إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان

إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان أو إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان-سيكلوبنتين هو تفاعل توسيع حلقي ، يحول حلقة سيكلوبروبان مستبدلة بالفينيل إلى حلقة سيكلوبنتين . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

نظراً لقدرته على تكوين حلقات السيكلوبنتين، فقد مثّل إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان تفاعلاً رئيسياً في تخليق المنتجات الطبيعية المعقدة عدة مرات. تشمل المنتجات الحلقية غير المألوفة الأخرى السيكلوبوتينات ^{[ 4 ]} والأنواع ثنائية الحلقة مثل السيكلوهيبتين الموضح أدناه. ^{[ 5 ]}

تُظهر الدراسات التجريبية والحسابية أن إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان، من الناحية الميكانيكية، يمكن اعتبارها إما عملية ثنائية الخطوات بوساطة الجذور الحرة و/أو عملية حلقية محيطية مُتحكَّم بها بتناظر المدارات. وتعتمد درجة فعالية كل من الآليتين بشكل كبير على الركيزة.

في عام ١٩٥٩، كُلِّف نورمان ب. نويرتر، وهو كيميائي شاب يعمل في شركة همبل للنفط والتكرير ( إيسو ، إكسون حاليًا )، بإيجاد استخدامات جديدة لفائض البيوتادين الناتج عن إحدى عمليات التكرير. وقد دفعت مناقشاته حول كيمياء الكاربين مع ويليام فون إيغرز دورينغ ، أحد أبرز مستشاري الشركة آنذاك ، والذي كان أستاذًا في جامعة ييل ، خريج الدكتوراه الشاب من جامعة نورث وسترن إلى اتباع إجراء حديث يجمع بين الكاربينات والبيوتادين. ^{[ ٦ ]} وعلى وجه الخصوص، وصف هذا الإجراء تفاعل ١،٣-بيوتادين مع الكاربينات الناتجة عن تفاعل قاعدة مع الكلوروفورم أو البروموفورم ، وهو تفاعل سبق أن درسه دورينغ. ^{[ 7 ]} ثم قام نيورايتر بأخذ مركب 1،1-ثنائي كلورو-2،2-ثنائي ميثيل سيكلوبروبان الناتج، واكتشف في ظل ظروف التحلل الحراري (أعلى من 400 درجة مئوية) إعادة ترتيب إلى 4،4-ثنائي كلورو سيكلوبنتين، والذي يُعتبر اليوم أول إعادة ترتيب حراري بين فينيل سيكلوبروبان وسيكلوبنتين في التاريخ. ^{[ 8 ]} 

أُبلغ بشكل مستقل عن النسخة المقابلة من التفاعل، التي تتكون بالكامل من الكربون، من قِبل إيمانويل فوغل ^{[ 9 ]} وأوفربرغر وبورتشيرت بعد عام واحد فقط من نشر منشور نيورايتر. ^{[ 10 ] [ 11 ]} وعلى الرغم من أن دورينغ كان يتفاعل مع شركة همبل للنفط والتكرير - وبالتالي مع نيورايتر أيضًا - كمستشار، فقد ذكر في منشور عام 1963 ما يلي  : "يعود الفضل في اكتشاف أن فينيل سيكلوبروبان يُعاد ترتيبه إلى سيكلوبنتين إلى أوفربرغر وبورتشيرت، وفوغل وآخرين، الذين يبدو أنهم طوروا عدة أمثلة على إعادة الترتيب بشكل مستقل." ^{[ 12 ]} لم يستغرق تطوير المزيد من متغيرات إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان وقتًا طويلاً، كما أوضح أتكينسون وريس في عام 1967، ^{[ 13 ]} ولوفسكي في عام 1968، ^{[ 14 ]} وبالاديني وتشوتشي في عام 1971. ^{[ 15 ]}

اكتُشفت إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان الكلاسيكية بعد فترة طويلة من الإبلاغ عن اثنين من متغيراتها التي تحتوي على ذرات غير متجانسة . على الرغم من الاعتقاد السائد بأن إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان قد حدثت أثناء تحضير نيكولاي ديميانوف لفينيل سيكلوبروبان عن طريق حذف هوفمان عند درجات حرارة مرتفعة عام 1922، ^{[ 16 ]} فإن إعادة ترتيب سيكلوبروبيل إيمين-بيرولين بواسطة كلوك عام 1929 ^{[ 17 ]} وإعادة ترتيب سيكلوبروبيل كاربالدهيد-2،3-ثنائي هيدروفوران بواسطة ويلسون عام 1947 ^{[ 18 ]} هما المثالان الوحيدان لإعادة ترتيب شبيهة بفينيل سيكلوبروبان.

