أدينيلات سيكليز قابلة للذوبان

الموسوعة الحرة

أدينيل سيكليز قابل للذوبان (sAC) هو إنزيم تنظيمي سيتوبلازمي موجود في كل خلية تقريبًا. يعد sAC مصدرًا لأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي 3',5' (cAMP) - وهو رسول ثانٍ يتوسط نمو الخلايا وتمايزها في الكائنات الحية من البكتيريا إلى حقيقيات النوى الأعلى. يختلف sAC عن أدينيل سيكليز عبر الغشاء (tmACs) - وهو مصدر مهم لـ cAMP؛ حيث يتم تنظيم sAC بواسطة أنيونات البيكربونات وهو منتشر في جميع أنحاء سيتوبلازم الخلية. وجد أن sAC له وظائف مختلفة في الأنظمة الفسيولوجية تختلف عن وظائف tmACs. [1]

السياق الجينومي والملخص

أ
بنية الجين : الكروموسوم: 1؛ NC_000001.10 (167778625..167883453، المكمل)

يتم ترميز sAC في جين واحد من جينات الإنسان العاقل المعروف باسم ADCY10 أو أدينيلات سيكليز 10 (قابل للذوبان). يحتوي هذا الجين على 33 إكسونًا تتألف من أكثر من 100 كيلو بايت؛ ومع ذلك، يبدو أنه يستخدم العديد من المحفزات، [2] [3] ويخضع mRNA الخاص به لعملية ربط بديلة مكثفة. [2] [3] [4] [5]

بناء

تتكون الخلايا الثديية الوظيفية من مجالين تحفيزيين غير متجانسين (C1 وC2)، يشكلان الطرف الأميني 50 كيلو دالتون للبروتين. [6] [7] يتضمن الطرف الكربوني الإضافي 140 كيلو دالتون للإنزيم منطقة مثبطة ذاتيًا، [8] وحلقة P التقليدية، ومجال ربط الهيم المحتمل، [9] وتسلسل يشبه سحاب الليوسين، [10] وهي شكل من أشكال المجالات التنظيمية المفترضة.

الشكل المبتور للإنزيم يشمل فقط المجالات C1 وC2 ويشار إليه باسم المتغير الوظيفي الأدنى sAC. [5] [10] يتميز هذا الشكل المبتور sAC بنشاط تكوين cAMP أعلى بكثير من نوعه كامل الطول. يتم تحفيز متغيرات sAC هذه بواسطة HCO3- وتستجيب لجميع مثبطات sAC الانتقائية المعروفة. [6] تكشف الهياكل البلورية لهذا المتغير sAC الذي يتكون فقط من النواة الحفزية، في شكل apo وفي مجمع مع نظائر الركيزة المختلفة والمنتجات والمنظمات، عن بنية AC من الفئة الثالثة مع ميزات خاصة بـ sAC. [11] تشكل المجالات ذات الصلة بنيوياً C1 وC2 ثنائي التماثل الزائف النموذجي، مع موقع نشط واحد. [6] يستوعب الموقع شبه المتماثل المنشط الخاص بـ sAC HCO3−، والذي يتم تنشيطه عن طريق تحفيز إعادة ترتيب Arg176، وهو بقايا تربط بين كلا الموقعين. يعمل مثبط sAC الأنيوني 4,4'- ثنائي إيزوثيوسياناتوستيلبين-2,2'-حمض ثنائي السلفونيك (DIDS) كحاجز لدخول الموقع النشط وجيب ربط البيكربونات. [11]

التنشيط بواسطة البيكربونات (HCO3)-3) والكالسيوم (Ca2+)

يتم تنسيق ارتباط ثلاثي فوسفات الأدينوزين 5' (ATP) وتكوينه في شكل حلقة بالموقع النشط التحفيزي للإنزيم بواسطة كاتيونين معدنيين. يزداد النشاط التحفيزي لـ sAC بوجود المنغنيز [Mn 2+ ]. يتم تنظيم نشاط المغنيسيوم [Mg 2+ ] في sAC بواسطة الكالسيوم [Ca 2+ ] الذي يزيد من تقارب ATP في sAC الثديي. بالإضافة إلى ذلك، يطلق البيكربونات [HCO − 3 ] تثبيط ركيزة ATP-Mg 2+ ويزيد من V max للإنزيم. [12]

