اكتشاف الأدوية

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

مخطط دورة اكتشاف الأدوية

في مجالات الطب والتكنولوجيا الحيوية وعلم الأدوية ، يُعد اكتشاف الأدوية العملية التي يتم من خلالها اكتشاف أدوية مرشحة جديدة. [ 1 ]

تاريخيًا، كان يتم اكتشاف الأدوية من خلال تحديد المكون الفعال في العلاجات التقليدية أو عن طريق الاكتشاف العرضي ، كما هو الحال مع البنسلين . وفي الآونة الأخيرة، تم فحص المكتبات الكيميائية للجزيئات الصغيرة الاصطناعية ، أو المنتجات الطبيعية ، أو المستخلصات في خلايا سليمة أو كائنات حية كاملة لتحديد المواد التي لها تأثير علاجي مرغوب فيه في عملية تُعرف باسم علم الأدوية الكلاسيكي . بعد أن أتاح تسلسل الجينوم البشري الاستنساخ السريع وتخليق كميات كبيرة من البروتينات النقية، أصبح من الممارسات الشائعة استخدام الفحص عالي الإنتاجية لمكتبات المركبات الكبيرة ضد أهداف بيولوجية معزولة يُفترض أنها تُعدّل مسار المرض في عملية تُعرف باسم علم الأدوية العكسي . ثم يتم اختبار النتائج الإيجابية من هذه الفحوصات في الخلايا، ثم في الحيوانات لتقييم فعاليتها . [ 2 ]

يتضمن اكتشاف الأدوية الحديثة تحديد المركبات الواعدة في الفحص الأولي، والكيمياء الطبية ، وتحسين هذه المركبات لزيادة الألفة ، والانتقائية (لتقليل احتمالية الآثار الجانبية)، والفعالية، والقوة ، والاستقرار الأيضي (لزيادة عمر النصف )، والتوافر الحيوي عن طريق الفم . [ 2 ] بمجرد تحديد مركب يستوفي جميع هذه المتطلبات، يمكن مواصلة عملية تطوير الدواء . وفي حال نجاحها، تُجرى التجارب السريرية . [ 3 ]

لذا، يُعدّ اكتشاف الأدوية الحديثة عملية كثيفة رأس المال ، تتطلب استثمارات ضخمة من شركات صناعة الأدوية والحكومات الوطنية (التي تُقدّم منحًا وضمانات قروض ). ورغم التقدم التكنولوجي وفهم الأنظمة البيولوجية، لا يزال اكتشاف الأدوية عملية طويلة ومكلفة وصعبة وغير فعّالة، مع انخفاض معدل اكتشاف العلاجات الجديدة. [ 4 ] في عام 2010، بلغت تكلفة البحث والتطوير لكل جزيء جديد حوالي 1.8  مليار دولار أمريكي. [ 5 ] في القرن الحادي والعشرين، يُموّل البحث الأساسي في مجال الاكتشاف بشكل رئيسي من قِبل الحكومات والمنظمات الخيرية، بينما يُموّل التطوير في مراحله المتأخرة بشكل أساسي من قِبل شركات الأدوية أو شركات رأس المال المخاطر. [ 6 ] وللسماح بطرح الأدوية في السوق، يجب أن تجتاز عدة مراحل ناجحة من التجارب السريرية، وأن تجتاز عملية الموافقة على الأدوية الجديدة، والتي تُسمى " طلب دواء جديد" في الولايات المتحدة.

يتطلب اكتشاف الأدوية التي قد تحقق نجاحًا تجاريًا أو صحيًا عامًا تفاعلًا معقدًا بين المستثمرين والصناعة والأوساط الأكاديمية وقوانين براءات الاختراع والحصرية التنظيمية والتسويق ، فضلًا عن ضرورة الموازنة بين السرية والتواصل. [ 7 ] وفي الوقت نفسه، بالنسبة للاضطرابات التي تعني ندرتها عدم توقع نجاح تجاري كبير أو تأثير إيجابي على الصحة العامة، تضمن عملية تمويل الأدوية اليتيمة أن يكون لدى الأشخاص الذين يعانون من هذه الاضطرابات بعض الأمل في تحقيق تقدم في العلاج الدوائي .

تاريخ

أدت فكرة أن تأثير الدواء في جسم الإنسان يتوسطه تفاعلات محددة بين جزيء الدواء والجزيئات الحيوية الكبيرة ( البروتينات أو الأحماض النووية في معظم الحالات) إلى استنتاج العلماء بأن مواد كيميائية محددة ضرورية للنشاط البيولوجي للدواء. وقد مثّل هذا بداية العصر الحديث في علم الأدوية ، حيث أصبحت المواد الكيميائية النقية، بدلاً من المستخلصات الخام للنباتات الطبية ، هي الأدوية القياسية. ومن أمثلة المركبات الدوائية المعزولة من المستحضرات الخام: المورفين ، المادة الفعالة في الأفيون، والديجوكسين ، وهو منبه للقلب مستخلص من نبات الديجيتاليس الصوفي . كما أدى علم الكيمياء العضوية إلى تخليق العديد من المنتجات الطبيعية المعزولة من مصادر بيولوجية.

تاريخياً، كانت المواد، سواء كانت مستخلصات خام أو مواد كيميائية نقية، تُفحص بحثاً عن النشاط البيولوجي دون معرفة الهدف البيولوجي . ولم يُبذل أي جهد لتحديد الهدف إلا بعد تحديد المادة الفعالة. يُعرف هذا النهج بعلم الأدوية الكلاسيكي ، أو علم الأدوية الأمامي، [ 8 ] أو اكتشاف الأدوية الظاهري. [ 9 ]

لاحقًا، تم تصنيع جزيئات صغيرة لاستهداف مسار فسيولوجي/مرضي معروف على وجه التحديد، متجنبين بذلك الفحص الشامل لمجموعات المركبات المخزنة. وقد أدى ذلك إلى نجاحات كبيرة، مثل أعمال جيرترود إليون وجورج هـ. هيتشينغز في استقلاب البيورين ، [ 10 ] [ 11 ] وأعمال جيمس بلاك [ 12 ] على حاصرات بيتا والسيميتيدين ، واكتشاف الستاتينات بواسطة أكيرا إندو . [ 13 ] وكان السير ديفيد جاك، من شركة ألين وهانبري (التي أصبحت لاحقًا جلاكسو )، من رواد تطوير نظائر كيميائية للمواد الفعالة المعروفة ، حيث ابتكر أول ناهض انتقائي لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية يُستنشق لعلاج الربو، وأول ستيرويد يُستنشق لعلاج الربو، الرانيتيدين كخليفة للسيميتيدين، ودعم تطوير التريبتانات. [ 14 ]

ساهمت جيرترود إليون، التي عملت في الغالب مع مجموعة من أقل من 50 شخصًا على نظائر البيورين، في اكتشاف أول مضاد للفيروسات؛ وأول مثبط للمناعة ( أزاثيوبرين ) الذي سمح بزراعة الأعضاء البشرية؛ وأول دواء يحفز هدأة سرطان الدم لدى الأطفال؛ وعلاجات محورية مضادة للسرطان؛ ومضاد للملاريا؛ ومضاد للبكتيريا؛ وعلاج للنقرس.