يُعرف هذا النوع الأخير من التفاعلات أيضًا باسم إعادة ترتيب كلوك-ويلسون ^{[ 19 ]}

استمر النقاش حول آلية إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان، سواءً أكانت تتم عبر آلية ثنائية الخطوات بوساطة جذر ثنائي أو آلية متناسقة تمامًا ومتحكم بها بتناظر المدارات، لأكثر من نصف قرن. تشير البيانات الحركية، بالإضافة إلى تأثيرات النظائر الحركية الثانوية الملاحظة عند الطرف الفينيل لفينيل سيكلوبروبان، إلى آلية متناسقة، بينما يشير توزيع النواتج إلى آلية ثنائية الجذور متدرجة. ^{[ 20 ]} في ستينيات القرن الماضي، بعد فترة وجيزة من اكتشاف إعادة الترتيب، تم تحديد أن طاقة التنشيط لإعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان تبلغ حوالي 50 كيلو كالوري/مول. ^{[ 21 ]} كانت البيانات الحركية التي تم الحصول عليها لهذا الترتيب متوافقة مع آلية متناسقة حيث كان انشطار رابطة الكربون-كربون في حلقة السيكلوبروبيل هو الخطوة المحددة لمعدل التفاعل. على الرغم من أن آلية متناسقة بدت مرجحة، فقد سُرعان ما تبيّن أن طاقة التنشيط اللازمة لكسر الرابطة الكربونية في السيكلوبروبان غير المستبدل تبلغ 63 كيلو كالوري/مول ^{[ 22 ]} ، أي أعلى بمقدار 13 كيلو كالوري/مول من طاقة التنشيط الأصلية، وهو فرق مشابه بشكل ملحوظ لطاقة الرنين لجذر الأليل. ^{[ 23 ]} وعلى الفور، بدأ الباحثون يُدركون إمكانية وجود وسيط ثنائي الجذور ناتج عن انشطار متجانس للرابطة الضعيفة C1-C2 في السيكلوبروبان في ظل ظروف حرارية.

تمت دراسة النقاش حول ما إذا كان إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان يتم عبر آلية متناسقة تمامًا أو آلية غير متناسقة من خطوتين بعناية أكبر عندما استخدم وودوارد وهوفمان إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان لتوضيح تحولات الألكيل المتناسقة [1,3] في عام 1969. ^{[ 24 ]} لقد افترضوا أنه إذا كانت الآلية المتناسقة فعالة، فإن عواقب العوامل التي تتحكم فيها تناظر المدار ستسمح فقط بتكوين منتجات معينة. وفقًا لتحليلهم لمركب فينيل سيكلوبروبان مستبدل بثلاث مجموعات R، فإن التحول الأمامي [1,3] للرابطة 1,2 إلى C-5، مع الاحتفاظ عند C-2، مما يؤدي إلى السيكلوبنتين ar والتحول العلوي [1,3] للرابطة 1,2 إلى C-5، مع الانقلاب عند C-2، مما يؤدي إلى السيكلوبنتين si مسموح بهما من الناحية التناظرية، بينما التحول العلوي [1,3] للرابطة 1,2 إلى C-5، مع الاحتفاظ عند C-2، مما يؤدي إلى السيكلوبنتين sr والتحول الأمامي [1,3] للرابطة 1,2 إلى C-5، مع الانقلاب عند C-2، مما يؤدي إلى السيكلوبنتين ai ممنوعان من الناحية التناظرية.

استند وودوارد وهوفمان في تحليلهما فقط على مبادئ نظرية الحفاظ على تناظر المدارات دون تقديم أي تنبؤات ميكانيكية أو كيميائية فراغية.

