفة في اكتشاف الأدوية. ^{[ 59 ]}

انظر أيضاً

مراجع

^ مادسن يو، كروجسجارد لارسن بي، ليلجيفورس تي (2002). الكتاب المدرسي لتصميم الأدوية واكتشافها . واشنطن العاصمة: تايلور وفرانسيس. رقم ISBN 978-0-415-28288-8.
1 2 3 رينولدز، سي إتش، ميرز، كيه إم، رينج، دي، محرران. (2010). تصميم الأدوية: مناهج قائمة على البنية والربيطة ( الطبعة الأولى). كامبريدج، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-0521887236.
1 2 فوسغيراو ك، هوفمان ت (يناير 2015). "العلاجات الببتيدية: الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية" . اكتشاف الأدوية اليوم . 20 (1): 122-128 . doi : 10.1016/j.drudis.2014.10.003 . PMID 25450771 .
1 2 سيمني م، كورسينسكي م، كامل ك، كولينسكي أ، علم ن، شويلر-فورمان أ، كميسيك س (أغسطس 2018). "التحام البروتين-الببتيد: الفرص والتحديات" . اكتشاف الأدوية اليوم . 23 (8): 1530-1537 . doi : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 .
↑ شيراي إتش، براديس سي، فيتا آر، ماركاتيلي بي، بوبوفيتش بي، شو جي، وآخرون . (نوفمبر 2014). “معلوماتية الأجسام المضادة لاكتشاف الأدوية”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البروتينات والبروتيوميات . 1844 (11): 2002-2015 . دوى : 10.1016/j.bbapap.2014.07.006 . بميد 25110827 .
↑ تولينير ، جيه بي (أبريل 1996). "دور تصميم الروابط القائم على البنية والنمذجة الجزيئية في اكتشاف الأدوية". عالم الصيدلة والعلوم . 18 (2): 56-62 . doi : 10.1007/BF00579706 . PMID 8739258. S2CID 21550508 .
↑ وارينغ إم جيه، أروسميث جيه، ليتش إيه آر، ليسون بي دي، ماندريل إس، أوين آر إم، وآخرون . (يوليو 2015) . "تحليل لفشل المرشحين الدوائيين من أربع شركات أدوية كبرى". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 14 (7): 475-486 . Bibcode : 2015NRvDD..14..475W . doi : 10.1038/nrd4609 . PMID 26091267. S2CID 25292436 .
↑ يو هـ، أدودوين أ (سبتمبر 2003). "امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإخراجه وسميته في اكتشاف الأدوية: تكامل التقنيات التجريبية والحسابية". اكتشاف الأدوية اليوم . 8 (18): 852-861 . doi : 10.1016/S1359-6446(03)02828-9 . PMID 12963322 .
↑ ديكسون إس جيه، ستوكويل بي آر (ديسمبر 2009). " تحديد منتجات الجينات المعدلة للأمراض القابلة للاستهداف الدوائي" . الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 13 ( 5-6 ): 549-555 . doi : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993. PMID 19740696 .
↑ إيمينغ، ب.، سينينغ، س.، ماير، أ. (أكتوبر 2006). "الأدوية، أهدافها، وطبيعة وعدد أهداف الأدوية". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 5 (10): 821-834 . Bibcode : 2006NRvDD...5..821I . doi : 10.1038/nrd2132 . PMID 17016423. S2CID 8872470 .
↑ أندرسون، أ. س. (سبتمبر 2003). "عملية تصميم الأدوية القائم على البنية" . الكيمياء والبيولوجيا . 10 (9): 787-797 . doi : 10.1016/j.chembiol.2003.09.002 . PMID 14522049 .
↑ ريكاناتيني م، بوتيغوني ج، كافالي أ (ديسمبر 2004). "الفحص الحاسوبي للأهداف المضادة". اكتشاف الأدوية اليوم: التقنيات . 1 (3): 209-215 . doi : 10.1016/j.ddtec.2004.10.004 . PMID 24981487 .
^ وو بونج إس، روجاناساكول واي (2008). تصميم وتطوير الأدوية الصيدلانية الحيوية ( الطبعة الثانية). توتووا، نيوجيرسي مطبعة هيومانا: مطبعة هيومانا. رقم ISBN 978-1-59745-532-9.
↑ سكومبارين أ، بولياك د، كريفتسكي أ، ساتشي-فاينارو ر (نوفمبر 2015). "تحقيق توصيل ناجح للأوليغونوكليوتيدات - من التوصيف الفيزيائي والكيميائي إلى التقييم الحيوي". التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 33 (6 الجزء 3): 1294-1309 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2015.04.008 . PMID 25916823 .