أتاح استنساخ البروتينات البشرية فحص مكتبات كبيرة من المركبات ضد أهداف محددة يُعتقد أنها مرتبطة بأمراض معينة. يُعرف هذا النهج باسم علم الصيدلة العكسي ، وهو النهج الأكثر استخدامًا اليوم. [ 15 ]

في العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، بدأ استخدام الكيوبت والحوسبة الكمومية لتقليل الوقت اللازم لاكتشاف الأدوية. [ 16 ]

الأهداف

يُنتج مفهوم "الهدف" في صناعة الأدوية. [ 6 ] وعمومًا، يُشير "الهدف" إلى البنية الخلوية أو الجزيئية الموجودة طبيعيًا والمتورطة في المرض محل الاهتمام، حيث يُفترض أن يعمل الدواء قيد التطوير. [ 6 ] ومع ذلك، يمكن التمييز بين الهدف "الجديد" والهدف "المُثبت" دون فهم كامل لمفهوم "الهدف". وعادةً ما تُجري شركات الأدوية العاملة في مجال اكتشاف وتطوير العلاجات هذا التمييز. [ 6 ] وفي تقدير أُجري عام 2011، حُدِّد 435 منتجًا من الجينوم البشري كأهداف علاجية للأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [ 17 ]

تُعرَّف "الأهداف الراسخة" بأنها تلك التي يتوفر عنها فهم علمي جيد، مدعوم بتاريخ نشر طويل، لكيفية عملها في الوظائف الفسيولوجية الطبيعية ودورها في الأمراض البشرية. [ 2 ] ولا يعني هذا أن آلية عمل الأدوية التي يُعتقد أنها تعمل من خلال هدف راسخ معين مفهومة تمامًا. [ 2 ] بل إن مصطلح "راسخ" يرتبط مباشرةً بكمية المعلومات الأساسية المتاحة عن الهدف، ولا سيما المعلومات الوظيفية. وبشكل عام، تشمل "الأهداف الجديدة" جميع الأهداف التي لم تُصنَّف ضمن "الأهداف الراسخة"، ولكنها كانت أو لا تزال موضوعًا لجهود اكتشاف الأدوية. وتُعدّ البروتينات، مثل مستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCRs) وبروتينات الكيناز ، غالبية الأهداف المختارة لجهود اكتشاف الأدوية. [ 18 ]

الفرز والتصميم

تتضمن عملية اكتشاف دواء جديد يستهدف هدفًا محددًا لمرض معين عادةً فحصًا عالي الإنتاجية ، حيث تُختبر مكتبات كبيرة من المواد الكيميائية لمعرفة قدرتها على تعديل الهدف. على سبيل المثال، إذا كان الهدف مستقبلًا جديدًا من مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج ( GPCR ) ، فسيتم فحص المركبات لمعرفة قدرتها على تثبيط أو تحفيز هذا المستقبل (انظر: مضادات ومنشطات المستقبلات ). أما إذا كان الهدف كيناز بروتين ، فسيتم اختبار المواد الكيميائية لمعرفة قدرتها على تثبيط هذا الكيناز. [ 19 ]

تتمثل إحدى وظائف الفحص عالي الإنتاجية (HTS) في إظهار مدى انتقائية المركبات للهدف المُختار، إذ يُراد إيجاد جزيء يتداخل مع الهدف المُختار فقط، دون التأثير على الأهداف الأخرى ذات الصلة. [ 19 ] ولتحقيق هذه الغاية، تُجرى عمليات فحص إضافية لمعرفة ما إذا كانت المركبات التي تستهدف الهدف المُختار ستتداخل مع أهداف أخرى ذات صلة - وهذه هي عملية الفحص المتبادل. [ 19 ] يُعد الفحص المتبادل مفيدًا لأنه كلما زاد عدد الأهداف غير ذات الصلة التي يتفاعل معها المركب، زاد احتمال حدوث سمية خارج الهدف عند وصوله إلى التجارب السريرية. [ 19 ]

من غير المرجح أن يظهر مرشح دوائي مثالي من خلال هذه الجولات الأولية للفحص. تتمثل إحدى الخطوات الأولى في فحص المركبات التي يُحتمل ألا تُطوّر إلى أدوية؛ فعلى سبيل المثال، تُستبعد في هذه المرحلة المركبات التي تُظهر نتائج إيجابية في جميع الاختبارات تقريبًا، والتي يصنفها الكيميائيون الطبيون على أنها " مركبات متداخلة في جميع الاختبارات "، ما لم تكن قد أُزيلت بالفعل من المكتبة الكيميائية. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] غالبًا ما يُلاحظ أن العديد من المركبات تمتلك درجة ما من النشاط ، وإذا كانت هذه المركبات تشترك في خصائص كيميائية مشتركة، فيمكن حينها تطوير واحد أو أكثر من المجموعات الدوائية الفعالة . عند هذه النقطة، سيحاول الكيميائيون الطبيون استخدام علاقات التركيب والنشاط (SAR) لتحسين بعض خصائص المركب الرائد .

ستتطلب هذه العملية عدة جولات فحص متكررة، والتي من المأمول أن تتحسن خلالها خصائص الكيانات الجزيئية الجديدة، مما يسمح للمركبات المفضلة بالمضي قدماً إلى الاختبارات المختبرية والحيوية لتحديد نشاطها في نموذج المرض المختار.

تشمل الخصائص الفيزيائية والكيميائية المرتبطة بامتصاص الدواء التأين (pKa) والذوبانية؛ ويمكن تحديد النفاذية باستخدام اختبار PAMPA واختبار Caco-2 . يُعد اختبار PAMPA جذابًا كفحص مبكر نظرًا لانخفاض استهلاك الدواء وتكلفته مقارنةً باختبارات أخرى مثل Caco-2، واختبار الجهاز الهضمي، واختبار الحاجز الدموي الدماغي ، والتي ترتبط به ارتباطًا وثيقًا.

يمكن استخدام مجموعة من المعايير لتقييم جودة مركب أو سلسلة من المركبات، كما هو مقترح في قاعدة ليبينسكي الخماسية . تشمل هذه المعايير خصائص محسوبة مثل cLogP لتقدير محبة الدهون، والوزن الجزيئي ، ومساحة السطح القطبي، وخصائص مقاسة مثل الفعالية، والقياس المختبري للتصفية الأنزيمية، وما إلى ذلك. بعض المؤشرات مثل كفاءة الربيطة [ 23 ] (LE) وكفاءة محبة الدهون [ 24 ] [ 25 ] (LiPE) تجمع هذه المعايير لتقييم مدى ملاءمة المركب للدواء .

على الرغم من أن تقنية الفحص عالي الإنتاجية (HTS) تُعدّ طريقة شائعة الاستخدام لاكتشاف الأدوية الجديدة، إلا أنها ليست الطريقة الوحيدة. فغالبًا ما يكون من الممكن البدء بجزيء يمتلك بالفعل بعض الخصائص المطلوبة. قد يُستخلص هذا الجزيء من منتج طبيعي، أو حتى يكون دواءً متوفرًا في السوق يمكن تطويره (ما يُعرف بالأدوية المقلدة). كما تُستخدم طرق أخرى، مثل الفحص الافتراضي عالي الإنتاجية [ 26 ] ، حيث يُجرى الفحص باستخدام نماذج مُولّدة حاسوبيًا، ومحاولة "ربط" المكتبات الافتراضية بالهدف. [ 19 ]

تُعدّ طريقة تصميم الأدوية من الصفر إحدى طرق اكتشاف الأدوية ، حيث يتم التنبؤ بأنواع المواد الكيميائية التي قد تتناسب، على سبيل المثال، مع الموقع النشط للإنزيم المستهدف. فعلى سبيل المثال، يُستخدم الفحص الافتراضي وتصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب غالبًا لتحديد جزيئات كيميائية جديدة قد تتفاعل مع البروتين المستهدف. [ 27 ] [ 28 ] ويمكن استخدام النمذجة الجزيئية [ 29 ] ومحاكاة الديناميكا الجزيئية كدليل لتحسين فعالية وخصائص المركبات الدوائية الجديدة. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

يشهد مجال اكتشاف الأدوية تحولاً جذرياً نحو الابتعاد عن الفحص عالي الإنتاجية (HTS)، المكلف والذي قد يغطي نطاقاً كيميائياً محدوداً ، والتوجه بدلاً من ذلك نحو فحص مكتبات أصغر (بحد أقصى بضعة آلاف من المركبات). تشمل هذه المكتبات اكتشاف المركبات الرائدة القائم على التجزئة (FBDD) [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] والكيمياء التوافقية الديناميكية الموجهة بالبروتين [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] . عادةً ما تكون الروابط في هذه المناهج أصغر حجماً بكثير، وترتبط بالبروتين المستهدف بتقارب أضعف من المركبات التي يتم تحديدها من خلال الفحص عالي الإنتاجية. غالباً ما يتطلب الأمر إجراء تعديلات إضافية على المركبات الرائدة من خلال التخليق العضوي. وتُسترشد هذه التعديلات عادةً بتقنية علم البلورات بالأشعة السينية للبروتين ، وتحديداً معقد البروتين-التجزئة. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] تتمثل مزايا هذه الأساليب في أنها تسمح بفحص أكثر كفاءة ومكتبة المركبات، على الرغم من صغر حجمها، تغطي عادةً مساحة كيميائية كبيرة عند مقارنتها بـ HTS.