أدى التركيز الذي أولاه وودوارد وهوفمان لإعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان، كمثال نموذجي لانتقالات الكربون [1,3]، إلى زيادة الاهتمام بهذا التفاعل بشكل ملحوظ. علاوة على ذلك، كشف تحليلهما عن تجارب محتملة تسمح بالتمييز بين الآلية المتناسقة والآلية التدريجية. أشارت النتائج الفراغية لمسار التفاعل المتناسق على ناتج التفاعل إلى تجربة يتم فيها ربط الكيمياء الفراغية للتفاعل المُحَصَّلة بالكيمياء الفراغية المتوقعة لركيزة نموذجية. إن ملاحظة تكوّن نواتج ai- و sr- سيكلوبنتين تدعم فكرة أن الآلية التدريجية غير المتناسقة هي السائدة، بينما يشير غيابها إلى آلية متناسقة تمامًا. وكما اتضح، فإن إيجاد ركيزة نموذجية مناسبة لدراسة الناتج الفراغي لإعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان كان أكثر صعوبة مما كان يُعتقد في البداية، حيث تميل التفاعلات الجانبية، مثل انتقالات الهيدروجين [1,5] في الهوموداينيل، وخاصة التحولات الفراغية الحرارية، إلى طمس الفروق الفراغية بشكل أسرع بكثير من سرعة إعادة الترتيبات المؤدية إلى نواتج السيكلوبنتين.

على الرغم من صعوبة تحليل السيناريوهات الحركية المعقدة الكامنة وراء هذه التحولات، فقد نُشرت العديد من الدراسات التي أظهرت إمكانية تحليل دقيق وواضح للبيانات الحركية والكيميائية الفراغية الأولية، وذلك لتفسير المساهمات الكيميائية الفراغية الناجمة عن التحولات الفراغية التنافسية. ^{[ 20 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

وبذلك أمكن تحديد ثوابت معدل إعادة ترتيب الفينيل سيكلوبروبان لجميع المسارات الأربعة المتميزة كيميائياً فراغياً.

أشارت البيانات بوضوح إلى أن تفضيلات آليات إعادة الترتيب تعتمد على النظام. فبينما تميل مركبات ترانس- فينيل سيكلوبروبان إلى تكوين المزيد من مركبات ar- و si- سيكلوبنتين المسموحة تناظريًا، مما يدعم آلية متناسقة، فإن مركبات سيس- فينيل سيكلوبروبان تُنتج بشكل تفضيلي نواتج ai- و sr- المحظورة تناظريًا ، مما يشير إلى آلية ثنائية الجذور أكثر تدرجًا. كما يتضح من البيانات تأثير المستبدلات على الكيمياء الفراغية للتفاعل. فالمستبدلات ذات القدرة المتزايدة على تثبيت الجذور لا تُخفض طاقة تنشيط إعادة الترتيب فحسب، بل تُبطئ أيضًا إعادة إغلاق الأنواع ثنائية الجذور المتكونة مبدئيًا مقارنةً بمعدل تكوين السيكلوبنتين، مما ينتج عنه آلية أكثر تناسقًا بشكل عام مع تحول فراغي أقل (انظر المدخلين 6 و7). ومع ذلك، في جميع الحالات، تم تكوين جميع النواتج الأربعة، مما يشير إلى أن كلًا من الآليات الحلقية المتحكم بها بتناظر المدارات، بالإضافة إلى الآليات ثنائية الخطوات التي تتوسطها الجذور، تعمل في كلا الاتجاهين. تتوافق البيانات مع تكوّن أنواع ثنائية الجذور على سطح طاقة كامنة مسطح نسبيًا، مما يسمح بمرونة بنيوية محدودة قبل تكوّن النواتج. وتعتمد درجة المرونة البنيوية، وبالتالي التطور البنيوي المتاح للأنواع ثنائية الجذور قبل تكوّن الناتج، على بنية سطح الطاقة الكامنة. وتدعم هذه الفكرة أيضًا دراسات حسابية. ^{[ 28 ]} وقد تم العثور على حالة انتقالية واحدة ذات طابع ثنائي الجذور مرتفع . وبمتابعة سطح الطاقة الكامنة لمسار الطاقة الأدنى للتفاعل، وُجد أن نطاقًا ضحلًا للغاية يسمح للأنواع ثنائية الجذور بالخضوع لتغيرات بنيوية وتفاعلات تماكب فراغي مع عواقب طاقية طفيفة. علاوة على ذلك، فقد تبين أن البدائل يمكن أن تُفضّل المسارات الانتقائية فراغيًا عن طريق زعزعة استقرار الأنواع التي تسمح بالخلط الفراغي.

لعلّ أبرز عيوب إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان كطريقة تركيبية هو حاجز التنشيط العالي المتأصل فيه، والذي ينتج عنه درجات حرارة تفاعل مرتفعة للغاية (500-600  درجة مئوية). لا تسمح هذه الدرجات المرتفعة بحدوث تفاعلات جانبية ذات طاقات تنشيط مماثلة فحسب، مثل تحولات الهيدروجين في الهوموداينيل [1،5]، بل إنها تحدّ بشكل كبير من المجموعات الوظيفية المسموح بها في الركائز. كان من المسلّم به في الأوساط الكيميائية أنه لكي يصبح هذا التفاعل طريقة تركيبية مفيدة، قابلة للتطبيق في تطبيقات المنتجات الطبيعية المعقدة في المستقبل، كان لا بد من تطويره. وقد وُجد أنه يمكن خفض درجة حرارة التفاعل بشكل كبير عندما تحتوي حلقة السيكلوبروبان على مجموعة ديثيان . على الرغم من أن ركائز فينيل سيكلوبروبان المُستبدلة بالديثيان تتطلب خطوتين تركيبيتين بدءًا من الديينات 1،3 المقابلة، فقد أثبتت الطريقة نجاحها في تركيب مجموعة متنوعة من السيكلوبنتينات المُستبدلة . ويمكن تحويل نواتج إعادة الترتيب المباشرة بسهولة إلى السيكلوبنتينونات المقابلة . ^{[ 29 ]}

تُظهر مركبات فينيل سيكلوبروبان المستبدلة بالميثوكسي معدلات تفاعل أسرع بكثير مما يسمح بإعادة الترتيب عند 220  درجة مئوية. ^{[ 30 ]}

وُجد أن مركبات سيليلوكسي فينيل سيكلوبروبان ^{[ 31 ]} ، بالإضافة إلى مركبات سلفينيل فينيل سيكلوبروبان المماثلة ^{[ 32 ]} ، يمكن استخدامها كركائز لبناء هياكل حلقية من نوع سيكلوبنتين . وعلى الرغم من أن هذه التفاعلات لا تزال تتطلب درجات حرارة أعلى من 300  درجة مئوية، إلا أنها تُنتج مركبات مفيدة ناتجة عن دمج السيكلوبنتين مع نظام حلقي قائم.

يمكن أيضًا إجراء إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان عن طريق التفاعلات الكيميائية الضوئية. ^{[ 33 ] [ 34 ]} وفي مثال مثير للاهتمام بشكل خاص، تمكن من إثبات أن فينيل سيكلوبروبان المدمج داخل نواة سيكلوأوكتان يمكن تحويله إلى أنظمة الحلقات المندمجة [5-5] المقابلة.

تستجيب إعادة ترتيبات فينيل سيكلوبروبان للمحفزات المعدنية الانتقالية . يحفز أسيتات ثنائي الروديوم إعادة الترتيبات من درجة حرارة الغرفة إلى 80  درجة مئوية ^{[ 35 ] [ 36 ]}

وبالمثل لتسارع المعدل الملاحظ في إعادة ترتيب كوب الأنيوني-أوكسي ، أبلغ دانهايزر عن تأثير مشابه جدًا لركائز فينيل سيكلوبروبان التي تحمل بدائل [ألكوكسي]. ^{[ 37 ]}

وقد أبلغ لارسون في عام 1988 عن نتيجة أخرى مثيرة للاهتمام. ^{[ 38 ]} إذ تمكن من تحفيز إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان باستخدام ركائز مثل تلك الموضحة في التفاعل أدناه عند درجات حرارة منخفضة تصل إلى -78  درجة مئوية. وقد تم توليد الركائز في الموقع نفسه عند انكماش حلقات نواتج إضافة ثيوكربونيل ديلز-ألدر في ظل ظروف قاعدية. وقد سمحت هذه المنهجية بتكوين العديد من مركبات السيكلوبنتين عالية الوظائف بطريقة انتقائية فراغية .