يتم الوصول إلى حالة التكوين المفتوحة لـ sAC عندما يرتبط ATP، مع Ca 2+ المرتبط بفوسفات γ الخاص به، ببقايا محددة في المركز الحفزي للإنزيم. عندما يرتبط المعدن الثاني - أيون Mg 2+ - بفوسفات α من ATP يؤدي إلى تغيير تكويني للإنزيم: الحالة المغلقة . يؤدي التغيير في التكوين من الحالة المفتوحة إلى الحالة المغلقة إلى استرة فوسفات α مع الريبوز في الأدينوزين وإطلاق فوسفات β وγ، وهذا يؤدي إلى تكوين حلقة. [7] يحفز هيدروجينكربونات V max للإنزيم من خلال تعزيز التغيير التآزري الذي يؤدي إلى إغلاق الموقع النشط وتجنيد أيون Mg 2+ الحفزي وإعادة ضبط الفوسفات في ATP المرتبط. [13] يرتبط منشط البيكربونات بموقع شبه متماثل مع الموقع النشط ويحفز التغيرات التكوينية عن طريق تجنيد Arg176 من الموقع النشط (انظر أعلاه - "البنية"). [11] يزيد الكالسيوم من تقارب الركيزة عن طريق استبدال المغنيسيوم في موقع الأيون B، والذي يوفر نقطة تثبيت لبيتا وجاما فوسفات لركيزة ATP. [11] [13]

مصادر البيكربونات (HCO3)-3) والكالسيوم (Ca2+)

  • بيكربونات مشتقة من الترطيب المعتمد على أنزيم الكربونيك أنهيدراز (CA).
  • استقلاب ثاني أكسيد الكربون
  • يدخل من خلال البروتينات الناقلة للغشاء أو منظمات توصيل الغشاء التليفي الكيسي .
  • يدخل الكالسيوم عن طريق قنوات Ca2 + المعتمدة على الجهد أو عن طريق إطلاقه من الشبكة الإندوبلازمية .
  • يعمل كربونات الهيدروجين والكالسيوم على تنشيط الخلايا الظهارية السيتوبلازمية في النواة.
  • يتم تنشيط sAC داخل الميتوكوندريا بواسطة ثاني أكسيد الكربون الناتج عن التمثيل الغذائي من خلال أنزيم الكربونيك أنهيدراز.

التأثيرات الفسيولوجية

المخ والجهاز العصبي

تعبر الخلايا النجمية عن العديد من متغيرات وصل sAC، [14] والتي تشارك في الاقتران الأيضي بين الخلايا العصبية والخلايا النجمية . تؤدي زيادة البوتاسيوم [K + ] في الحيز خارج الخلية الناجم عن النشاط العصبي إلى استقطاب الغشاء الخلوي للخلايا النجمية القريبة وتسهيل دخول كربونات الهيدروجين من خلال ناقلات Na + / HCO − 3 -. [7] تعمل زيادة كربونات الهيدروجين في السيتوبلازم على تنشيط sAC؛ وتكون نتيجة هذا التنشيط هي إطلاق اللاكتات لاستخدامه كمصدر للطاقة بواسطة الخلايا العصبية .

عظم

توجد العديد من متغيرات وصل sAC في الخلايا الناقضة للعظم والخلايا العظمية، [3] ويرتبط الطفرة في جين sAC البشري بانخفاض كثافة العمود الفقري. [15] يرتبط التكلس بواسطة الخلايا العظمية ارتباطًا جوهريًا بالبيكربونات والكالسيوم. تشير تجارب كثافة العظام في الجمجمة لدى الفئران [16] المزروعة إلى أن sAC الذي يستشعر HCO − 3 هو منظم فسيولوجي مناسب لتكوين العظام و/أو إعادة الامتصاص.

الحيوانات المنوية

إن تنشيط sAC بواسطة البيكربونات ضروري للحركة والجوانب الأخرى للقدرة في الحيوانات المنوية للثدييات. [17] [18] في الذكور من البشر، تم ربط الطفرات في جين ADCY10 التي تؤدي إلى تعطيل sAC بحالات العقم. [19] ونظرًا لهذا الدور الأساسي في خصوبة الذكور، تم استكشاف sAC كهدف محتمل لمنع الحمل غير الهرموني للذكور . [20]