وفرت الفحوصات الظاهرية أيضًا نقاط انطلاق كيميائية جديدة في اكتشاف الأدوية. [ 45 ] [ 46 ]  وقد استُخدمت نماذج متنوعة، بما في ذلك الخميرة، وسمك الزيبرا، والديدان، وخطوط الخلايا الخالدة، وخطوط الخلايا الأولية، وخطوط الخلايا المشتقة من المرضى، ونماذج الحيوانات الكاملة.  صُممت هذه الفحوصات للعثور على مركبات تُعكس النمط الظاهري للمرض، مثل الموت، أو تراكم البروتين، أو التعبير عن البروتين الطافر، أو تكاثر الخلايا، على سبيل المثال في نموذج خلوي أو كائن حي أكثر شمولية.  غالبًا ما تُستخدم مجموعات فحص أصغر لهذه الفحوصات، خاصةً عندما تكون النماذج مكلفة أو تستغرق وقتًا طويلاً لتشغيلها. [ 47 ]  في كثير من الحالات، تكون آلية عمل المركبات الناتجة عن هذه الفحوصات غير معروفة، وقد تتطلب تجارب مكثفة لفك تشفير الهدف للتأكد منها. وقد وفر نمو مجال الكيمياء البروتينية استراتيجيات عديدة لتحديد أهداف الأدوية في هذه الحالات. [ 48 ]

بمجرد تحديد سلسلة من المركبات الرائدة ذات الفعالية والانتقائية الكافيتين تجاه الهدف، بالإضافة إلى خصائص دوائية ملائمة، يُقترح مركب أو مركبان لتطوير الدواء . يُطلق على أفضل هذه المركبات اسم المركب الرائد ، بينما يُصنف الآخر كمركب احتياطي. وتُدعم هذه القرارات عادةً بتقنيات النمذجة الحاسوبية المبتكرة. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

بعض التقنيات الحسابية الرئيسية المستخدمة في تطوير الأدوية. تلعب التقنيات الحسابية دورًا هامًا في تطوير الأدوية من خلال المساعدة في تحديد المرشحين المحتملين للأدوية، والتنبؤ بخصائصهم، وتحسين تصميمهم. [ 52 ]

الطبيعة كمصدر

تقليدياً، تم اكتشاف العديد من الأدوية والمواد الكيميائية الأخرى ذات النشاط البيولوجي من خلال دراسة المواد الكيميائية التي تنتجها الكائنات الحية للتأثير على نشاط الكائنات الحية الأخرى من أجل البقاء. [ 53 ]

على الرغم من بروز الكيمياء التوافقية كجزء لا يتجزأ من عملية اكتشاف المركبات الرائدة، لا تزال المنتجات الطبيعية تلعب دورًا رئيسيًا كمواد أولية لاكتشاف الأدوية. [ 54 ] وقد وجد تقرير صدر عام 2007 [ 55 ] أن 63% من أصل 974 جزيئًا كيميائيًا جديدًا تم تطويرها بين عامي 1981 و2006 كانت مشتقة من مواد طبيعية أو مشتقات شبه اصطناعية منها . وكانت هذه النسب أعلى في بعض المجالات العلاجية، مثل مضادات الميكروبات، ومضادات الأورام، وأدوية خفض ضغط الدم، ومضادات الالتهاب.

قد تكون المنتجات الطبيعية مفيدة كمصدر للهياكل الكيميائية الجديدة للتقنيات الحديثة لتطوير العلاجات المضادة للبكتيريا. [ 56 ]

مشتق من النباتات

تتمتع العديد من المستقلبات الثانوية التي تنتجها النباتات بخصائص علاجية طبية محتملة. تحتوي هذه المستقلبات الثانوية على البروتينات (المستقبلات، الإنزيمات، إلخ) وترتبط بها وتُعدّل وظائفها. ونتيجة لذلك، غالبًا ما تُستخدم المنتجات الطبيعية المشتقة من النباتات كنقطة انطلاق لاكتشاف الأدوية. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

تاريخ

حتى عصر النهضة ، كانت الغالبية العظمى من الأدوية في الطب الغربي مستخلصات نباتية. [ 61 ] وقد أدى ذلك إلى تراكم معلومات غزيرة حول إمكانات الأنواع النباتية كمصادر مهمة للمواد الأولية في اكتشاف الأدوية. [62] تُعدّ المعرفة النباتية حول مختلف المستقلبات والهرمونات التي تُنتج في أجزاء مختلفة من النبات (مثل الجذور والأوراق والأزهار) بالغة الأهمية لتحديد الخصائص النشطة بيولوجيًا والدوائية للنباتات بدقة. [ 62 ] [ 63 ] وقد أثبت تحديد الأدوية الجديدة والحصول على موافقة تسويقها أنه عملية صارمة نظرًا للوائح التي تضعها الهيئات الوطنية لتنظيم الأدوية . [ 64 ]

الجاسمونات

التركيب الكيميائي لميثيل جاسمونات (JA)

تُعدّ الجاسمونات مهمة في الاستجابة للإصابات والإشارات الخلوية. فهي تحفز موت الخلايا المبرمج [ 65 ] [ 66 ] وسلسلة البروتينات عبر مثبطات البروتياز [ 65 ] ، ولها وظائف دفاعية [ 67 ] ، وتنظم استجابات النبات لمختلف الضغوط الحيوية وغير الحيوية [ 67 ] [ 68 ] . كما تتمتع الجاسمونات بالقدرة على التأثير المباشر على أغشية الميتوكوندريا عن طريق تحفيز إزالة استقطاب الغشاء عبر إطلاق المستقلبات [ 69 ] .

تُعدّ مشتقات الجاسمونات (JAD) مهمةً أيضاً في استجابة الجروح وتجديد الأنسجة في الخلايا النباتية. كما تمّ تحديد تأثيراتها المضادة للشيخوخة على طبقة البشرة البشرية. [ 70 ] ويُشتبه في تفاعلها مع البروتيوغليكانات (PG) وعديدات السكاريد الغليكوزامينوغليكان (GAG) ، وهي مكونات أساسية للمصفوفة خارج الخلوية (ECM) تُساعد في إعادة تشكيلها. [ 71 ] وقد أدى اكتشاف مشتقات الجاسمونات في إصلاح الجلد إلى اهتمام متجدد بتأثيرات هذه الهرمونات النباتية في التطبيقات الطبية العلاجية. [ 70 ]