^ يوسف م، هيتي سي، بوبين تشافيس فولبر جي، كامين أأ (أكتوبر 2023). "تمكين علاجات mRNA: المشهد الحالي والتحديات في التصنيع" . الجزيئات الحيوية . 13 (10): 1497. دوى : 10.3390/biom13101497 . بمك 10604719 . بميد 37892179 .
↑ شاهين يو، كاريكو ك، توريسي أو (أكتوبر 2014). "العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال - تطوير فئة جديدة من الأدوية" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 13 (10): 759-780 . doi : 10.1038/nrd4278 . PMID 25233993. S2CID 27454546 .
↑ سويني دي سي، لي جيه إيه (2020). "التطورات الحديثة في اكتشاف الأدوية الظاهرية" . F1000Research . 9 : F1000 Faculty Rev–944. doi : 10.12688/f1000research.25813.1 . PMC 7431967. PMID 32850117 .
↑ موفات جي جي، فينسنت إف، لي جيه إيه، إيدر جيه، برونوتو إم (أغسطس 2017). "الفرص والتحديات في اكتشاف الأدوية الظاهرية: منظور صناعي" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 16 (8): 531-543 . doi : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID 28685762. S2CID 6180139 .
↑ غانيلين سي آر، جيفيريس آر، روبرتس إس إم (2013). "عملية اكتشاف الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة - من اختيار الهدف إلى اختيار المرشح" . مقدمة في البحث والتطوير للأدوية البيولوجية والجزيئات الصغيرة: النظرية ودراسات الحالة . إلسيفير. ISBN 9780123971760.
يوان واي ، باي جيه ، لاي إل (ديسمبر 2013). "الكشف عن مواقع الارتباط والتنبؤ بإمكانية استهداف البروتينات بالأدوية لتصميم الأدوية القائم على البنية". التصميم الصيدلاني الحالي . 19 (12): 2326-2333 . doi : 10.2174/1381612811319120019 . PMID 23082974 .
↑ ريشتون، جي إم (يناير 2003). "عدم التشابه مع المركبات الرائدة والتشابه معها في الفحص البيوكيميائي". اكتشاف الأدوية اليوم . 8 (2): 86-96 . doi : 10.1016/s1359644602025722 . PMID 12565011 .
↑ هوبكنز، أ. ل. (2011). "الفصل 25: الفضاء الدوائي" . في: ورموث، س. ج. (محرر). ممارسة الكيمياء الطبية ( الطبعة الثالثة). دار النشر الأكاديمية. الصفحات 521-527 . ISBN 978-0-12-374194-3.
↑ كيرشماير ج (2014). التنبؤ باستقلاب الأدوية . طرق ومبادئ وايلي في الكيمياء الطبية. المجلد 63. وايلي-في سي إتش. رقم ISBN 978-3-527-67301-8.
↑ نيكولاو، سي. أ.، وبراون، ن. (سبتمبر 2013). "أساليب التحسين متعددة الأهداف في تصميم الأدوية". اكتشاف الأدوية اليوم: التقنيات . 10 (3): e427 –e435. doi : 10.1016/j.ddtec.2013.02.001 . PMID 24050140 .
↑ بان، ت. أ. (2006). "دور الصدفة في اكتشاف الأدوية" . حوارات في علم الأعصاب السريري . 8 (3): 335-344 . doi : 10.31887/DCNS.2006.8.3/tban . PMC 3181823. PMID 17117615 .
↑ إيثيراج، إس. كيه.، وليفينثال، د. (سبتمبر 2004). "العقلانية المحدودة والبحث عن بنية تنظيمية: منظور تطوري لتصميم المنظمات وقابليتها للتطور" . مجلة العلوم الإدارية الفصلية . 49 (3). منشورات سيج، نيابةً عن كلية جونسون للدراسات العليا في الإدارة، جامعة كورنيل: 404-437 . doi : 10.2307/4131441 . JSTOR 4131441. S2CID 142910916. SSRN 604123 .
↑ لويس، ر. أ. (2011). "الفصل 4: تطوير برامج النمذجة الجزيئية: استخدامات النماذج الفيزيائية وقيودها". في: غراماتيكا، ب.، ليفينغستون، د. ج.، ديفيس، أ. م. (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 88-107 . doi : 10.1039/9781849733410-00088 . ISBN 978-1849731669.
↑ لانغ، ستيوارت؛ براز، ناتيرسيا ف.؛ سلاتر، مارتن ج.؛ كيدلي، ناثان ج. (9 أكتوبر 2025). "طرق المحاكاة الحاسوبية لتصنيف تفاعلات الليجاند-البروتين والتنبؤ بقوة الارتباط: أي طريقة هي الأنسب لك؟" . مجلة الكيمياء الطبية . 68 (19): 19795-19799 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5c02582 . ISSN 0022-2623 .
↑ راجاماني ر، وجود أ.س. (مايو 2007). "ترتيب المواقف في اكتشاف المركبات الرائدة وتحسينها بناءً على البنية: الاتجاهات الحالية في تطوير وظائف التقييم". الرأي الحالي في اكتشاف الأدوية وتطويرها . 10 (3): 308-315 . PMID 17554857 .
