أليكسي فيرخاتسكي

في عام 1990، اكتشف فيرخاتسكي التعبير الوظيفي لقنوات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ ذات العتبة المنخفضة والعالية في الخلايا السلفية للأوليغودندروغليا، وهو أول اكتشاف يُرسي مفهوم الاستثارة الكهربائية للخلايا الدبقية من نوع NG2. ^{[ 11 ]} أثناء عمله في برلين بمركز ماكس ديلبروك للطب الجزيئي، أجرى فيرخاتسكي وكيتنمان العديد من الملاحظات الرائدة حول إشارات الكالسيوم داخل الخلايا، ^وحددا مفهوم استثارة الكالسيوم في الخلايا الدبقية ^. [ ^{12 ] وكان} أول من أثبت التعبير الوظيفي الموضعي لمستقبلات البيورين الأيضية المرتبطة بإطلاق الكالسيوم المُحفز ^{بواسطة إينوزيتول} _ثلاثي الفوسفات (InsP3) في الأوليغودندروغليا ^{[ 13 ]} وفي الخلايا النجمية المخيخية من نوع بيرغمان. ^{[ 14 ]}

بعد انتقاله إلى مانشستر، ركز فيرخاتسكي على الخلايا النجمية، ووصف جوانب مختلفة من فيزيولوجيا غشاء الخلايا النجمية وتنظيم ديناميكيات الكالسيوم داخل الخلايا _{الدبقية} ^. وعلى وجه الخصوص، اكتشف مستقبلات NMDA وظيفية في الخلايا النجمية القشرية، وأثبت تنشيطها المشبكي ^{[ 15 ]} ومساهمتها في إشارات الكالسيوم داخل الخلايا النجمية الناتجة عن النشاط العصبي. لاحقًا، حدد تعبيرًا فريدًا لمستقبلات P2X _1/5 شديدة الحساسية للأدينوسين ثلاثي الفوسفات في الخلايا النجمية القشرية، ووصف دورها في ترجمة النشاط المشبكي العصبي إلى إشارات الكالسيوم _داخل ^{الخلايا} النجمية . ^{[ 16 ]}

قام فيرخاتسكي بتوسيع مفهوم استثارة الخلايا النجمية ليشمل الاستثارة "الأيونية" التي تتوسطها الأيونات الرئيسية، والتي تُنتج إشارات أيونية مُنسقة مكانيًا وزمنيًا؛ تتحكم هذه الإشارات الأيونية في نشاط سلسلة التفاعلات الاستتبابية للخلايا النجمية، وتربط بين إطلاق النبضات العصبية والنقل المشبكي والاستجابات الوظيفية للخلايا النجمية. ^{[ 17 ]} بدأ تطوير هذا المفهوم من التسجيلات الأولى لإشارات أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ في الخلايا النجمية استجابةً للتحفيز الفيزيولوجي في موضعها في الخلايا النجمية الشعاعية من نوع بيرغمان في المخيخ. ^{[ 18 ] لاحقًا، حلل فيرخاتسكي ديناميكيات أيونات الصوديوم (Na +)} في الخلايا النجمية المرتبطة بنشاط ناقلات الغلوتامات الدبقية، والتي تُعد ضرورية لإزالة الغلوتامات والنقل الغلوتاماتي. ^{[ 19 ]} وجد فيرخاتسكي أن تنشيط ناقلات الخلايا الدبقية، سواءً عن طريق الغلوتامات الخارجية أو عن طريق تنشيط النقل الغلوتاماتي، يؤدي إلى تدفق كبير لأيونات الصوديوم ⁽ Na+)، مما يُولّد ارتفاعات كبيرة وطويلة الأمد _في تركيز أيونات الصوديوم داخل الخلايا النجمية. وبناءً على هذه الملاحظات، اقترح مفهومًا جديدًا يُعرف باسم إشارات الصوديوم في الخلايا النجمية ^. [ ^{20 ] تم} دمج مفهوم استثارة الأيونات في الخلايا النجمية في نظرية الخلايا النجمية المتوازنة ^{[ 21 ]} ، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بتعريف "مهد الخلايا النجمية"، الذي طُوّر بالتعاون مع مايكن نيدرجارد [ ^{22 ] ،} والذي يُسند إلى عمليات الخلايا النجمية المحيطة بالمشابك العصبية دور حجرة متعددة الوظائف، تتحكم في ظهور المشابك العصبية ونضجها وصيانتها وأدائها وزوالها في الجهاز العصبي المركزي. في سلسلة من المراجعات المفاهيمية التي حظيت باقتباسات واسعة، حدد فيرخاتسكي المبادئ الأساسية لفيزيولوجيا الخلايا الدبقية وأمراضها، مما أثر بشكل كبير على هذا المجال سريع التطور في علم الأعصاب. وبالتعاون مع آرثر بوت، نشر فيرخاتسكي كتابين دراسيين حول فيزيولوجيا الخلايا الدبقية وأمراضها في عامي 2007 و2013، وهما الكتابان التعليميان الوحيدان في هذا المجال.

أجرى فيرخاتسكي أولى تسجيلات تيارات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ في الخلايا العصبية الحسية المتقدمة في السن عام 1993. ^{[ 23 ]} ثم كان رائدًا في تسجيلات الكالسيوم داخل الخلايا العصبية المتقدمة في السن ^في موضعها الطبيعي ، مما قدم دعمًا تجريبيًا مباشرًا لجوانب متعددة من "نظرية الكالسيوم ^{للشيخوخة} ". وكان فيرخاتسكي أول من أجرى تحليلًا معمقًا لبنية ووظيفة الخلايا النجمية في الدماغ المتقدم في السن. وقد أظهر اختلافات إقليمية في المظاهر المورفولوجية للخلايا النجمية، والتي تراوحت بين تضخم الهيكل الخلوي وضموره. كما وجد أن أعدادًا كبيرة من الخلايا النجمية التي لا تُظهر علامة GFAP الكلاسيكية ولكنها تُظهر علامة سينثيتاز الغلوتامين أو بروتين S100B لا تُظهر تغيرات تضخمية في الدماغ المتقدم في السن، مما يشير إلى أن شيخوخة الدماغ لا ترتبط بتليف واسع النطاق للخلايا النجمية. ^{[ 24 ]} كما أجرى أول تحليل مفصل للخصائص الوظيفية لناقلات الغلوتامات، والغلوتامات، ومستقبلات البيورين في الخلايا النجمية المسنة في موضعها، ووجد أن شيخوخة الدماغ مرتبطة بانخفاض كبير في كثافة جزيئات الإشارة هذه. ^{[ 25 ]}

طوّر فيرخاتسكي مفهومًا جديدًا لضمور الخلايا النجمية، يرتبط بفقدان الوظيفة وشلل الخلايا الدبقية كعناصر أساسية في علم الأمراض العصبية؛ إذ يُسهم ضمور الخلايا النجمية في الفيزيولوجيا المرضية للعديد من الأمراض العصبية، بدءًا من الاضطرابات النفسية العصبية وصولًا إلى التنكس العصبي . في البداية، اكتشف، بالتعاون مع رودريغيز، تثبيطًا ملحوظًا لتكوين الخلايا العصبية (المرتبط بالخلايا النجمية الشعاعية - الخلايا الجذعية العصبية) في النموذج الحيواني لمرض الزهايمر . ^{[ 26 ]} لاحقًا، اكتشف أدلة مورفولوجية ووظيفية على ضمور الخلايا النجمية في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، والتي سبقت ظهور علم الأمراض النسيجية العصبية النموذجي في النماذج الحيوانية؛ ^{[ 27 ]} وقد تم تأكيد هذه الملاحظات لاحقًا في تجارب على الخلايا النجمية المتمايزة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المأخوذة من مرضى مصابين بمرض الزهايمر المؤكد سريريًا، سواءً في أشكاله العائلية أو المتفرقة. ^{[ 28 ]} أظهر نقصًا في التليف النجمي (مؤشرًا على الضمور الوظيفي) في مناطق الدماغ الأكثر عرضةً لأمراض شبيهة بمرض الزهايمر؛ ^{[ 29 ]} ويمكن ربط هذه العيوب في الحماية النجمية بتغيرات خاصة بمنطقة الدماغ في مجموعة أدوات إشارات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . كما وجد أن التحفيز البيئي (البيئة الغنية والتحفيز البدني) يُعيد وظائف الخلايا الدبقية غير الطبيعية المرتبطة بمرض الزهايمر. ^{[ 30 ]}

ساهم فيرخاتسكي في تحديد آليات إطلاق الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ من الشبكة الإندوبلازمية في الخلايا العصبية؛ حيث وصف بالتفصيل إطلاق الكالسيوم الناتج عن الكافيين في الخلايا العصبية الحسية ^{[ 31 ] ،} وكان أول من أجرى قياسات آنية لديناميكيات الكالسيوم داخل الشبكة الإندوبلازمية ^في الخلايا العصبية لإثبات الطبيعة المتدرجة لإطلاق الكالسيوم الناتج عن الكالسيوم ^. [ ³² ] ^{كما اكتشف ،} بالتعاون مع دينيس بورداكوف، العلاقة بين التغيرات الفسيولوجية في مستوى الجلوكوز واستثارة الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد، ووصفها. ^{[ 33 ]}