الساليسيلات

التركيب الكيميائي لحمض الأسيتيل ساليسيليك، المعروف باسم الأسبرين

حمض الساليسيليك (SA)، وهو هرمون نباتي ، استُخلص في البداية من لحاء الصفصاف، ومنذ ذلك الحين تم التعرف عليه في العديد من الأنواع. وهو عنصر مهم في مناعة النبات ، على الرغم من أن دوره لا يزال غير مفهوم تمامًا من قبل العلماء. [ 72 ] يشارك حمض الساليسيليك في الاستجابات المناعية والمرضية في أنسجة النبات والحيوان. يحتوي على بروتينات رابطة لحمض الساليسيليك (SABPs) التي ثبت أنها تؤثر على أنسجة حيوانية متعددة. [ 72 ] كانت أولى الخصائص الطبية المكتشفة لهذا المركب المعزول هي فعاليته في إدارة الألم وخفض الحرارة. كما يلعب دورًا فعالًا في تثبيط تكاثر الخلايا. [ 65 ] لديه القدرة على تحفيز موت خلايا سرطان الدم الليمفاوي وأنواع أخرى من السرطان البشري. [ 65 ] يُعد الأسبرين ، المعروف أيضًا باسم حمض أسيتيل الساليسيليك، أحد أكثر الأدوية شيوعًا المشتقة من الساليسيلات ، وله خصائص مضادة للالتهابات وخافضة للحرارة . [ 72 ] [ 73 ]

مشتق من الحيوانات

بعض الأدوية المستخدمة في الطب الحديث اكتُشفت في الحيوانات أو تستند إلى مركبات موجودة فيها. على سبيل المثال، يعتمد دواء الهيرودين المضاد للتخثر ونظيره الاصطناعي ، البيفاليرودين ، على التركيب الكيميائي للعاب العلقة الطبية ( Hirudo medicinalis) . [ 74 ] أما الإكسيناتيد ، المستخدم لعلاج داء السكري من النوع الثاني ، فقد طُوّر من مركبات لعاب سحلية جيلا السامة . [ 75 ]

المستقلبات الميكروبية

تتنافس الكائنات الدقيقة على مساحة المعيشة والمغذيات. وللبقاء على قيد الحياة في هذه الظروف، طورت العديد منها قدرات تمنع الأنواع المنافسة من التكاثر. تُعد الكائنات الدقيقة المصدر الرئيسي للأدوية المضادة للميكروبات. وقد كانت عزلات بكتيريا الستربتوميسيس مصدرًا قيّمًا للمضادات الحيوية، حتى أنها سُميت بالفطريات الطبية. والمثال الكلاسيكي على مضاد حيوي اكتُشف كآلية دفاع ضد ميكروب آخر هو البنسلين في مزارع بكتيرية ملوثة بفطريات البنسيليوم عام ١٩٢٨.

اللافقاريات البحرية

تُعدّ البيئات البحرية مصادر محتملة لعوامل حيوية جديدة. [ 76 ] وقد أثبت اكتشاف نيوكليوسيدات الأرابينوز من اللافقاريات البحرية في خمسينيات القرن الماضي، لأول مرة، أن جزيئات السكر الأخرى غير الريبوز والديوكسي ريبوز يمكن أن تُنتج تراكيب نيوكليوسيدية حيوية. ولم تتم الموافقة على أول دواء مُستخلص من مصادر بحرية إلا في عام 2004. فعلى سبيل المثال، يُستخدم سمّ حلزون المخروط زيكونوتيد ، المعروف أيضًا باسم بريالت، لعلاج الآلام العصبية الشديدة. وتخضع حاليًا العديد من العوامل الأخرى المُستخلصة من مصادر بحرية لتجارب سريرية لعلاج حالات مثل السرطان، والالتهابات، وتسكين الألم. ومن بين هذه العوامل، مركبات شبيهة بالبريوستاتين ، والتي يجري البحث فيها كعلاج مضاد للسرطان.

التنوع الكيميائي

كما ذُكر سابقًا، مثّلت الكيمياء التوافقية تقنيةً أساسيةً مكّنت من توليد مكتبات فحص واسعة النطاق بكفاءة عالية لتلبية احتياجات الفحص عالي الإنتاجية. مع ذلك، وبعد عقدين من الزمن على ظهور الكيمياء التوافقية، لوحظ أنه على الرغم من زيادة كفاءة التخليق الكيميائي، لم يتحقق أي زيادة في عدد المركبات الرائدة أو المرشحين الدوائيين. [ 55 ] وقد دفع هذا إلى تحليل الخصائص الكيميائية لمنتجات الكيمياء التوافقية، مقارنةً بالأدوية الموجودة أو المنتجات الطبيعية. يُستخدم مفهوم التنوع الكيميائي في المعلوماتية الكيميائية ، والذي يُصوَّر على أنه توزيع المركبات في الفضاء الكيميائي بناءً على خصائصها الفيزيائية والكيميائية، غالبًا لوصف الفرق بين مكتبات الكيمياء التوافقية والمنتجات الطبيعية. يبدو أن مركبات المكتبات التركيبية تغطي فضاءً كيميائيًا محدودًا ومتجانسًا إلى حد كبير، في حين تُظهر الأدوية الموجودة، ولا سيما المنتجات الطبيعية، تنوعًا كيميائيًا أكبر بكثير، إذ تتوزع بشكل أكثر توازنًا في الفضاء الكيميائي. [ 54 ] تتمثل أبرز الفروقات بين المنتجات الطبيعية والمركبات في مكتبات الكيمياء التجميعية في عدد المراكز الكيرالية (أعلى بكثير في المركبات الطبيعية)، وصلابة البنية (أعلى في المركبات الطبيعية)، وعدد الأجزاء العطرية (أعلى في مكتبات الكيمياء التجميعية). تشمل الفروقات الكيميائية الأخرى بين هاتين المجموعتين طبيعة الذرات غير المتجانسة (الأكسجين والنيتروجين أكثر وفرة في المنتجات الطبيعية، بينما الكبريت وذرات الهالوجين أكثر شيوعًا في المركبات المصنعة)، بالإضافة إلى مستوى عدم التشبع غير العطري (أعلى في المنتجات الطبيعية). ونظرًا لأن كلًا من صلابة البنية والكيرالية عاملان راسخان في الكيمياء الطبية ، معروفان بتعزيز خصوصية المركبات وفعاليتها كدواء، فقد اقتُرح أن المنتجات الطبيعية تُقارن بشكل إيجابي مع مكتبات الكيمياء التجميعية الحالية كجزيئات رائدة محتملة.

الفحص

يوجد نهجان رئيسيان لاكتشاف كيانات كيميائية جديدة نشطة بيولوجيًا من مصادر طبيعية.

يُشار أحيانًا إلى الطريقة الأولى بالجمع العشوائي للمواد وفحصها، إلا أن عملية الجمع ليست عشوائية على الإطلاق. فكثيرًا ما تُستخدم المعرفة البيولوجية (النباتية غالبًا) لتحديد العائلات الواعدة. وتُعد هذه الطريقة فعّالة لأن جزءًا صغيرًا فقط من التنوع البيولوجي على الأرض قد خضع لاختبارات النشاط الدوائي. كما أن الكائنات الحية التي تعيش في بيئة غنية بالأنواع تحتاج إلى تطوير آليات دفاعية وتنافسية للبقاء على قيد الحياة، ويمكن استغلال هذه الآليات في تطوير أدوية مفيدة.

يمكن أن تُسفر مجموعة من عينات النباتات والحيوانات والكائنات الدقيقة من النظم البيئية الغنية عن اكتشاف أنشطة بيولوجية جديدة جديرة بالاستغلال في عملية تطوير الأدوية. ومن الأمثلة الناجحة على هذه الاستراتيجية فحص العوامل المضادة للأورام الذي يجريه المعهد الوطني للسرطان ، والذي بدأ في ستينيات القرن الماضي. وقد تم التعرف على الباكليتاكسيل من شجرة الطقسوس الباسيفيكي (Taxus brevifolia ). أظهر الباكليتاكسيل نشاطًا مضادًا للأورام من خلال آلية لم تكن معروفة سابقًا (تثبيت الأنيبيبات الدقيقة)، وهو الآن معتمد للاستخدام السريري لعلاج سرطان الرئة والثدي والمبيض، بالإضافة إلى ساركوما كابوزي . وفي مطلع القرن الحادي والعشرين، أثبت الكابازيتاكسيل (الذي تنتجه شركة سانوفي الفرنسية)، وهو دواء آخر قريب من التاكسول، فعاليته ضد سرطان البروستاتا ، وذلك أيضًا لأنه يعمل عن طريق منع تكوين الأنيبيبات الدقيقة، التي تفصل الكروموسومات في الخلايا المنقسمة (مثل الخلايا السرطانية). ومن الأمثلة الأخرى: 1. كامبتوثيكا ( كامبتوثيسين ، توبوتيكان ، إيرينوتيكان ، روبيتيكان ، بيلوتيكان )؛ 2. بودوفيلوم ( إيتوبوسيد ، تينيبوسيد )؛ 3أ. الأنثراسيكلينات ( أكلاروبيسين ، داونوروبيسين ، دوكسوروبيسين ، إبيروبيسين ، إيداروبيسين ، أمروبيسين ، بيراروبيسين ، فالروبيسين ، زوروبيسين )؛ 3ب. الأنثراسينديونات ( ميتوكسانترون ، بيكسانترون ).

أما النهج الرئيسي الثاني فيتضمن علم النباتات العرقية ، وهو دراسة الاستخدام العام للنباتات في المجتمع، وعلم الأدوية العرقية ، وهو مجال داخل علم النباتات العرقية، ويركز بشكل خاص على الاستخدامات الطبية.

الأرتيميسينين ، وهو عامل مضاد للملاريا مستخلص من شجرة الدودة الحلوة Artemisia annua ، ويستخدم في الطب الصيني منذ عام 200 قبل الميلاد، هو أحد الأدوية المستخدمة كجزء من العلاج المركب لـ Plasmodium falciparum المقاوم للأدوية المتعددة .

توضيح البنية

يُعدّ تحديد البنية الكيميائية أمرًا بالغ الأهمية لتجنب إعادة اكتشاف عامل كيميائي معروف مسبقًا ببنيته ونشاطه الكيميائي. يُعدّ قياس الطيف الكتلي طريقةً لتحديد المركبات الفردية بناءً على نسبة كتلتها إلى شحنتها بعد التأين. توجد المركبات الكيميائية في الطبيعة على شكل مخاليط، لذا يُستخدم غالبًا الجمع بين الاستشراب السائل وقياس الطيف الكتلي (LC-MS) لفصل المواد الكيميائية الفردية. تتوفر قواعد بيانات لأطياف الكتلة لمركبات معروفة، ويمكن استخدامها لتحديد بنية طيف كتلة غير معروف. يُعدّ مطياف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) التقنية الأساسية لتحديد البنى الكيميائية للمنتجات الطبيعية. يُوفّر NMR معلومات حول ذرات الهيدروجين والكربون الفردية في البنية، مما يسمح بإعادة بناء تفصيلية لهيكل الجزيء.

طلب دواء جديد

عندما يتم تطوير دواء مدعومًا بأدلة من خلال تاريخ أبحاثه تُثبت سلامته وفعاليته للاستخدام المقصود في الولايات المتحدة، يمكن للشركة تقديم طلب - طلب دواء جديد (NDA) - لتسويق الدواء وإتاحته للتطبيق السريري. [ 77 ] يُمكّن وضع طلب الدواء الجديد (NDA) إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) من فحص جميع البيانات المُقدمة عن الدواء لاتخاذ قرار بشأن الموافقة عليه أو رفضه بناءً على سلامته، وخصوصية تأثيره، وفعالية جرعاته. [ 77 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "عملية تطوير الأدوية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 4 يناير 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 ديسمبر 2019 .
  2. ١ ٢ ٣ ٤ "عملية تطوير الأدوية: الخطوة ١: الاكتشاف" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ٤ يناير ٢٠١٨. مؤرشف من الأصل في ٥ أغسطس ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ١٨ ديسمبر ٢٠١٩ .
  3. ↑ "عملية تطوير الأدوية: الخطوة 3: البحث السريري" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 4 يناير 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 ديسمبر 2019 .
  4. ↑ أنسون د، ما ج، هي جيه كيو (1 مايو 2009). "تحديد المركبات السامة للقلب" . أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية . ملاحظة تقنية. المجلد 29، العدد 9. ماري آن ليبرت. الصفحات 34-35 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 1935-472X . OCLC 77706455. مؤرشف من الأصل في 21 سبتمبر 2012. تم الاطلاع عليه في 25 يوليو 2009 .     
  5. ↑ بول إس إم، ميتيلكا دي إس، دونويدي سي تي، وآخرون (مارس 2010). "كيفية تحسين إنتاجية البحث والتطوير: التحدي الأكبر لصناعة الأدوية" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 9 (3): 203-214 . Bibcode : 2010NRvDD...9..203P . doi : 10.1038/nrd3078 . PMID 20168317. S2CID 1299234 .   
  6. 1 2 3 4 النموذج الحالي لتمويل تطوير الأدوية: من الفكرة إلى الموافقة . معهد الطب (الولايات المتحدة الأمريكية)، منتدى اكتشاف الأدوية وتطويرها وترجمتها، مطبعة الأكاديميات الوطنية، واشنطن العاصمة. 2009.
  7. ↑ وارن ج (أبريل 2011). "اكتشاف الأدوية: دروس من التطور" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 71 (4): 497-503 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2010.03854.x . PMC 3080636. PMID 21395642 .  
  8. ↑ تاكيناكا، ت. (سبتمبر 2001). "علم الصيدلة الكلاسيكي مقابل علم الصيدلة العكسي في اكتشاف الأدوية" . مجلة بي يو الدولية . 88 (ملحق 2): 7-10 ، مناقشة 49-50. doi : 10.1111/j.1464-410X.2001.00112.x . PMID 11589663 . 
  9. ↑ لي جيه إيه، أوهليك إم تي، موكسهام سي إم، وآخرون (مايو 2012). "اكتشاف الأدوية النمطية الحديثة استراتيجية صيدلانية كلاسيكية جديدة قابلة للتطبيق". مجلة الكيمياء الطبية . 55 (10): 4527-38 . doi : 10.1021/jm201649s . PMID 22409666 .  
  10. ↑ إليون، جي بي (1993). "البحث عن علاج". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 33 : 1-23 . doi : 10.1146/annurev.pa.33.040193.000245 . PMID 8494337 . 
  11. ↑ إليون جي بي. "مسار البيورين للعلاج الكيميائي. محاضرة نوبل 1988" .
  12. ↑ بلاك ج. "أدوية من هرمونات منزوعة الذكورة: مبادئ التضاد المتزامن. محاضرة نوبل 1988" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 فبراير 2014 .
  13. ↑ إندو أ. "اكتشاف الستاتينات وتطورها" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 فبراير 2014 .
  14. ↑ واتس، ج. (2012). "نعي: السير ديفيد جاك" . مجلة لانسيت . 379 (9811): 116. doi : 10.1016/S0140-6736(12)60053-1 . S2CID 54305535 . 
  15. ↑ سويني دي سي، أنتوني جيه (يوليو 2011). "كيف تم اكتشاف الأدوية الجديدة؟". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 10 (7): 507-19 . Bibcode : 2011NRvDD..10..507S . doi : 10.1038/nrd3480 . PMID 21701501. S2CID 19171881 .  
  16. ↑ "شركة كيوبت للأدوية تُسرّع اكتشاف الأدوية باستخدام الحوسبة الكمومية الهجينة" . HPC Wire. 30 نوفمبر 2022.
  17. ↑ راسك-أندرسن م، ألمن م س، شيوث هـ ب (أغسطس 2011). "اتجاهات استغلال أهداف دوائية جديدة". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 10 (8): 579-90 . Bibcode : 2011NRvDD..10..579R . doi : 10.1038/nrd3478 . PMID 21804595. S2CID 3328752 .  
  18. ↑ جاكوبسون، ك. أ. (ديسمبر 2015). "نماذج جديدة في اكتشاف الأدوية التي تستهدف مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 98 (4): 541-555 . doi : 10.1016/j.bcp.2015.08.085 . PMC 4967540. PMID 26265138 .  
  19. 1 2 3 4 5 تشين واي، كيرشماير جيه (6 سبتمبر 2020). "المعلوماتية الكيميائية في اكتشاف الأدوية القائمة على المنتجات الطبيعية" . المعلوماتية الجزيئية . 39 (12) 2000171. doi : 10.1002/minf.202000171 . ISSN 1868-1743 . PMC 7757247. PMID 32725781 .   
  20. ↑ بيكر م (9 يناير 2017). "الكركمين الخادع يقدم قصة تحذيرية للكيميائيين" . مجلة نيتشر . 541 (7636): 144-145 . Bibcode : 2017Natur.541..144B . doi : 10.1038/541144a . PMID 28079090 . 
  21. ↑ داهلين جيه إل، والترز إم إيه (يوليو 2014). " الأدوار الأساسية للكيمياء في فرز الفحص عالي الإنتاجية" . كيمياء الطب المستقبلية . 6 (11): 1265-1290 . doi : 10.4155/fmc.14.60 . PMC 4465542. PMID 25163000 .  
  22. ↑ بايل، جيه بي، وهولواي ، جي إيه (أبريل 2010). "مرشحات بنية فرعية جديدة لإزالة مركبات التداخل في المقايسات الشاملة (PAINS) من مكتبات الفحص واستبعادها في المقايسات الحيوية". مجلة الكيمياء الطبية . 53 (7): 2719-2740 . Bibcode : 2010JMedC..53.2719B . CiteSeerX : 10.1.1.394.9155 . doi : 10.1021/jm901137j . PMID: 20131845 .  
  23. ↑ هوبكنز، أ. ل.، غروم، س. ر.، أليكس، أ. (مايو 2004). "كفاءة الرابطة: مقياس مفيد لاختيار المركب الرائد". اكتشاف الأدوية اليوم . 9 (10): 430-431 . doi : 10.1016/S1359-6446(04)03069-7 . PMID 15109945 . 
  24. ↑ ريكمانز تي، إدواردز إم بي، هورن في إيه، وآخرون (أغسطس 2009). "تقييم سريع لسلسلة جديدة من ناهضات مستقبلات CB2 الانتقائية باستخدام بروتوكولات التخليق المتوازي: تحليل كفاءة محبة الدهون (LipE)". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 19 (15): 4406-4409 . doi : 10.1016/j.bmcl.2009.05.062 . PMID 19500981 .  
  25. ↑ ليسون، ب. د.، وسبرينغثورب، ب. (نوفمبر 2007). "تأثير المفاهيم الشبيهة بالأدوية على عملية اتخاذ القرار في الكيمياء الطبية". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 6 (11): 881-90 . Bibcode : 2007NRvDD...6..881L . doi : 10.1038/nrd2445 . PMID 17971784. S2CID 205476574 .  
  26. ↑ لانغ إس، سلاتر إم جيه (9 مايو 2024). "استراتيجيات الفحص الافتراضي لتحديد الأنماط الكيميائية الجديدة" . مجلة الكيمياء الطبية . 67 (9): 6897-6898 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.4c00906 . ISSN 0022-2623 . PMID 38654500 .  
  27. ↑ ريستر يو (يوليو 2008). "من الواقع الافتراضي إلى الواقع - الفحص الافتراضي في اكتشاف المركبات الرائدة وتحسينها: منظور الكيمياء الطبية". الرأي الحالي في اكتشاف الأدوية وتطويرها . 11 (4): 559-68 . PMID 18600572 . 
  28. ↑ رولينجر جيه إم، ستوبنر إتش، لانجر تي (2008). "الفحص الافتراضي لاكتشاف المنتجات الطبيعية النشطة بيولوجيًا". المركبات الطبيعية كأدوية، المجلد الأول . التقدم في أبحاث الأدوية. المجلد 65. الصفحات 211، 213-249 . doi : 10.1007/978-3-7643-8117-2_6 . ISBN   978-3-7643-8098-4. PMC 7124045 . PMID 18084917 .  
  29. ↑ بارسيلوس جي بي، باولي آي، كاسيريس آر إيه، وآخرون (ديسمبر 2008). "النمذجة الجزيئية كأداة لاكتشاف الأدوية". أهداف الأدوية الحالية . 9 (12): 1084-1091 . doi : 10.2174/138945008786949388 . PMID 19128219 .  
  30. ↑ دورانت، جيه دي، وماكامون ، جيه إيه (أكتوبر 2011). "محاكاة الديناميكا الجزيئية واكتشاف الأدوية" . بي إم سي بيولوجي . 9 (1) 71. Bibcode : 2011BMCB....9...71D . doi : 10.1186/1741-7007-9-71 . PMC 3203851. PMID 22035460 .  
  31. ↑ برهاني، د. و.، وشاو، د. إ. (يناير 2012). "مستقبل محاكاة الديناميكا الجزيئية في اكتشاف الأدوية" . مجلة التصميم الجزيئي بمساعدة الحاسوب . 26 (1): 15-26 . Bibcode : 2012JCAMD..26...15B . doi : 10.1007/s10822-011-9517- y . PMC 3268975. PMID 22183577 .  
  32. ↑ سيمني م، كورسينسكي م، كامل ك، وآخرون . (مايو 2018). "التحام البروتين بالببتيد: الفرص والتحديات" . اكتشاف الأدوية اليوم . 23 (8): 1530-1537 . doi : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 .  
  33. ↑ إرلانسون، د. أ.، ماكدويل، ر. س.، أوبراين، ت. (يوليو 2004). "اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (14): 3463-3482 . doi : 10.1021/jm040031v . PMID 15214773 . 
  34. ↑ فولكرز جي، جانكي دبليو، إرلانسون دي إيه، وآخرون (2006). مناهج قائمة على التجزئة في اكتشاف الأدوية (الأساليب والمبادئ في الكيمياء الطبية) . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. رقم ISBN  978-3-527-31291-7.
  35. ↑ إرلانسون، د. أ. (يونيو 2011). "اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة وعلم البلورات بالأشعة السينية؛ (الفصل) مقدمة في اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة". مواضيع في الكيمياء الحالية . 317 : 1-32 . doi : 10.1007/128_2011_180 . ISBN 978-3-642-27539-5PMID 21695633​​ 
  36. ↑ إدوارد ز، مايكل س (2008). اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة: نهج عملي . وايلي.
  37. ↑ غريني إم إف، بهات في تي (2010). "الفصل 2: ​​الكيمياء التوافقية الديناميكية الموجهة بالبروتين". في ميلر بي إل (محرر). الكيمياء التوافقية الديناميكية: في اكتشاف الأدوية، والكيمياء الحيوية غير العضوية، وعلوم المواد . نيو جيرسي: جون وايلي وأولاده. ص 43-82 . 
  38. ↑ هوانغ ر، ليونغ آي كيه (يوليو 2016). " الكيمياء التوافقية الديناميكية الموجهة بالبروتين: دليل لاكتشاف روابط ومثبطات البروتين" . مجلة Molecules . 21 (7): 910. doi : 10.3390/molecules21070910 . PMC 6273345. PMID 27438816 .  
  39. ↑ موندال م، هيرش أ.ك. (أبريل 2015). "الكيمياء التوافقية الديناميكية: أداة لتسهيل تحديد مثبطات الأهداف البروتينية" . مجلة الجمعية الكيميائية . 44 (8): 2455-2488 . doi : 10.1039/c4cs00493k . hdl : 11370/c793ddbe-7d40-48ad-900d-892001a8fbc1 . PMID 25706945 . 
  40. ↑ هيرمان أ (مارس 2014). "الكيمياء التوافقية/التساهمية الديناميكية: أداة لقراءة وتوليد وتعديل النشاط الحيوي للمركبات ومخاليط المركبات". مجلة الجمعية الكيميائية . 43 (6): 1899-1933 . doi : 10.1039/c3cs60336a . PMID 24296754 . 
  41. ↑ هوخغورتل م، لين جيه إم (2006). "الفصل 16: التنوع التوافقي الديناميكي في اكتشاف الأدوية". في جانكه دبليو، إرلانسون دي إيه (محرران). مناهج قائمة على التجزئة في اكتشاف الأدوية . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ص 341-364 . ISBN  978-3-527-31291-7.
  42. ↑ كالياندرو ر، بيلفيسو د.ب، أريستا ب.م، وآخرون (يونيو 2013). "علم البلورات البروتينية وتصميم الأدوية القائم على التجزئة". الكيمياء الطبية المستقبلية . 5 (10): 1121-1140 . doi : 10.4155/fmc.13.84 . PMID 23795969 .  
  43. ↑ تشيلينغاريان ز، ين ز، أوكلي إيه جيه (أكتوبر 2012). "الفحص القائم على التجزئة باستخدام علم البلورات البروتينية: النجاحات والمزالق" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (10): 12857-79 . doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300. PMID 23202926 .  
  44. ↑ فالاد أ، أوربان د، بو جيه إم (يناير-فبراير 2007). "اختيار إنزيمين ناقلين للجالاكتوزيل لروابط مختلفة من نفس المكتبة التوافقية الديناميكية القائمة على اليوريدين". مجلة الكيمياء التوافقية . 9 (1): 1-4 . doi : 10.1021/cc060033w . PMID 17206823 . 
  45. ↑ Zheng W, Thorne N, McKew JC (نوفمبر 2013). " الفحص الظاهري كنهج متجدد لاكتشاف الأدوية" . Drug Discovery Today . 18 ( 21-22 ): 1067-1073 . doi : 10.1016/j.drudis.2013.07.001 . PMC 4531371. PMID 23850704 .  
  46. ↑ سويني دي سي، أنتوني جيه (يونيو 2011). "كيف تم اكتشاف الأدوية الجديدة؟". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 10 (7): 507-519 . Bibcode : 2011NRvDD..10..507S . doi : 10.1038/nrd3480 . PMID 21701501. S2CID 19171881 .  
  47. ↑ براون دي جي، ووبست إتش جيه (مارس 2020). "الفرص والتحديات في الفحص الظاهري لأبحاث الأمراض التنكسية العصبية". مجلة الكيمياء الطبية . 63 (5): 1823-1840 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00797 . PMID 31268707. S2CID 195798523 .  
  48. ↑ مويلرينغ، ر. إي.، وكرافات، ب. ف. (يناير 2012). " كيف يمكن لعلم البروتينات الكيميائية أن يُسهم في اكتشاف الأدوية وتطويرها" . الكيمياء والبيولوجيا . 19 (1): 11-22 . doi : 10.1016/j.chembiol.2012.01.001 . PMC 3312051. PMID 22284350 .  
  49. ↑ مارشال إس إف، بورغهاوس آر، كوسون في، وآخرون (مارس 2016). "الممارسات الجيدة في اكتشاف وتطوير الأدوية باستخدام النماذج: الممارسة والتطبيق والتوثيق" . CPT : علم الصيدلة القياسي وعلم الصيدلة النظمي . 5 (3): 93-122 . doi : 10.1002/psp4.12049 . PMC 4809625. PMID 27069774 .   
  50. ↑ مارشال إس، مادابوشي آر، مانوليس إي، وآخرون . (فبراير 2019). "اكتشاف الأدوية وتطويرها باستخدام النماذج: أفضل الممارسات الصناعية الحالية والتوقعات التنظيمية والآفاق المستقبلية" . CPT : علم قياس الأدوية وعلم الصيدلة النظمية . 8 (2): 87-96 . doi : 10.1002/psp4.12372 . PMC 6389350. PMID 30411538 .   
  51. ↑ فان ويك، آر سي (2020). "استراتيجية اكتشاف وتطوير الأدوية القائمة على النماذج من أجل التطوير السريع لمجموعات الأدوية المضادة للسل" . العلوم التطبيقية . 10 (2376): 2376. doi : 10.3390/app10072376 .
  52. ↑ بالاتي، جي إي، بارليتا، بي، بيريز، جي إيه، وآخرون . (10 أكتوبر 2022). "أساليب التعلم الآلي لتحسين التنبؤ بالتفاعلات بين الهدف والدواء". في: إنام الدين، الطالح، تي، كروز، جي إن، رفعت، إم إس (محررون). تصميم الأدوية باستخدام التعلم الآلي ( الطبعة الأولى). نيويورك: وايلي. الصفحات 21-96 . doi : 10.1002/9781394167258.ch2 . ISBN    9781394166282تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يناير 2023 .
  53. ↑ ريغوسا إم جيه، بيدرول إن، غونزاليس إل (2006)، التضاد الكيميائي: عملية فسيولوجية ذات آثار بيئية ، سبرينغر، ص 1، ISBN  978-1-4020-4279-9
  54. 1 2 فيهر م، شميدت ج م (2003). "توزيعات الخصائص: الاختلافات بين الأدوية والمنتجات الطبيعية والجزيئات من الكيمياء التوافقية". مجلة المعلومات الكيميائية وعلوم الحاسوب . 43 (1): 218-227 . doi : 10.1021/ci0200467 . PMID 12546556 . 
  55. 1 2 نيومان دي جيه، كراغ جي إم (مارس 2007). "المنتجات الطبيعية كمصادر للأدوية الجديدة على مدى السنوات الخمس والعشرين الماضية" . مجلة المنتجات الطبيعية . 70 (3): 461-477 . Bibcode : 2007JNAtP..70..461N . doi : 10.1021/np068054v . PMID 17309302 . 
  56. ↑ فون نوسباوم ف، براندز م، هينزن ب، وآخرون (أغسطس 2006). "المنتجات الطبيعية المضادة للبكتيريا في الكيمياء الطبية - هجرة أم إحياء؟". Angewandte Chemie . 45 (31): 5072-129 . Bibcode : 2006ACIE...45.5072V . doi : 10.1002/anie.200600350 . PMID 16881035. يُعد التعامل مع المنتجات الطبيعية عملية معقدة، تتطلب إجراءات عمل غير موحدة وجداول زمنية ممتدة. ويُعتبر إعادة النظر في المنتجات الطبيعية باستخدام الكيمياء الحديثة وأدوات تحديد الأهداف من علم الأحياء (علم الجينوم العكسي) أحد الخيارات لإحياء استخدامها.  
  57. ↑ لي جيه دبليو، فيدراس جيه سي (يوليو 2009). "اكتشاف الأدوية والمنتجات الطبيعية: نهاية حقبة أم أفق لا نهاية له؟". مجلة ساينس . 325 (5937): 161-165 . Bibcode : 2009Sci...325..161L . doi : 10.1126/science.1168243 . PMID 19589993. S2CID 207777087. في ظل الإطار الحالي لتقنية الفحص عالي الإنتاجية في الصناعات الدوائية الكبرى، وتزايد القيود الحكومية على الموافقة على الأدوية، من المحتمل أن ينخفض ​​عدد الأدوية الجديدة المشتقة من المنتجات الطبيعية إلى الصفر. ومع ذلك، من المرجح أن يكون هذا مؤقتًا، نظرًا للإمكانات الهائلة لاكتشافات جديدة على المدى الطويل.  
  58. ↑ هارفي إيه إل، إدرادا-إيبل آر، كوين آر جيه (2015). "عودة المنتجات الطبيعية لاكتشاف الأدوية في عصر علم الجينوم" ( ملف PDF) . مجلة Nature Reviews. Drug Discovery . 14 (2): 111-129 . doi : 10.1038/nrd4510 . hdl : 10072/141449 . PMID 25614221. S2CID 12369182. نستعرض هنا استراتيجيات فحص المنتجات الطبيعية التي تستفيد من التطورات التقنية الحديثة التي قللت من العوائق التقنية أمام فحص المنتجات الطبيعية في التحليلات عالية الإنتاجية. وقد يُسهم التقدير المتزايد للتحليلات الوظيفية والفحوصات الظاهرية في إحياء الاهتمام بالمنتجات الطبيعية لاكتشاف الأدوية.  
  59. ↑ نيومان دي جيه، كراغ جي إم (2016). "المنتجات الطبيعية كمصادر للأدوية الجديدة من عام 1981 إلى عام 2014" . مجلة المنتجات الطبيعية . 79 (3): 629-661 . Bibcode : 2016JNAtP..79..629N . doi : 10.1021/acs.jnatprod.5b01055 . PMID 26852623. ... لا يزال استخدام المنتجات الطبيعية و/أو تركيباتها الجديدة، بهدف اكتشاف وتطوير الدواء النهائي، قائمًا ومزدهرًا. على سبيل المثال، في مجال السرطان، خلال الفترة الزمنية من حوالي الأربعينيات إلى نهاية عام 2014، من بين 175 جزيئًا صغيرًا تمت الموافقة عليها، كان 131 منها، أو 75٪، غير "S" (اصطناعي)، بينما كان 85 منها، أو 49٪، إما منتجات طبيعية أو مشتقة منها مباشرة. 
  60. ↑ توري بي جي، ألبريسيو إف (2017). "صناعة الأدوية في عام 2016: تحليل لموافقات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الأدوية من منظور نوع الجزيء" . مجلة Molecules (بازل، سويسرا) . 22 (3): 368. doi : 10.3390/molecules22030368 . PMC 6155368. PMID 28264468. تشير نتائج عام 2016 إلى أن ما يُسمى بالجزيئات الصغيرة تفقد مكانتها لصالح الأدوية البيولوجية والجزيئات الحيوية وغيرها من الجزيئات المستوحاة من المنتجات الطبيعية .  
  61. ↑ ساتون د (2007). "بيدانيوس ديوسكوريدس: تسجيل الاستخدامات الطبية للنباتات". في هكسلي ر (محرر). علماء الطبيعة العظماء . لندن: تيمز وهدسون ، بالتعاون مع متحف التاريخ الطبيعي . ص 32-37 . ISBN  978-0-500-25139-3.
  62. 1 2 آهن ك (مارس 2017). "الاتجاه العالمي لاستخدام الأدوية النباتية واستراتيجيات تطوير الأدوية العالمية" . تقارير BMB . 50 (3): 111-116 . doi : 10.5483/BMBRep.2017.50.3.221 . PMC 5422022. PMID 27998396 .  
  63. ↑ وينك م (سبتمبر 2015). " آليات عمل الأدوية العشبية والمستقلبات الثانوية النباتية" . الأدوية . 2 (3): 251-286 . doi : 10.3390/medicines2030251 . PMC 5456217. PMID 28930211 .  
  64. ↑ أويشي إس، كيمورا إس آي، نوغوتشي إس، وآخرون (يناير 2018). "منهجية جديدة لتقليص الحجم من النطاق التجاري إلى النطاق المختبري لتحسين تركيبات كبسولات الجيلاتين الطرية المشتقة من النباتات على نطاق تجاري". المجلة الدولية للصيدلة . 535 ( 1-2 ): 371-378 . doi : 10.1016/j.ijpharm.2017.11.029 . PMID 29154803 .  
  65. 1 2 3 4 فينغروت أو، فليشر إي (أبريل 2002). "هرمونات الإجهاد النباتية تثبط تكاثر الخلايا السرطانية البشرية وتحفز موتها المبرمج" . مجلة اللوكيميا . 16 (4): 608-16 . doi : 10.1038/sj.leu.2402419 . PMID 11960340 . 
  66. ↑ تشانغ م، تشانغ م و، تشانغ ل، وآخرون (24 يوليو 2015). "ميثيل جاسمونات وإمكاناته في علاج السرطان" . إشارات النبات وسلوكه . 10 (9) e1062199. Bibcode : 2015PlSiB..10E2199Z . doi : 10.1080/15592324.2015.1062199 . PMC 4883903. PMID 26208889 .   
  67. 1 2 تيرنر، جي جي، إليس، سي ، ديفوتو، إيه (2002). "مسار إشارة الجاسمونات" . خلية النبات . 14 (ملحق): S153–64. Bibcode : 2002PlanC..14S.153T . doi : 10.1105/tpc.000679 . PMC 151253. PMID 12045275 .  
  68. ↑ أحمد ب، رسول س، جول أ، وآخرون (2016). "الياسمينات: أدوار متعددة الوظائف في تحمل الإجهاد" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 7 : 813. Bibcode : 2016FrPS....7..813A . doi : 10.3389/fpls.2016.00813 . PMC 4908892. PMID 27379115 .   
  69. ↑ روتيم ر، هيفيتس أ، فينغروت أ، وآخرون (مارس 2005). "الجاسمونات: عوامل جديدة مضادة للسرطان تعمل بشكل مباشر وانتقائي على ميتوكوندريا خلايا السرطان البشري" . أبحاث السرطان . 65 (5): 1984-1993 . Bibcode : 2005CaRes..65.1984R . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3091 . PMID 15753398 .  
  70. 1 2 ميشيليه جيه إف، أوليف سي، ريو إي، وآخرون (مايو 2012). "إمكانات مكافحة الشيخوخة لمشتق جديد من حمض الجاسمونيك (LR2412): تقييم مخبري باستخدام البشرة المُعاد بناؤها Episkin™" . الأمراض الجلدية التجريبية . 21 (5): 398-400 . doi : 10.1111/j.1600-0625.2012.01480.x . PMID 22509841 .  
  71. ↑ هنرييت إي، ياغر إس، تران سي، وآخرون (سبتمبر 2017). "مشتق من حمض الجاسمونيك يحسن التئام الجلد ويحفز تغييرات في التعبير عن البروتيوغليكان وبنية الغليكوزامينوغليكان". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1861 (9): 2250-2260 . doi : 10.1016/j.bbagen.2017.06.006 . PMID 28602514 .  
  72. 1 2 3 كليسيج دي إف، تيان إم، تشوي إتش دبليو (26 مايو 2016). "أهداف متعددة لحمض الساليسيليك ومشتقاته في النباتات والحيوانات" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 7 : 206. doi : 10.3389/fimmu.2016.00206 . PMC 4880560. PMID 27303403 .  
  73. ↑ بيربوينت، دبليو إس (1994). "حمض الساليسيليك ومشتقاته في النباتات: الأدوية، والمستقلبات، والجزيئات الناقلة". في: كونز، إم (محرر). التقدم في البحوث النباتية . المجلد 20. الصفحات 163-235 . doi : 10.1016/S0065-2296(08)60217-7 . ISBN   978-0-12-809447-1.
  74. ↑ تايلور تي، كامبل سي تي، كيلي بي (يوليو 2021). "مراجعة لدواء بيفاليرودين لدعم الدورة الدموية الميكانيكية لدى الأطفال والبالغين" . المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية . 21 (4): 395-409 . doi : 10.1007/s40256-020-00450-w . PMC 7654565. PMID 33174088 .  
  75. ↑ شيانغدان دي إس، رويل بي، كلار سي، وآخرون . (أكتوبر 2011). "نظائر الببتيد الشبيه بالجلوكاجون لعلاج داء السكري من النوع الثاني" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2011 (10) CD006423. doi : 10.1002/14651858.cd006423.pub2 . PMC 6486297. PMID 21975753 .   
  76. ↑ فولكنر دي جيه، نيومان دي جيه، كراغ جي إم (فبراير 2004). "دراسات حول النباتات والحيوانات البحرية في جزر بالاو" . تقارير المنتجات الطبيعية . 21 (1): 50-76 . doi : 10.1039/b300664f . PMID 15039835 . 
  77. 1 2 "عملية تطوير الأدوية. الخطوة 4: مراجعة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للأدوية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 4 يناير 2018. مؤرشف من الأصل في 6 أغسطس 2019. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2019 .