↑ دي أزيفيدو، دبليو إف، ودياس، آر (ديسمبر 2008). "الأساليب الحسابية لحساب ألفة ارتباط الليجاند". أهداف الأدوية الحالية . 9 (12): 1031-1039 . doi : 10.2174/138945008786949405 . PMID 19128212 .
↑ سينغ جيه، تشواكي سي إي، بورياك-سيودين بي إيه، لي دبليو سي، بونتز تي، كوربلي إم جيه، وآخرون . (ديسمبر 2003). "الفحص الافتراضي الناجح القائم على الشكل: اكتشاف مثبط قوي لكيناز مستقبل TGFβ من النوع الأول (TβRI)". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 13 (24): 4355-4359 . doi : 10.1016/j.bmcl.2003.09.028 . PMID 14643325 .
↑ بيكر، أو. إم.، دانوا، دي. إس.، مارانتز، واي.، تشين، دي.، شاشام، إس.، تشيروكو، إس.، وآخرون . (يونيو 2006). "اكتشاف متكامل قائم على نموذج ثلاثي الأبعاد حاسوبي لمُحفِّز جديد وفعّال وانتقائي لمستقبلات 5-HT1A من نوع أميدوسلفوناميد (PRX-00023) لعلاج القلق والاكتئاب". مجلة الكيمياء الطبية . 49 (11): 3116-3135 . doi : 10.1021/jm0508641 . PMID 16722631 .
↑ ليانغ إس، مروه إس أو، وانغ جي، تشيو سي، تشو واي (مايو 2009). "التقييم التوافقي لإثراء البنى شبه الأصلية من نماذج الالتحام البروتيني" . البروتينات . 75 ( 2): 397-403 . doi : 10.1002/prot.22252 . PMC 2656599. PMID 18831053 .
↑ أودا أ، تسوتشيدا ك، تاكاكورا ت، ياماوتسو ن، هيرونو س (2006). "مقارنة استراتيجيات التقييم التوافقي لتقييم النماذج الحاسوبية لمركبات البروتين-الرابط". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 46 (1): 380-391 . doi : 10.1021/ci050283k . PMID 16426072 .
↑ دينغ ز، تشواكي سي، سينغ ج (يناير 2004). "بصمة التفاعل البنيوي (SIFt): طريقة جديدة لتحليل تفاعلات ارتباط البروتين بالرابط ثلاثية الأبعاد". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (2): 337-344 . doi : 10.1021/jm030331x . PMID 14711306 .
↑ أماري إس، أيزاوا إم، تشانغ جيه، فوكوزاوا كيه، موتشيزوكي واي، إيواساوا واي، وآخرون (2006). "فيسكانا: تحليل التجميع المرئي لتفاعل البروتين مع الربيطة بناءً على طريقة المدار الجزيئي الجزئي من المبادئ الأولى لفحص الربيطة الافتراضي". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 46 (1): 221-230 . doi : 10.1021/ci050262q . PMID 16426058 .
↑ غونر، أ. ف. (2000). إدراك وتطوير واستخدام الفارماكوفور في تصميم الأدوية . لا جولا، كاليفورنيا: دار النشر الدولية للجامعات. رقم ISBN 978-0-9636817-6-8.
↑ تروبشا أ (2010). "العلاقة الكمية بين البنية والنشاط في اكتشاف الأدوية" . في: رينولدز سي إتش، ميرز كيه إم، رينج دي (محررون). تصميم الأدوية: مناهج قائمة على البنية والربيطة ( الطبعة الأولى). كامبريدج، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. الصفحات 151-164 . ISBN 978-0521887236.
^ ليتش آر، هارين جي (2007). اكتشاف المخدرات على أساس الهيكل . برلين: سبرينغر. رقم ISBN 978-1-4020-4406-9.
↑ ماوزر هـ، غوبا و (مايو 2008). "التطورات الحديثة في التصميم من الصفر وتغيير الهيكل الأساسي". الرأي الحالي في اكتشاف الأدوية وتطويرها . 11 (3): 365-374 . PMID 18428090 .
1 2 كليبي ، جي (2000). "التطورات الحديثة في تصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة الطب الجزيئي . 78 (5): 269-281 . doi : 10.1007/s001090000084 . PMID 10954199. S2CID 21314020 .
↑ وانغ ر، غاو ي، لاي ل (2000). "LigBuilder: برنامج متعدد الأغراض لتصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة النمذجة الجزيئية . 6 ( 7-8 ): 498-516 . doi : 10.1007/s0089400060498 . S2CID 59482623 .
↑ شنايدر جي، فيشنر يو (أغسطس 2005). "التصميم الحاسوبي لجزيئات شبيهة بالأدوية". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 4 (8): 649-663 . doi : 10.1038/nrd1799 . PMID 16056391. S2CID 2549851 .