تسمح هذه المنهجية بتكوين هياكل كربونية متنوعة من نوع [5-5] وكذلك [5-6]. ^{[ 39 ]}

تُعدّ الحلقات الكربونية الخماسية من الأنماط البنائية الشائعة في المنتجات الطبيعية. وعلى النقيض من هيكل السيكلوهكسان الأكبر حجمًا والمتناسق تمامًا، تُعتبر السيكلوبنتانات ومشتقاتها " غير متناسقة " وفقًا لنموذج لابوورث-إيفانز للقطبية المتناوبة. ويُحدّ هذا التباين في القطبية بشكلٍ واضح من طرق فصل السيكلوبنتانات، وهو ما يتضح من انخفاض عدد الطرق العامة المتاحة لتكوين الحلقات الخماسية مقارنةً بالحلقات السداسية المقابلة. وقد شغل عدم وجود مكافئ لتفاعل ديلز-ألدر لتخليق الحلقات الخماسية بال الكيميائيين المتخصصين في التخليق لعقودٍ طويلة. ونتيجةً لذلك، وبعد اكتشاف إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان حوالي عام 1960، لم يمضِ وقتٌ طويل حتى أدرك مجتمع التخليق الإمكانات الكامنة في تكوين السيكلوبنتينات عن طريق إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان. مع تطور إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان كمنهجية وتحسن ظروف التفاعل خلال سبعينيات القرن العشرين، بدأت أولى عمليات التخليق الكلي التي تستخدم إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان في الظهور حوالي عام 1980. ومن الشخصيات الرئيسية التي طبقت هذا التفاعل في التخليق الكلي: باري إم. تروست ، وإلياس جيه. كوري ، وتوماس هودليكي ، وليو إيه. باكيت .

تركيب تروست للأفيديكولين (1979)

تعتمد عملية تصنيع الأفيديكولين على منهجية إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان، التي طُوّرت في مختبرهم. ^{[ 40 ]} تتمثل الخطوة الرئيسية في تحويل سيليلوكسي فينيل سيكلوبروبان في مرحلة متأخرة إلى سيكلوبنتين يحتوي على هيكل كربوني مندمج [6-6-5]، وهو الهيكل الموجود في المنتج الطبيعي. ثم يُعاد ترتيب الناتج إلى المنتج الطبيعي من خلال عمليات معالجة إضافية.

تركيب بيرس لـ zizaene (1979)

يُعدّ تركيب الزيزاين مثالاً مبكراً آخر على تطبيق إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان كآلية فصل رئيسية. ^{[ 41 ]}

تركيب هودليكي للهيرستوين (1980) والإيزوكومين (1984)

وقد تم تطبيق المنهجية أيضًا على تركيب الهيرسوتين ^{[ 42 ]} والإيزوكومين ^{[ 43 ]} .

تخليق ألفا-فيتيسبيرين

تم استخدام إعادة ترتيب سينيل سيكلوبروبان لبناء المنتج الطبيعي الحلقي ألفا-فيتيسبيرين في عام 1982. ^{[ 44 ]}

تخليق الأنثريديوجين-

تم تحضير الأنثريديوجين -An باستخدام إعادة ترتيب الفينيل سيكلوبروبان في المرحلة المتأخرة بوساطة حمض لويس. ^{[ 45 ]}

تخليق البيوتين

استُخدمت عملية إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان المحفزة بالنحاس لتكوين نواة رباعي هيدروثيوفين البيوتين ووحدة الثيوفين في بلاڤيكس على التوالي. ^{[ 46 ]}

تخليق سالفياسبيرانول

تم استخدام إعادة ترتيب فينيل سيكلوبروبان بوساطة حمضية لتخليق المنتج الطبيعي سالفياسبيرانول. ^{[ 47 ]}

• إعادة ترتيب سكاتيبول
• إعادة ترتيب ثنائي-π-ميثان
• إعادة ترتيب ثنائي فينيل سيكلوبروبان-سيكلوهيبتادين