مراجع

  1. ^ Rossetti T, Jackvony S, Buck J, Levin LR (أبريل 2021). "استشعار البيكربونات وثاني أكسيد الكربون والرقم الهيدروجيني عبر إنزيم أدينيلات سيكلاز القابل للذوبان المنظم بالبيكربونات للثدييات". Interface Focus . 11 (2): 20200034. doi :10.1098/rsfs.2020.0034. PMC  7898154. PMID  33633833 .
  2. ^ ab Farrell J, Ramos L, Tresguerres M, Kamenetsky M, Levin LR, Buck J (سبتمبر 2008). "لا تتأثر الأشكال المتماثلة من إنزيم أدينيل سيكليز القابلة للذوبان في الجسم في الفئران المصابة بـ Sacy tm1Lex/Sacy tm1Lex". PLOS ONE . ​​3 (9): e3251. Bibcode :2008PLoSO...3.3251F. doi : 10.1371/journal.pone.0003251 . PMC 2532759 . PMID  18806876. 
  3. ^ abc Geng W, Wang Z, Zhang J, Reed BY, Pak CY, Moe OW (يونيو 2005). "استنساخ وتوصيف إنزيم أدينيلات السيكلاز القابل للذوبان لدى البشر". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 288 (6): C1305–C1316. doi :10.1152/ajpcell.00584.2004. PMID  15659711. S2CID  1638649.
  4. ^ Schmid A, Sutto Z, Nlend MC, Horvath G, Schmid N, Buck J, et al. (يوليو 2007). "يوجد إنزيم أدينيلات سيكليز القابل للذوبان في الأهداب ويساهم في تنظيم تردد ضربات الأهداب من خلال إنتاج cAMP". مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 130 (1): 99–109. doi :10.1085/jgp.200709784. PMC 2154360. PMID  17591988 . 
  5. ^ ab Jaiswal BS, Conti M (أغسطس 2001). "تحديد وتحليل وظيفي لمتغيرات الوصل من إنزيم أدينيلات سيكليز القابل للذوبان في الخلايا الجرثومية". مجلة الكيمياء الحيوية . 276 (34): 31698–31708. doi : 10.1074/jbc.m011698200 . PMID  11423534.
  6. ^ abc Steegborn C (ديسمبر 2014). "بنية وآلية وتنظيم أدينيلات السيكلاز القابلة للذوبان - أوجه التشابه والاختلاف مع أدينيلات السيكلاز عبر الغشاء". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض . 1842 (12 جزء ب): 2535-2547. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.08.012 . PMID  25193033.
  7. ^ abc Tresguerres M, Levin LR, Buck J (يونيو 2011). "Intracellular cAMP signaling by solved adenylyl cyclase". Kidney International . 79 (12): 1277–1288. doi :10.1038/ki.2011.95. PMC 3105178. PMID 21490586  . 
  8. ^ Chaloupka JA، Bullock SA، Iourgenko V، Levin LR، Buck J (مارس 2006). "التنظيم المثبط ذاتيًا لإنزيم أدينيلات السيكلاز القابل للذوبان". التكاثر الجزيئي والتنمية . 73 (3): 361-368. doi :10.1002/mrd.20409. PMC 3644951. PMID  16250004 . 
  9. ^ Middelhaufe S, Leipelt M, Levin LR, Buck J, Steegborn C (أكتوبر 2012). "تحديد مجال الهيم في أدينيلات سيكليز القابلة للذوبان لدى البشر". تقارير العلوم البيولوجية . 32 (5): 491–499. doi :10.1042/BSR20120051. PMC 3475452. PMID  22775536 . 
  10. ^ ab Buck J, Sinclair ML, Schapal L, Cann MJ, Levin LR (يناير 1999). "يحدد أدينيلات السيكلاز الخلوية جزيء إشارة فريد في الثدييات". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (1): 79-84. Bibcode :1999PNAS...96...79B. doi : 10.1073/pnas.96.1.79 . PMC 15096. PMID  9874775. 
  11. ^ abcd Kleinboelting S, Diaz A, Moniot S, van den Heuvel J, Weyand M, Levin LR, et al. (مارس 2014). "الهياكل البلورية للأدينيلات الحلقية القابلة للذوبان لدى البشر تكشف عن آليات التحفيز وتنشيطها من خلال البيكربونات". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (10): 3727–3732. Bibcode :2014PNAS..111.3727K. doi : 10.1073 /pnas.1322778111 . PMC 3956179. PMID  24567411. 
  12. ^ Litvin TN, Kamenetsky M, Zarifyan A, Buck J, Levin LR (مايو 2003). "الخصائص الحركية لإنزيم أدينيلات سيكليز القابل للذوبان. التآزر بين الكالسيوم والبيكربونات". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (18): 15922–15926. doi : 10.1074/jbc.m212475200 . PMID  12609998.