↑ يورغنسن، دبليو إل (مارس 2004). "الأدوار المتعددة للحوسبة في اكتشاف الأدوية". مجلة ساينس . 303 (5665): 1813-1818 . Bibcode : 2004Sci...303.1813J . doi : 10.1126/science.1096361 . PMID 15031495. S2CID 1307935 .
1 2 ليز إس، شنايدر إس، زكرياس إم (2010). "التنبؤ الحاسوبي بمواقع الارتباط على البروتينات". الكيمياء الطبية الحالية . 17 (15): 1550-1562 . doi : 10.2174/092986710790979944 . PMID 20166931 .
↑ وارن جي إل، وارن إس دي (2011). "الفصل 16: تقييم تفاعلات الدواء مع المستقبلات". في غراماتيكا بي، ليفينغستون دي جيه، ديفيس إيه إم (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 440-457 . doi : 10.1039/9781849733410-00440 . ISBN 978-1849731669.
↑ بوم، هـ. ج. (يونيو 1994). "تطوير دالة تسجيل تجريبية بسيطة لتقدير ثابت الارتباط لمركب بروتين-رابط ذي بنية ثلاثية الأبعاد معروفة". مجلة التصميم الجزيئي بمساعدة الحاسوب . 8 (3): 243-256 . Bibcode : 1994JCAMD...8..243B . doi : 10.1007/BF00126743 . PMID: 7964925. S2CID : 2491616 .
↑ ليو جيه، وانغ آر (مارس 2015). "تصنيف دوال التقييم الحالية". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 55 (3): 475-482 . doi : 10.1021/ci500731a . PMID 25647463 .
↑ موركو، م. أ. (ديسمبر 1995). "الأساليب الحسابية للتنبؤ بطاقة الارتباط الحرة في معقدات الليجاند-المستقبل". مجلة الكيمياء الطبية . 38 (26): 4953-4967 . doi : 10.1021/jm00026a001 . PMID 8544170 .
↑ غراماتيكا، ب. (2011). "الفصل 17: نمذجة المواد الكيميائية في البيئة" . في غراماتيكا، ب.، ليفينغستون، د. ج.، ديفيس، أ. م. (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. ص 466. doi : 10.1039/9781849733410-00458 . ISBN 978-1849731669.
↑ جرير جيه، إريكسون جيه دبليو، بالدوين جيه جيه، فارني إم دي (أبريل 1994). "تطبيق البنى ثلاثية الأبعاد لجزيئات البروتين المستهدفة في تصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة الكيمياء الطبية . 37 (8): 1035-1054 . doi : 10.1021/jm00034a001 . PMID 8164249 .
↑ تيمرمان هـ، غوبرناتور ك، بوم هـ ج، مانولد ر، كوبيني هـ (1998). تصميم الليجاندات القائم على البنية (الأساليب والمبادئ في الكيمياء الطبية) . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ISBN 978-3-527-29343-8.
↑ كابدفيل ر، بوخدونغر إي، زيمرمان ج، ماتر أ (يوليو 2002). "جليفيك (STI571، إيماتينيب)، دواء مضاد للسرطان مُطوَّر بشكل منطقي ومُستهدف". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 1 (7): 493-502 . Bibcode : 2002NRvDD...1..493C . doi : 10.1038/nrd839 . PMID 12120256. S2CID 2728341 .
↑ "دور شركة أوتودوك في تطوير أول مثبط لإنزيم إنتغراز فيروس نقص المناعة البشرية معتمد سريريًا" . بيان صحفي . معهد سكريبس للأبحاث. 17 ديسمبر 2007.
↑ بريور إم، تشيروتا سي، كورايس إيه، غولدبيرغ جيه، رامزي جيه، دارغوش آر، وآخرون . (يوليو 2014). " العودة إلى المستقبل مع الفحص الظاهري" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 5 (7): 503-513 . doi : 10.1021/cn500051h . PMC 4102969. PMID 24902068 .
↑ كوتز ج (أبريل 2012). "الفحص الظاهري، المحاولة الثانية" . تبادل العلوم والأعمال . 5 (15): 380. doi : 10.1038/scibx.2012.380 . ISSN 1945-3477 . S2CID 72519717 .
↑ هيرتزبيرغ آر بي، بوب إيه جيه (أغسطس 2000). "الفحص عالي الإنتاجية: تقنية جديدة للقرن الحادي والعشرين". الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 4 (4): 445-451 . Bibcode : 2000COCB....4..445H . doi : 10.1016/S1367-5931(00)00110-1 . PMID 10959774 .
↑ والترز دبليو بي، ستال إم تي، موركو إم إيه (أبريل 1998). "الفحص الافتراضي - نظرة عامة". اكتشاف الأدوية اليوم . 3 (4): 160-178 . doi : 10.1016/S1359-6446(97)01163-X .
↑ كلاين، د. ف. (مارس 2008). "فقدان عنصر الصدفة في علم الأدوية النفسية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 299 (9): 1063-1065 . doi : 10.1001/jama.299.9.1063 . PMID 18319418 .

روابط خارجية

تصميم الأدوية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[isbn0-415-...-1] مادسن يو، كروجسجارد لارسن بي، ليلجيفورس تي (2002). الكتاب المدرسي لتصميم الأدوية واكتشافها . واشنطن العاصمة: تايلور وفرانسيس. رقم ISBN 978-0-415-28288-8.

[Reynolds_2010-2] 1 2 3 رينولدز، سي إتش، ميرز، كيه إم، رينج، دي، محرران. (2010). تصميم الأدوية: مناهج قائمة على البنية والربيطة ( الطبعة الأولى). كامبريدج، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-0521887236.

[sciencedirect.com-3] 1 2 فوسغيراو ك، هوفمان ت (يناير 2015). "العلاجات الببتيدية: الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية" . اكتشاف الأدوية اليوم . 20 (1): 122-128 . doi : 10.1016/j.drudis.2014.10.003 . PMID 25450771 .

[ReferenceA-4] 1 2 سيمني م، كورسينسكي م، كامل ك، كولينسكي أ، علم ن، شويلر-فورمان أ، كميسيك س (أغسطس 2018). "التحام البروتين-الببتيد: الفرص والتحديات" . اكتشاف الأدوية اليوم . 23 (8): 1530-1537 . doi : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 .

[5] شيراي إتش، براديس سي، فيتا آر، ماركاتيلي بي، بوبوفيتش بي، شو جي، وآخرون . (نوفمبر 2014). “معلوماتية الأجسام المضادة لاكتشاف الأدوية”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البروتينات والبروتيوميات . 1844 (11): 2002-2015 . دوى : 10.1016/j.bbapap.2014.07.006 . بميد 25110827 .

[pmid8739258-6] تولينير ، جيه بي (أبريل 1996). "دور تصميم الروابط القائم على البنية والنمذجة الجزيئية في اكتشاف الأدوية". عالم الصيدلة والعلوم . 18 (2): 56-62 . doi : 10.1007/BF00579706 . PMID 8739258. S2CID 21550508 .

[pmid26091267-7] وارينغ إم جيه، أروسميث جيه، ليتش إيه آر، ليسون بي دي، ماندريل إس، أوين آر إم، وآخرون . (يوليو 2015) . "تحليل لفشل المرشحين الدوائيين من أربع شركات أدوية كبرى". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 14 (7): 475-486 . Bibcode : 2015NRvDD..14..475W . doi : 10.1038/nrd4609 . PMID 26091267. S2CID 25292436 .

[pmid12963322-8] يو هـ، أدودوين أ (سبتمبر 2003). "امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإخراجه وسميته في اكتشاف الأدوية: تكامل التقنيات التجريبية والحسابية". اكتشاف الأدوية اليوم . 8 (18): 852-861 . doi : 10.1016/S1359-6446(03)02828-9 . PMID 12963322 .

[pmid19740696-9] ديكسون إس جيه، ستوكويل بي آر (ديسمبر 2009). " تحديد منتجات الجينات المعدلة للأمراض القابلة للاستهداف الدوائي" . الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 13 ( 5-6 ): 549-555 . doi : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993. PMID 19740696 .

[10] إيمينغ، ب.، سينينغ، س.، ماير، أ. (أكتوبر 2006). "الأدوية، أهدافها، وطبيعة وعدد أهداف الأدوية". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 5 (10): 821-834 . Bibcode : 2006NRvDD...5..821I . doi : 10.1038/nrd2132 . PMID 17016423. S2CID 8872470 .

[11] أندرسون، أ. س. (سبتمبر 2003). "عملية تصميم الأدوية القائم على البنية" . الكيمياء والبيولوجيا . 10 (9): 787-797 . doi : 10.1016/j.chembiol.2003.09.002 . PMID 14522049 .

[12] ريكاناتيني م، بوتيغوني ج، كافالي أ (ديسمبر 2004). "الفحص الحاسوبي للأهداف المضادة". اكتشاف الأدوية اليوم: التقنيات . 1 (3): 209-215 . doi : 10.1016/j.ddtec.2004.10.004 . PMID 24981487 .

[13] وو بونج إس، روجاناساكول واي (2008). تصميم وتطوير الأدوية الصيدلانية الحيوية ( الطبعة الثانية). توتووا، نيوجيرسي مطبعة هيومانا: مطبعة هيومانا. رقم ISBN 978-1-59745-532-9.

[14] سكومبارين أ، بولياك د، كريفتسكي أ، ساتشي-فاينارو ر (نوفمبر 2015). "تحقيق توصيل ناجح للأوليغونوكليوتيدات - من التوصيف الفيزيائي والكيميائي إلى التقييم الحيوي". التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 33 (6 الجزء 3): 1294-1309 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2015.04.008 . PMID 25916823 .

[15] يوسف م، هيتي سي، بوبين تشافيس فولبر جي، كامين أأ (أكتوبر 2023). "تمكين علاجات mRNA: المشهد الحالي والتحديات في التصنيع" . الجزيئات الحيوية . 13 (10): 1497. دوى : 10.3390/biom13101497 . بمك 10604719 . بميد 37892179 .

[16] شاهين يو، كاريكو ك، توريسي أو (أكتوبر 2014). "العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال - تطوير فئة جديدة من الأدوية" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 13 (10): 759-780 . doi : 10.1038/nrd4278 . PMID 25233993. S2CID 27454546 .

[17] سويني دي سي، لي جيه إيه (2020). "التطورات الحديثة في اكتشاف الأدوية الظاهرية" . F1000Research . 9 : F1000 Faculty Rev–944. doi : 10.12688/f1000research.25813.1 . PMC 7431967. PMID 32850117 .

[18] موفات جي جي، فينسنت إف، لي جيه إيه، إيدر جيه، برونوتو إم (أغسطس 2017). "الفرص والتحديات في اكتشاف الأدوية الظاهرية: منظور صناعي" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 16 (8): 531-543 . doi : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID 28685762. S2CID 6180139 .

[19] غانيلين سي آر، جيفيريس آر، روبرتس إس إم (2013). "عملية اكتشاف الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة - من اختيار الهدف إلى اختيار المرشح" . مقدمة في البحث والتطوير للأدوية البيولوجية والجزيئات الصغيرة: النظرية ودراسات الحالة . إلسيفير. ISBN 9780123971760.

[Yuan_2013-20] يوان واي ، باي جيه ، لاي إل (ديسمبر 2013). "الكشف عن مواقع الارتباط والتنبؤ بإمكانية استهداف البروتينات بالأدوية لتصميم الأدوية القائم على البنية". التصميم الصيدلاني الحالي . 19 (12): 2326-2333 . doi : 10.2174/1381612811319120019 . PMID 23082974 .

[21] ريشتون، جي إم (يناير 2003). "عدم التشابه مع المركبات الرائدة والتشابه معها في الفحص البيوكيميائي". اكتشاف الأدوية اليوم . 8 (2): 86-96 . doi : 10.1016/s1359644602025722 . PMID 12565011 .

[22] هوبكنز، أ. ل. (2011). "الفصل 25: الفضاء الدوائي" . في: ورموث، س. ج. (محرر). ممارسة الكيمياء الطبية ( الطبعة الثالثة). دار النشر الأكاديمية. الصفحات 521-527 . ISBN 978-0-12-374194-3.

[23] كيرشماير ج (2014). التنبؤ باستقلاب الأدوية . طرق ومبادئ وايلي في الكيمياء الطبية. المجلد 63. وايلي-في سي إتش. رقم ISBN 978-3-527-67301-8.

[24] نيكولاو، سي. أ.، وبراون، ن. (سبتمبر 2013). "أساليب التحسين متعددة الأهداف في تصميم الأدوية". اكتشاف الأدوية اليوم: التقنيات . 10 (3): e427 –e435. doi : 10.1016/j.ddtec.2013.02.001 . PMID 24050140 .

[25] بان، ت. أ. (2006). "دور الصدفة في اكتشاف الأدوية" . حوارات في علم الأعصاب السريري . 8 (3): 335-344 . doi : 10.31887/DCNS.2006.8.3/tban . PMC 3181823. PMID 17117615 .

[26] إيثيراج، إس. كيه.، وليفينثال، د. (سبتمبر 2004). "العقلانية المحدودة والبحث عن بنية تنظيمية: منظور تطوري لتصميم المنظمات وقابليتها للتطور" . مجلة العلوم الإدارية الفصلية . 49 (3). منشورات سيج، نيابةً عن كلية جونسون للدراسات العليا في الإدارة، جامعة كورنيل: 404-437 . doi : 10.2307/4131441 . JSTOR 4131441. S2CID 142910916. SSRN 604123 .

[Lewis_2011-27] لويس، ر. أ. (2011). "الفصل 4: تطوير برامج النمذجة الجزيئية: استخدامات النماذج الفيزيائية وقيودها". في: غراماتيكا، ب.، ليفينغستون، د. ج.، ديفيس، أ. م. (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 88-107 . doi : 10.1039/9781849733410-00088 . ISBN 978-1849731669.

[28] لانغ، ستيوارت؛ براز، ناتيرسيا ف.؛ سلاتر، مارتن ج.؛ كيدلي، ناثان ج. (9 أكتوبر 2025). "طرق المحاكاة الحاسوبية لتصنيف تفاعلات الليجاند-البروتين والتنبؤ بقوة الارتباط: أي طريقة هي الأنسب لك؟" . مجلة الكيمياء الطبية . 68 (19): 19795-19799 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5c02582 . ISSN 0022-2623 .

[pmid17554857-29] راجاماني ر، وجود أ.س. (مايو 2007). "ترتيب المواقف في اكتشاف المركبات الرائدة وتحسينها بناءً على البنية: الاتجاهات الحالية في تطوير وظائف التقييم". الرأي الحالي في اكتشاف الأدوية وتطويرها . 10 (3): 308-315 . PMID 17554857 .

[pmid19128212-30] دي أزيفيدو، دبليو إف، ودياس، آر (ديسمبر 2008). "الأساليب الحسابية لحساب ألفة ارتباط الليجاند". أهداف الأدوية الحالية . 9 (12): 1031-1039 . doi : 10.2174/138945008786949405 . PMID 19128212 .

[pmid14643325-31] سينغ جيه، تشواكي سي إي، بورياك-سيودين بي إيه، لي دبليو سي، بونتز تي، كوربلي إم جيه، وآخرون . (ديسمبر 2003). "الفحص الافتراضي الناجح القائم على الشكل: اكتشاف مثبط قوي لكيناز مستقبل TGFβ من النوع الأول (TβRI)". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 13 (24): 4355-4359 . doi : 10.1016/j.bmcl.2003.09.028 . PMID 14643325 .

[pmid16722631-32] بيكر، أو. إم.، دانوا، دي. إس.، مارانتز، واي.، تشين، دي.، شاشام، إس.، تشيروكو، إس.، وآخرون . (يونيو 2006). "اكتشاف متكامل قائم على نموذج ثلاثي الأبعاد حاسوبي لمُحفِّز جديد وفعّال وانتقائي لمستقبلات 5-HT1A من نوع أميدوسلفوناميد (PRX-00023) لعلاج القلق والاكتئاب". مجلة الكيمياء الطبية . 49 (11): 3116-3135 . doi : 10.1021/jm0508641 . PMID 16722631 .

[pmid18831053-33] ليانغ إس، مروه إس أو، وانغ جي، تشيو سي، تشو واي (مايو 2009). "التقييم التوافقي لإثراء البنى شبه الأصلية من نماذج الالتحام البروتيني" . البروتينات . 75 ( 2): 397-403 . doi : 10.1002/prot.22252 . PMC 2656599. PMID 18831053 .

[pmid16426072-34] أودا أ، تسوتشيدا ك، تاكاكورا ت، ياماوتسو ن، هيرونو س (2006). "مقارنة استراتيجيات التقييم التوافقي لتقييم النماذج الحاسوبية لمركبات البروتين-الرابط". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 46 (1): 380-391 . doi : 10.1021/ci050283k . PMID 16426072 .

[pmid14711306-35] دينغ ز، تشواكي سي، سينغ ج (يناير 2004). "بصمة التفاعل البنيوي (SIFt): طريقة جديدة لتحليل تفاعلات ارتباط البروتين بالرابط ثلاثية الأبعاد". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (2): 337-344 . doi : 10.1021/jm030331x . PMID 14711306 .

[pmid16426058-36] أماري إس، أيزاوا إم، تشانغ جيه، فوكوزاوا كيه، موتشيزوكي واي، إيواساوا واي، وآخرون (2006). "فيسكانا: تحليل التجميع المرئي لتفاعل البروتين مع الربيطة بناءً على طريقة المدار الجزيئي الجزئي من المبادئ الأولى لفحص الربيطة الافتراضي". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 46 (1): 221-230 . doi : 10.1021/ci050262q . PMID 16426058 .

[isbn0-9636817-6-1-37] غونر، أ. ف. (2000). إدراك وتطوير واستخدام الفارماكوفور في تصميم الأدوية . لا جولا، كاليفورنيا: دار النشر الدولية للجامعات. رقم ISBN 978-0-9636817-6-8.

[Tropsha_2010-38] تروبشا أ (2010). "العلاقة الكمية بين البنية والنشاط في اكتشاف الأدوية" . في: رينولدز سي إتش، ميرز كيه إم، رينج دي (محررون). تصميم الأدوية: مناهج قائمة على البنية والربيطة ( الطبعة الأولى). كامبريدج، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. الصفحات 151-164 . ISBN 978-0521887236.

[isbn1-4020-4406-2-39] ليتش آر، هارين جي (2007). اكتشاف المخدرات على أساس الهيكل . برلين: سبرينغر. رقم ISBN 978-1-4020-4406-9.

[40] ماوزر هـ، غوبا و (مايو 2008). "التطورات الحديثة في التصميم من الصفر وتغيير الهيكل الأساسي". الرأي الحالي في اكتشاف الأدوية وتطويرها . 11 (3): 365-374 . PMID 18428090 .

[Klee_2000-41] 1 2 كليبي ، جي (2000). "التطورات الحديثة في تصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة الطب الجزيئي . 78 (5): 269-281 . doi : 10.1007/s001090000084 . PMID 10954199. S2CID 21314020 .

[ligbuilder-42] وانغ ر، غاو ي، لاي ل (2000). "LigBuilder: برنامج متعدد الأغراض لتصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة النمذجة الجزيئية . 6 ( 7-8 ): 498-516 . doi : 10.1007/s0089400060498 . S2CID 59482623 .

[CBDDreview-43] شنايدر جي، فيشنر يو (أغسطس 2005). "التصميم الحاسوبي لجزيئات شبيهة بالأدوية". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 4 (8): 649-663 . doi : 10.1038/nrd1799 . PMID 16056391. S2CID 2549851 .

[pmid15031495-44] يورغنسن، دبليو إل (مارس 2004). "الأدوار المتعددة للحوسبة في اكتشاف الأدوية". مجلة ساينس . 303 (5665): 1813-1818 . Bibcode : 2004Sci...303.1813J . doi : 10.1126/science.1096361 . PMID 15031495. S2CID 1307935 .

[Leis_2010-45] 1 2 ليز إس، شنايدر إس، زكرياس إم (2010). "التنبؤ الحاسوبي بمواقع الارتباط على البروتينات". الكيمياء الطبية الحالية . 17 (15): 1550-1562 . doi : 10.2174/092986710790979944 . PMID 20166931 .

[Warren_2011-46] وارن جي إل، وارن إس دي (2011). "الفصل 16: تقييم تفاعلات الدواء مع المستقبلات". في غراماتيكا بي، ليفينغستون دي جيه، ديفيس إيه إم (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. الصفحات 440-457 . doi : 10.1039/9781849733410-00440 . ISBN 978-1849731669.

[pmid7964925-47] بوم، هـ. ج. (يونيو 1994). "تطوير دالة تسجيل تجريبية بسيطة لتقدير ثابت الارتباط لمركب بروتين-رابط ذي بنية ثلاثية الأبعاد معروفة". مجلة التصميم الجزيئي بمساعدة الحاسوب . 8 (3): 243-256 . Bibcode : 1994JCAMD...8..243B . doi : 10.1007/BF00126743 . PMID: 7964925. S2CID : 2491616 .

[Liu_2015-48] ليو جيه، وانغ آر (مارس 2015). "تصنيف دوال التقييم الحالية". مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 55 (3): 475-482 . doi : 10.1021/ci500731a . PMID 25647463 .

[Ajay_1995-49] موركو، م. أ. (ديسمبر 1995). "الأساليب الحسابية للتنبؤ بطاقة الارتباط الحرة في معقدات الليجاند-المستقبل". مجلة الكيمياء الطبية . 38 (26): 4953-4967 . doi : 10.1021/jm00026a001 . PMID 8544170 .

[50] غراماتيكا، ب. (2011). "الفصل 17: نمذجة المواد الكيميائية في البيئة" . في غراماتيكا، ب.، ليفينغستون، د. ج.، ديفيس، أ. م. (محررون). استراتيجيات تصميم الأدوية: مناهج كمية . اكتشاف الأدوية، الجمعية الملكية للكيمياء. ص 466. doi : 10.1039/9781849733410-00458 . ISBN 978-1849731669.

[pmid8164249-51] جرير جيه، إريكسون جيه دبليو، بالدوين جيه جيه، فارني إم دي (أبريل 1994). "تطبيق البنى ثلاثية الأبعاد لجزيئات البروتين المستهدفة في تصميم الأدوية القائم على البنية". مجلة الكيمياء الطبية . 37 (8): 1035-1054 . doi : 10.1021/jm00034a001 . PMID 8164249 .

[isbn3-527-29343-4-52] تيمرمان هـ، غوبرناتور ك، بوم هـ ج، مانولد ر، كوبيني هـ (1998). تصميم الليجاندات القائم على البنية (الأساليب والمبادئ في الكيمياء الطبية) . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ISBN 978-3-527-29343-8.

[53] كابدفيل ر، بوخدونغر إي، زيمرمان ج، ماتر أ (يوليو 2002). "جليفيك (STI571، إيماتينيب)، دواء مضاد للسرطان مُطوَّر بشكل منطقي ومُستهدف". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 1 (7): 493-502 . Bibcode : 2002NRvDD...1..493C . doi : 10.1038/nrd839 . PMID 12120256. S2CID 2728341 .

[url_AutoDock_Integrase_Inhibitor-54] "دور شركة أوتودوك في تطوير أول مثبط لإنزيم إنتغراز فيروس نقص المناعة البشرية معتمد سريريًا" . بيان صحفي . معهد سكريبس للأبحاث. 17 ديسمبر 2007.

[55] بريور إم، تشيروتا سي، كورايس إيه، غولدبيرغ جيه، رامزي جيه، دارغوش آر، وآخرون . (يوليو 2014). " العودة إلى المستقبل مع الفحص الظاهري" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 5 (7): 503-513 . doi : 10.1021/cn500051h . PMC 4102969. PMID 24902068 .

[56] كوتز ج (أبريل 2012). "الفحص الظاهري، المحاولة الثانية" . تبادل العلوم والأعمال . 5 (15): 380. doi : 10.1038/scibx.2012.380 . ISSN 1945-3477 . S2CID 72519717 .

[57] هيرتزبيرغ آر بي، بوب إيه جيه (أغسطس 2000). "الفحص عالي الإنتاجية: تقنية جديدة للقرن الحادي والعشرين". الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 4 (4): 445-451 . Bibcode : 2000COCB....4..445H . doi : 10.1016/S1367-5931(00)00110-1 . PMID 10959774 .

[58] والترز دبليو بي، ستال إم تي، موركو إم إيه (أبريل 1998). "الفحص الافتراضي - نظرة عامة". اكتشاف الأدوية اليوم . 3 (4): 160-178 . doi : 10.1016/S1359-6446(97)01163-X .

[pmid18319418-59] كلاين، د. ف. (مارس 2008). "فقدان عنصر الصدفة في علم الأدوية النفسية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 299 (9): 1063-1065 . doi : 10.1001/jama.299.9.1063 . PMID 18319418 .

[ 1 ]

[

[

[

[

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[

[

[

[

[ 13 ]

[

[

[

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ ٥١ ]

[ ٥٢ ]

[

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