  13. ^ ab Steegborn C, Litvin TN, Levin LR, Buck J, Wu H (يناير 2005). "تنشيط البيكربونات لأدينيل سيكلاز عبر تعزيز إغلاق الموقع النشط التحفيزي وتجنيد المعدن". Nature Structural & Molecular Biology . 12 (1): 32–37. doi :10.1038/nsmb880. PMC 3644947. PMID  15619637 . 
  14. ^ Choi HB, Gordon GR, Zhou N, Tai C, Rungta RL, Martinez J, et al. (سبتمبر 2012). "التواصل الأيضي بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية عبر أدينيل سيكلاز قابل للذوبان يستجيب للبيكربونات". Neuron . 75 (6): 1094–1104. doi :10.1016/j.neuron.2012.08.032. PMC 3630998. PMID  22998876 . 
  15. ^ Reed BY, Gitomer WL, Heller HJ, Hsu MC, Lemke M, Padalino P, Pak CY (أبريل 2002). "تحديد ووصف جين به استبدالات قاعدية مرتبطة بنمط فرط كالسيوم البول الامتصاصي وانخفاض كثافة العظام في العمود الفقري". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 87 (4): 1476-1485. doi : 10.1210/jcem.87.4.8300 . PMID  11932268.
  16. ^ Geng W, Hill K, Zerwekh JE, Kohler T, Müller R, Moe OW (أغسطس 2009). "تثبيط تكوين الخلايا الناقضة للعظم ووظيفتها بواسطة البيكربونات: دور أدينيلات سيكلاز القابلة للذوبان". مجلة فسيولوجيا الخلايا . 220 (2): 332-340. doi :10.1002/jcp.21767. PMC 3044925. PMID  19360717 . 
  17. ^ Xie F, Garcia MA, Carlson AE, Schuh SM, Babcock DF, Jaiswal BS, et al. (أغسطس 2006). "إنزيم أدينيل سيكلاز القابل للذوبان (sAC) ضروري لوظيفة الحيوانات المنوية والإخصاب". علم الأحياء التنموي . 296 (2): 353–362. doi :10.1016/j.ydbio.2006.05.038. PMID  16842770.
  18. ^ Wennemuth G, Carlson AE, Harper AJ, Babcock DF (أبريل 2003). "تأثيرات البيكربونات على الاستجابات السوطية وقنوات الكالسيوم: الأحداث الأولية في تنشيط الحيوانات المنوية". تطوير . 130 (7): 1317–1326. doi : 10.1242/dev.00353 . PMID  12588848.
  19. ^ أكبري ، أرفاند. بيبيتون، جيوفاني باتيستا؛ أنور، الزهراء؛ الجعفرينية، مجتبى؛ فيراري، ماوريتسيو؛ كاريرا، باولا؛ توتونجي، مهدي (4 يونيو 2019). "متغير تغيير الإطارات ADCY10 يؤدي إلى وهن النطاف المتنحي الشديد والفصل مع فرط كالسيوم البول الامتصاصي". التكاثر البشري . 34 (6): 1155-1164. دوى :10.1093/humrep/dez048. بميد  31119281.
  20. ^ Balbach, Melanie; Rossetti, Thomas; Ferreira, Jacob; Ghanem, Lubna; Ritagliati, Carla; Myers, Robert W.; Huggins, David J.; Steegborn, Clemens; Miranda, Ileana C.; Meinke, Peter T.; Buck, Jochen; Levin, Lonny R. (14 فبراير 2023). "وسائل منع الحمل عند الطلب للذكور عن طريق التثبيط الحاد لإنزيم أدينيلات سيكلاز القابل للذوبان". Nature Communications . 14 (1): 637. Bibcode :2023NatCo..14..637B. doi :10.1038/s41467-023-36119-6. PMC 9929232. PMID  36788210 . 

قراءة إضافية

  • Tresguerres M, Levin LR, Buck J (يونيو 2011). "إشارات cAMP داخل الخلايا بواسطة أدينيلات سيكلاز قابلة للذوبان". Kidney International . 79 (12): 1277–1288. doi :10.1038/ki.2011.95. PMC  3105178. PMID  21490586 .
  • Chen Y, Cann MJ, Litvin TN, Iourgenko V, Sinclair ML, Levin LR, Buck J (يوليو 2000). "أدينيل سيكليز قابل للذوبان كمستشعر بيكربونات محفوظ تطوريًا". مجلة العلوم . 289 (5479): 625-628. رمز Bibcode : 2000Sci...289..625C. doi : 10.1126/science.289.5479.625. PMID  10915626.
  • Steegborn C (ديسمبر 2014). "بنية وآلية وتنظيم أدينيلات السيكلاز القابلة للذوبان - أوجه التشابه والاختلاف مع أدينيلات السيكلاز عبر الغشاء". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض . 1842 (12 جزء ب): 2535-2547. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.08.012 . PMID  25193033.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=أدينيل_سيكلاز_قابل_للذوبان&oldid=1175376219"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate