مرض التنكس العصبي

📅 آخر تحديث: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة
مرض التنكس العصبي
الدماغ الطبيعي على اليسار يتناقض مع التغيرات البنيوية التي تظهر في الدماغ على اليمين لدى الشخص المصاب بمرض الزهايمر ، وهو المرض العصبي التنكسي الأكثر شيوعًا [1]
التخصصطب الأعصاب ، الطب النفسي

يحدث مرض التنكس العصبي بسبب الفقدان التدريجي للخلايا العصبية ، في العملية المعروفة باسم التنكس العصبي . [2] [3] قد يؤدي تلف الخلايا العصبية في النهاية إلى وفاتها . تشمل الأمراض التنكسية العصبية التصلب الجانبي الضموري والتصلب المتعدد ومرض باركنسون ومرض الزهايمر ومرض هنتنغتون وضمور الأجهزة المتعددة وأمراض التاو وأمراض البريون . يمكن العثور على التنكس العصبي في الدماغ على العديد من المستويات المختلفة للدوائر العصبية، بدءًا من الجزيئية إلى الجهازية. [4] نظرًا لعدم وجود طريقة معروفة لعكس التنكس التدريجي للخلايا العصبية، تعتبر هذه الأمراض غير قابلة للشفاء؛ ومع ذلك فقد أظهرت الأبحاث أن العاملين الرئيسيين المساهمين في التنكس العصبي هما الإجهاد التأكسدي والالتهاب. [5] [6] [7] [8] كشف البحث الطبي الحيوي عن العديد من أوجه التشابه بين هذه الأمراض على المستوى دون الخلوي ، بما في ذلك التجمعات البروتينية غير النمطية (مثل اعتلال البروتين ) وموت الخلايا المستحث. [9] [10] تشير هذه التشابهات إلى أن التقدم العلاجي ضد مرض تنكسي عصبي واحد قد يعمل على تحسين أمراض أخرى أيضًا.

في إطار الأمراض التنكسية العصبية، من المقدر أن 55 مليون شخص في جميع أنحاء العالم أصيبوا بالخرف في عام 2019، وبحلول عام 2050 سيرتفع هذا الرقم إلى 139 مليون شخص. [11]

اضطرابات محددة

يمكن أن تختلف عواقب التنكس العصبي بشكل كبير اعتمادًا على المنطقة المصابة المحددة، بدءًا من المشكلات المتعلقة بالحركة وحتى تطور الخرف. [12] [13]

مرض الزهايمر

مقارنة أنسجة المخ بين فرد سليم ومريض مصاب بمرض الزهايمر، مما يوضح مدى موت الخلايا العصبية

مرض الزهايمر (AD) هو مرض تنكسي عصبي مزمن يؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية والمشابك في القشرة المخية وبعض الهياكل تحت القشرية، مما يؤدي إلى ضمور شديد في الفص الصدغي والفص الجداري وأجزاء من القشرة الجبهية والتلفيف الحزامي . [14] إنه أكثر أمراض التنكّس العصبي شيوعًا. [ 1] حتى مع استخدام مليارات الدولارات لإيجاد علاج لمرض الزهايمر، لم يتم العثور على علاجات فعالة. [15] في التجارب السريرية، تتمتع استراتيجيات العلاج المستقرة والفعالة لمرض الزهايمر بمعدل فشل 99.5٪. [16] تشمل أسباب معدل الفشل هذا جرعات الدواء غير المناسبة، واختيار الهدف والمشارك غير الصحيح، والمعرفة غير الكافية بالفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر. حاليًا، تشخيصات مرض الزهايمر دون المستوى، ويجب استخدام طرق أفضل لمختلف جوانب التشخيص السريري. [17] يبلغ معدل التشخيص الخاطئ لمرض الزهايمر 20٪. [17]

يتميز مرض الزهايمر في المقام الأول بوجود لويحات أميلويد وتشابكات ليفية عصبية . تتكون اللويحات من ببتيدات صغيرة ، يبلغ طولها عادةً من 39 إلى 43 حمضًا أمينيًا، تسمى بيتا أميلويد (وتُكتب أيضًا باسم A-beta أو Aβ). بيتا أميلويد هو جزء من بروتين أكبر يسمى بروتين سلائف أميلويد (APP)، وهو بروتين عبر الغشاء يخترق غشاء الخلية العصبية. يبدو أن APP يلعب دورًا في نمو الخلايا العصبية الطبيعي والبقاء على قيد الحياة وإصلاح ما بعد الإصابة. [18] [19] يتم تقسيم APP إلى أجزاء أصغر بواسطة إنزيمات مثل جاما سيكريتاز وبيتا سيكريتاز . [20] ينتج أحد هذه الأجزاء ألياف بيتا أميلويد التي يمكن أن تتجمع ذاتيًا في لويحات أميلويد خارج الخلية الكثيفة. [21] [22]

مرض باركنسون

مرض باركنسون (PD) هو ثاني أكثر اضطراب عصبي تنكسي شيوعًا. [23] يتجلى عادةً في بطء الحركة والتصلب والارتعاش أثناء الراحة وعدم استقرار الوضع. تم الإبلاغ عن أن معدل الانتشار الخام لمرض باركنسون يتراوح من 15 لكل 100000 إلى 12500 لكل 100000، ومعدل حدوث مرض باركنسون من 15 لكل 100000 إلى 328 لكل 100000، مع كون المرض أقل شيوعًا في الدول الآسيوية.

يتميز مرض باركنسون في المقام الأول بموت الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ، وهي منطقة من الدماغ المتوسط . سبب هذا الموت الخلوي الانتقائي غير معروف. ومن الجدير بالذكر أن مجمعات وتجمعات ألفا-ساينيوكلين - يوبيكويتين لوحظت تتراكم في أجسام لوي داخل الخلايا العصبية المصابة. ويُعتقد أن العيوب في آلية نقل البروتين والتنظيم، مثل RAB1 ، قد تلعب دورًا في آلية المرض هذه. [24] قد يؤدي ضعف النقل المحوري لألفا-ساينيوكلين أيضًا إلى تراكمه في أجسام لوي. كشفت التجارب عن انخفاض معدلات نقل كل من النوع البري واثنين من الطفرات العائلية المرتبطة بمرض باركنسون من ألفا-ساينيوكلين عبر محاور الخلايا العصبية المزروعة. [25] يمكن أن يكون تلف الغشاء بواسطة ألفا-ساينيوكلين آلية أخرى لمرض باركنسون. [26]

العامل الرئيسي المعروف للخطر هو العمر. يمكن أن تتسبب الطفرات في الجينات مثل ألفا سينيوكلين (SNCA)، وكيناز التكرار الغني بالليوسين 2 (LRRK2)، وجلوكوسيريبروزيداز (GBA)، وبروتين تاو (MAPT) أيضًا في الإصابة بمرض باركنسون الوراثي أو زيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون. [27] في حين أن مرض باركنسون هو ثاني أكثر الاضطرابات العصبية التنكسية شيوعًا، إلا أن مشاكل التشخيص لا تزال قائمة. [28] تعد مشاكل حاسة الشم أحد الأعراض المنتشرة لمرض باركنسون (PD)، ومع ذلك، يشكك بعض علماء الأعصاب في فعاليتها. [28] تعد طريقة التقييم هذه مصدرًا للجدل بين المتخصصين الطبيين. [28] قد يلعب ميكروبيوم الأمعاء دورًا في تشخيص مرض باركنسون، وتشير الأبحاث إلى طرق مختلفة يمكن أن تحدث ثورة في مستقبل علاج مرض باركنسون. [29]

مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون (HD) هو اضطراب عصبي تنكسي جسمي سائد نادر يحدث بسبب طفرات في جين هنتنغتون (HTT) . يتميز مرض هنتنغتون بفقدان الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة وتضخم النجم . [30] [31] [32] أول منطقة في الدماغ تتأثر بشكل كبير هي المخطط ، تليها انحلال القشرة الجبهية والصدغية . [33] ترسل نوى تحت المهاد في المخطط إشارات تحكم إلى الكرة الشاحبة ، والتي تبدأ الحركة وتعدلها. وبالتالي فإن الإشارات الأضعف من نوى تحت المهاد تسبب انخفاض بدء وتعديل الحركة، مما يؤدي إلى الحركات المميزة للاضطراب، ولا سيما الرقص . [34] يظهر مرض هنتنغتون في وقت لاحق من الحياة على الرغم من أن البروتينات التي تسبب المرض تعمل على الظهور من مراحلها المبكرة في البشر المتأثرين بالبروتينات. [35] إلى جانب كونه اضطرابًا تنكسيًا عصبيًا، فإن مرض هنتنغتون مرتبط بمشاكل في النمو العصبي. [35]

يحدث مرض هنتنغتون بسبب توسع مسار البوليجلوتامين في جين هنتنغتون، مما يؤدي إلى ظهور هنتنغتون المتحور. تتشكل مجموعات هنتنغتون المتحور كأجسام تضمين في الخلايا العصبية، وقد تكون سامة بشكل مباشر. بالإضافة إلى ذلك، قد تتسبب في إتلاف المحركات الجزيئية والأنابيب الدقيقة للتدخل في النقل المحوري الطبيعي ، مما يؤدي إلى ضعف نقل البضائع المهمة مثل BDNF . [25] لا يوجد حاليًا علاجات فعالة لمرض هنتنغتون من شأنها تعديل المرض. [36]

تصلب متعدد

التصلب المتعدد (MS) هو مرض مزمن منهك يؤدي إلى إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي ، ويحدث بسبب هجوم مناعي ذاتي يؤدي إلى فقدان تدريجي لغمد الميالين على المحاور العصبية. [37] يؤدي الانخفاض الناتج في سرعة نقل الإشارة إلى فقدان الوظيفة التي تشمل ضعفًا إدراكيًا وحركيًا اعتمادًا على موقع الآفة. [37] يحدث تطور التصلب المتعدد بسبب نوبات الالتهاب المتزايد، والذي يُقترح أنه يرجع إلى إطلاق مستضدات مثل جليكوبروتين الميالين قليل التغصن وبروتين الميالين الأساسي وبروتين البروتيوليبيد ، مما يتسبب في استجابة مناعية ذاتية. [38] يؤدي هذا إلى إطلاق سلسلة من جزيئات الإشارة التي تؤدي إلى عبور الخلايا التائية والخلايا البائية والبلعميات حاجز الدم في الدماغ ومهاجمة الميالين على المحاور العصبية مما يؤدي إلى الالتهاب. [39] يؤدي إطلاق المزيد من المستضدات إلى التنكس اللاحق مما يتسبب في زيادة الالتهاب. [40] يظهر التصلب المتعدد على هيئة طيف يعتمد على درجة الالتهاب، حيث يعاني غالبية المرضى من نوبات مبكرة من الانتكاس والتحسن من التدهور العصبي بعد فترة من التعافي. وقد ينتقل بعض هؤلاء الأفراد إلى تطور أكثر خطية للمرض، بينما يبدأ حوالي 15% من الآخرين بمسار تقدمي عند بداية التصلب المتعدد. تساهم الاستجابة الالتهابية في فقدان المادة الرمادية، ونتيجة لذلك تكرس الأدبيات الحالية نفسها لمكافحة الجانب الالتهابي الذاتي للمرض. [39] في حين أن هناك العديد من الروابط السببية المقترحة بين فيروس إبشتاين بار والأليل HLA-DRB1*15:01 وبداية التصلب المتعدد - فقد تساهم في درجة الهجوم المناعي الذاتي والالتهاب الناتج - إلا أنها لا تحدد بداية التصلب المتعدد. [39]

التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري (ALS)، والذي يشار إليه عادةً بمرض لو جيريج ، هو اضطراب عصبي تنكسي نادر يتميز بالفقدان التدريجي لكل من الخلايا العصبية الحركية العلوية (UMNs) والخلايا العصبية الحركية السفلية (LMNs). [41] على الرغم من أن الأعراض الأولية قد تختلف، إلا أن معظم المرضى يصابون بضعف العضلات الهيكلية الذي يتطور ليشمل الجسم بالكامل. [41] لا يزال السبب الدقيق لمرض التصلب الجانبي الضموري غير معروف. في عام 1993، تم اكتشاف طفرات غير متجانسة في الجين الذي يشفر إنزيم مضاد الأكسدة سوبر أكسيد ديسميوتاز 1 (SOD1) في مجموعة فرعية من المرضى المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري العائلي. وفي الآونة الأخيرة، تم ربط بروتين ربط الحمض النووي TAR 43 (TDP-43) وتجمعات بروتين الساركوما المندمجة (FUS) ببعض حالات المرض، ويُعتقد أن الطفرة في الكروموسوم 9 ( C9orf72 ) هي السبب الأكثر شيوعًا المعروف لمرض التصلب الجانبي الضموري المتفرق. التشخيص المبكر لمرض التصلب الجانبي الضموري أصعب من غيره من الأمراض العصبية التنكسية حيث لا توجد وسيلة فعالة للغاية لتحديد بدايته المبكرة. [41] حاليًا، هناك أبحاث جارية فيما يتعلق بتشخيص مرض التصلب الجانبي الضموري من خلال اختبارات الخلايا العصبية الحركية العلوية. [42] يتكون مقياس بن للخلايا العصبية الحركية العلوية (PUMNS) من 28 معيارًا بنطاق درجات يتراوح من 0 إلى 32. [42] تشير الدرجة الأعلى إلى مستوى أعلى من العبء الواقع على الخلايا العصبية الحركية العلوية. [42] أثبت مقياس بن للخلايا العصبية الحركية العلوية فعاليته في تحديد العبء الواقع على الخلايا العصبية الحركية العلوية لدى المرضى المصابين. [42]

قدمت الأبحاث المستقلة أدلة في المختبر على أن المواقع الخلوية الأولية حيث تعمل طفرات SOD1 تقع على الخلايا النجمية . [43] [44] ثم تسبب الخلايا النجمية التأثيرات السامة على الخلايا العصبية الحركية . [45] لا تزال الآلية المحددة للسمية بحاجة إلى التحقيق، لكن النتائج مهمة لأنها تشير إلى خلايا أخرى غير الخلايا العصبية في التنكس العصبي. [46]

مرض باتن

مرض باتن هو اضطراب عصبي تنكسي نادر ومميت يبدأ في مرحلة الطفولة. [47] مرض باتن هو الاسم الشائع لمجموعة من اضطرابات تخزين الليسوسومات المعروفة باسم ليبوفوسينوزات السيرويد العصبية (NCLs) - كل منها ناتج عن طفرة جينية محددة، [47] منها ثلاثة عشر. [48] نظرًا لأن مرض باتن نادر جدًا، فإن انتشاره في جميع أنحاء العالم يبلغ حوالي 1 من كل 100000 ولادة حية. [48] في أمريكا الشمالية، يظهر مرض NCL3 (NCL الشبابي) عادةً بين سن 4 و 7 سنوات. [49] يتميز مرض باتن بضعف الحركة والصرع والخرف وفقدان البصر وقصر العمر. [50] فقدان البصر هو العلامة الأولى الشائعة لمرض باتن. [49] يسبق فقدان البصر عادةً تغيرات معرفية وسلوكية ونوبات صرع وفقدان القدرة على المشي. [49] من الشائع أن يصاب الأشخاص باضطرابات في نظم القلب وصعوبات في تناول الطعام مع تقدم المرض. [49] يعتمد تشخيص مرض باتن على دمج العديد من المعايير: العلامات والأعراض السريرية، وتقييمات العين، وتخطيط كهربية الدماغ (EEG)، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (MRI). [48] يتم تأكيد التشخيص الذي توفره هذه النتائج من خلال الاختبارات الجينية والكيميائية الحيوية. [48] لم تكن هناك علاجات فعالة متاحة لمنع انتشار المرض على نطاق واسع قبل السنوات القليلة الماضية. [48] في السنوات الأخيرة، تم إنشاء المزيد من النماذج لتسريع عملية البحث عن طرق لعلاج مرض باتن. [48]

مرض كروتزفيلد جاكوب

مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) هو مرض بريوني يتميز بالخرف السريع التقدم. [51] تتجمع البروتينات المشوهة التي تسمى البريونات في أنسجة المخ مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. [52] مرض كروتزفيلد جاكوب المتغير (vCJD) هو الشكل المعدي الذي يأتي من لحم بقرة مصابة باعتلال الدماغ الإسفنجي البقري ، ويسمى أيضًا مرض جنون البقر. [53]

عوامل الخطر

شيخوخة

إن عامل الخطر الأكبر للأمراض العصبية التنكسية هو الشيخوخة . تساهم طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا وكذلك الإجهاد التأكسدي في الشيخوخة. [54] العديد من هذه الأمراض متأخرة الظهور، مما يعني أن هناك بعض العوامل التي تتغير مع تقدم الشخص في العمر لكل مرض. [9] أحد العوامل الثابتة هو أنه في كل مرض، تفقد الخلايا العصبية وظيفتها تدريجيًا مع تقدم المرض مع تقدم العمر. وقد اقترح أن تراكم تلف الحمض النووي يوفر الرابط السببي الأساسي بين الشيخوخة والأمراض العصبية التنكسية. [55] [56] يعاني حوالي 20-40٪ من الأشخاص الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 60 و 78 عامًا من انخفاضات ملحوظة في الأداء الإدراكي في العديد من المجالات بما في ذلك الذاكرة العاملة والمكانية والعرضية وسرعة المعالجة. [57]

العدوى

المخاطر الناجمة عن التعرض للفيروسات وفقًا لدراسة أجريت في أحد البنوك الحيوية [58]

تشير دراسة باستخدام السجلات الصحية الإلكترونية إلى أن التعرض لـ 45 فيروسًا (22 منها تم تكرارها باستخدام البنك الحيوي في المملكة المتحدة ) يمكن أن يزيد بشكل كبير من مخاطر الإصابة بالأمراض العصبية التنكسية، بما في ذلك ما يصل إلى 15 عامًا بعد الإصابة. [58] [59]

الآليات

علم الوراثة

تنتج العديد من الأمراض العصبية التنكسية عن طفرات جينية ، معظمها موجود في جينات غير ذات صلة تمامًا. في العديد من الأمراض المختلفة، يكون للجين المتحور سمة مشتركة: تكرار ثلاثية نوكليوتيدات CAG. يشفر CAG حمض الجلوتامين الأميني . يؤدي تكرار CAG إلى مسار متعدد الجلوتامين (polyQ) . تُعرف الأمراض المرتبطة بهذه الطفرات باسم اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات . [60] [61]

تتسبب تكرارات البوليجلوتامين عادةً في حدوث مرض مهيمن. يمكن لبقايا الجلوتامين الزائدة أن تكتسب خصائص سامة من خلال مجموعة متنوعة من الطرق، بما في ذلك طي البروتين غير المنتظم ومسارات التحلل، والتوطين الفرعي الخلوي المتغير، والتفاعلات غير الطبيعية مع البروتينات الخلوية الأخرى. [60] غالبًا ما تستخدم دراسات PolyQ مجموعة متنوعة من نماذج الحيوانات لأن هناك مثل هذا المحفز المحدد بوضوح - التوسع المتكرر. تم إجراء بحث مكثف باستخدام نماذج الديدان الخيطية ( C. elegans )، وذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا )، والفئران، والقرود غير البشرية. [61] [62]

تنتج تسعة أمراض عصبية تنكسية وراثية عن توسع مسار ثلاثي نوكليوتيد CAG وبولي كيو، بما في ذلك مرض هنتنغتون وخلل التنسج المخيخي الشوكي . [63]

علم الوراثة فوق الجينية

وقد تم إثبات وجود تعديلات وراثية لبعض الجينات في هذا النوع من الأمراض. ومن الأمثلة على ذلك جين FKBP5 ، الذي يزداد تعبيره تدريجيًا مع تقدم العمر وقد ارتبط بمرحلة براك وزيادة أمراض تاو في المختبر وفي نماذج الفئران لمرض الزهايمر. [64]

طي البروتين بشكل خاطئ

يتم تصنيف العديد من الأمراض العصبية التنكسية على أنها اعتلالات بروتينية لأنها مرتبطة بتجمع البروتينات المشوهة . تعتبر سمية البروتين واحدة من الآليات الرئيسية للعديد من الأمراض العصبية التنكسية. [65]

الآليات داخل الخلايا

مسارات تحلل البروتين

مرض باركنسون ومرض هنتنغتون كلاهما من الأمراض التي تبدأ في وقت متأخر وترتبط بتراكم البروتينات السامة داخل الخلايا. تُعرف الأمراض الناجمة عن تراكم البروتينات باسم اعتلالات البروتين ، وهي ناجمة في المقام الأول عن تراكمات في الهياكل التالية: [9]

  • السيتوزول، على سبيل المثال مرض باركنسون ومرض هنتنغتون
  • النواة، على سبيل المثال، خلل التنسج المخيخي من النوع الأول (SCA1)
  • الشبكة الإندوبلازمية (ER)، (كما هو الحال مع طفرات النيوروسيربين التي تسبب اعتلال الدماغ العائلي مع أجسام تضمين النيوروسيربين)
  • البروتينات التي تفرز خارج الخلايا، أميلويد بيتا في مرض الزهايمر

هناك طريقتان رئيسيتان تستخدمهما الخلايا حقيقية النواة لإزالة البروتينات أو العضيات المزعجة:

  • اليوبيكويتين-البروتوزوم: يعتبر بروتين اليوبيكويتين مع الإنزيمات مفتاحًا لتحلل العديد من البروتينات التي تسبب اعتلالات البروتين بما في ذلك توسعات بولي كيو وألفا سينيوكلين. تشير الأبحاث إلى أن إنزيمات البروتوزوم قد لا تكون قادرة على تقسيم هذه البروتينات غير المنتظمة بشكل صحيح، مما قد يؤدي إلى ظهور أنواع أكثر سمية. هذا هو الطريق الأساسي الذي تستخدمه الخلايا لتحلل البروتينات. [9]
    • يتوافق انخفاض نشاط البروتيازوم مع النماذج التي تتشكل فيها تجمعات البروتين داخل الخلايا. ولا يزال من غير المعروف ما إذا كانت هذه التجمعات سببًا أو نتيجة للتنكس العصبي. [9]
  • مسارات الالتهام الذاتي-الليزوزوم: شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج (PCD)، يصبح هذا المسار المفضل عندما يكون البروتين عرضة للتجمع مما يعني أنه ركيزة بروتيازومية رديئة. يمكن تقسيم هذا إلى شكلين من أشكال الالتهام الذاتي: الالتهام الذاتي الكبير والالتهام الذاتي بوساطة المرافق (CMA) . [9]
    • تشارك عملية الالتهام الذاتي الكبيرة في إعادة تدوير المغذيات للجزيئات الكبيرة في ظل ظروف المجاعة، وبعض مسارات موت الخلايا المبرمج، وفي حالة غيابها، تؤدي إلى تكوين شوائب يوبيكينية. تؤدي التجارب التي أجريت على الفئران مع وجود جينات الالتهام الذاتي الكبيرة المحصورة في الخلايا العصبية إلى ظهور تجمعات داخل الخلايا العصبية مما يؤدي إلى التنكس العصبي. [9]
    • قد تؤدي عيوب الالتهام الذاتي التي يسببها المرافق أيضًا إلى التنكس العصبي. وقد أظهرت الأبحاث أن البروتينات الطافرة ترتبط بمستقبلات مسار CMA على الغشاء الليزوزومي وبالتالي تمنع تحللها الخاص وكذلك تحلل الركائز الأخرى. [9]

تلف الغشاء

يمكن أن يساهم تلف أغشية العضيات بواسطة البروتينات الأحادية أو الأوليغوميرية أيضًا في هذه الأمراض. يمكن أن يتسبب ألفا سينيوكلين في تلف الأغشية عن طريق إحداث انحناء الغشاء، [26] ويسبب تضخمًا وتكوّن حويصلات واسعة النطاق عند حضنه بحويصلات فوسفوليبيد اصطناعية. [26] تتكون الأنابيب المتكونة من هذه الحويصلات الدهنية من أنابيب ميسيلار وأنابيب ثنائية الطبقة. إن الحث المكثف لانحناء الغشاء ضار بالخلية ومن شأنه أن يؤدي في النهاية إلى موت الخلية. بصرف النظر عن الهياكل الأنبوبية، يمكن أن يشكل ألفا سينيوكلين أيضًا جسيمات نانوية من البروتين الدهني مشابهة للبروتينات الدهنية.

خلل في الميتوكوندريا

الشكل الأكثر شيوعًا لموت الخلايا في التنكس العصبي هو من خلال مسار موت الخلية المبرمج الداخلي للميتوكوندريا. يتحكم هذا المسار في تنشيط الكاسبيز 9 من خلال تنظيم إطلاق السيتوكروم سي من الحيز بين الغشاء الميتوكوندريا . تعد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) منتجات ثانوية طبيعية لنشاط سلسلة التنفس الميتوكوندريا. يتم التوسط في تركيز أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة مضادات الأكسدة الميتوكوندريا مثل أكسيد المنغنيز الفائق ديسميوتاز (SOD2) وبيروكسيديز الجلوتاثيون . يعد الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ( الإجهاد التأكسدي ) سمة أساسية لجميع الاضطرابات العصبية التنكسية. بالإضافة إلى تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية، تشارك الميتوكوندريا أيضًا في وظائف دعم الحياة بما في ذلك توازن الكالسيوم، وPCD، والانشطار والاندماج الميتوكوندريا ، وتركيز الدهون في أغشية الميتوكوندريا، وانتقال نفاذية الميتوكوندريا. من المرجح أن يؤدي مرض الميتوكوندريا المؤدي إلى التنكس العصبي، على الأقل على مستوى ما، إلى إشراك كل هذه الوظائف. [66]

هناك أدلة قوية على أن الخلل في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي يلعبان دورًا سببيًا في التسبب في الأمراض العصبية التنكسية، بما في ذلك أربعة من الأمراض الأكثر شهرة وهي الزهايمر وباركنسون وهنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري . [ 54 ]

تكون الخلايا العصبية معرضة بشكل خاص للتلف التأكسدي بسبب نشاطها الأيضي القوي المرتبط بمستويات النسخ العالية ، واستهلاك الأكسجين العالي، ودفاع مضادات الأكسدة الضعيف . [67] [68]

تلف الحمض النووي

يستقلب المخ ما يصل إلى خمس الأكسجين المستهلك، وتعد أنواع الأكسجين التفاعلية التي تنتجها عملية التمثيل الغذائي التأكسدي مصدرًا رئيسيًا لتلف الحمض النووي في المخ . إن تلف الحمض النووي للخلية ضار بشكل خاص لأن الحمض النووي هو المخطط لإنتاج البروتين وعلى عكس الجزيئات الأخرى لا يمكن استبداله ببساطة عن طريق إعادة التخليق. إن ضعف الخلايا العصبية بعد الانقسام الفتيلي لتلف الحمض النووي (مثل الآفات التأكسدية أو أنواع معينة من كسر خيوط الحمض النووي)، إلى جانب الانخفاض التدريجي في أنشطة آليات الإصلاح ، يمكن أن يؤدي إلى تراكم تلف الحمض النووي مع تقدم العمر ويساهم في شيخوخة الدماغ والتنكس العصبي. [69] كسر سلسلة واحدة من الحمض النووي شائع ويرتبط بمرض التنكس العصبي رنح - عسر الحركة العينية . [70] [68] يرتبط زيادة تلف الحمض النووي التأكسدي في المخ بمرض الزهايمر ومرض باركنسون . [70] تم ربط إصلاح الحمض النووي المعيب باضطرابات التنكس العصبي مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري وتوسع الشعيرات الدموية ومتلازمة كوكايين ومرض باركنسون وجفاف الجلد المصطبغ . [70] [69]

النقل المحوري

تم ملاحظة تورم المحور العصبي، والكرات المحورية في العديد من الأمراض العصبية التنكسية المختلفة. يشير هذا إلى أن المحاور المعيبة لا توجد فقط في الخلايا العصبية المريضة، بل إنها قد تسبب أيضًا إصابة مرضية معينة بسبب تراكم العضيات. يمكن تعطيل النقل المحوري من خلال مجموعة متنوعة من الآليات بما في ذلك تلف: الكينيسين والدينين السيتوبلازمي ، والأنابيب الدقيقة ، والحمولات، والميتوكوندريا . [25] عندما يتم تعطيل النقل المحوري بشدة ، غالبًا ما يتم تحفيز مسار تنكسي يُعرف باسم التنكس الشبيه بالوالريان . [71]

موت الخلايا المبرمج

الموت الخلوي المبرمج (PCD) هو موت الخلية بأي شكل من الأشكال، بوساطة برنامج داخل الخلايا. [72] يمكن تنشيط هذه العملية في الأمراض التنكسية العصبية بما في ذلك مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري ومرض الزهايمر ومرض هنتنغتون. [73] قد يكون الموت الخلوي المبرمج الملحوظ في الأمراض التنكسية العصبية مسببًا للأمراض بشكل مباشر؛ بدلاً من ذلك، قد يحدث الموت الخلوي المبرمج استجابة لإصابة أخرى أو عمليات مرضية. [10]

موت الخلايا المبرمج (النوع الأول)

موت الخلايا المبرمج هو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج في الكائنات متعددة الخلايا. وهو أحد الأنواع الرئيسية لموت الخلايا المبرمج (PCD) ويتضمن سلسلة من الأحداث الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى مورفولوجيا الخلية المميزة وموتها.

  • المسارات الخلوية المبرمجة للموت الخارجي: تحدث عندما تقوم عوامل خارج الخلية بتنشيط مستقبلات موت سطح الخلية (على سبيل المثال، Fas) مما يؤدي إلى تنشيط الكاسباسات -8 أو -10. [10]
  • المسارات الخلوية الذاتية: تنتج عن إطلاق الميتوكوندريا لسيتوكروم سي أو خلل في الشبكة الإندوبلازمية، وكل منهما يؤدي إلى تنشيط كاسباس 9. النواة وجهاز جولجي هما عضيات أخرى تحتوي على مستشعرات للتلف، والتي يمكن أن تقود الخلايا إلى مسارات خلوية. [10] [74]

تنشطر الكاسبيزات (بروتيازات حمض السيستين والأسبارتيك) عند بقايا أحماض أمينية محددة للغاية . هناك نوعان من الكاسبيزات: الكاسبيزات المبدئية والكاسبيزات المؤثرة . تنشط الكاسبيزات المبدئية الأشكال غير النشطة من الكاسبيزات المؤثرة. وهذا ينشط الكاسبيزات المؤثرة التي تنشط بدورها البروتينات الأخرى مما يؤدي إلى بدء موت الخلية. [10]

الالتهام الذاتي (النوع الثاني)

الالتهام الذاتي هو شكل من أشكال البلعمة داخل الخلايا حيث تستهلك الخلية بنشاط العضيات التالفة أو البروتينات المشوهة عن طريق تغليفها في جسيم الالتهام الذاتي ، والذي يندمج مع الليزوزوم لتدمير محتويات الجسيم الالتهام الذاتي. نظرًا لأن العديد من الأمراض العصبية التنكسية تظهر تجمعات بروتينية غير عادية، فمن المفترض أن العيوب في الالتهام الذاتي يمكن أن تكون آلية شائعة للتنكس العصبي. [10]

السيتوبلازم (النوع الثالث)

يمكن أن يحدث PCD أيضًا من خلال عمليات غير موتية للخلايا، والمعروفة أيضًا باسم موت الخلايا من النوع الثالث أو موت الخلايا السيتوبلازمي. على سبيل المثال، قد يحدث PCD من النوع الثالث بسبب السمية الغذائية، أو فرط تنشيط مستقبلات عامل التغذية. يمكن أن تسبب السموم الخلوية التي تسبب PCD نخرًا في تركيزات منخفضة، أو نخرًا (مزيج من موت الخلايا المبرمج والنخر) في تركيزات أعلى. لا يزال من غير الواضح بالضبط ما هو مزيج موت الخلايا المبرمج، وعدم موت الخلايا المبرمج، والنخر الذي يسبب أنواعًا مختلفة من نخر. [10]

الترانسجلوتاميناز

الترانسجلوتاميناز هي إنزيمات بشرية موجودة في كل مكان في جسم الإنسان وفي الدماغ على وجه الخصوص. [75]

الوظيفة الرئيسية للترانسغلوتامينازات هي ربط البروتينات والببتيدات داخل الجزيئات وبين الجزيئات، من خلال نوع من الروابط التساهمية تسمى الروابط الأيزوببتيدية ، في تفاعل يسمى الترانسغلوتامين أو الترابط المتقاطع . [75]

يؤدي ارتباط الترانسجلوتاميناز بهذه البروتينات والببتيدات إلى تكتلها معًا. تصبح الهياكل الناتجة شديدة المقاومة للاضطرابات الكيميائية والميكانيكية. [75]

تشترك أغلب الأمراض العصبية التنكسية البشرية ذات الصلة في خاصية وجود هياكل غير طبيعية تتكون من البروتينات والببتيدات . [75]

كل من هذه الأمراض العصبية التنكسية لها بروتين أو ببتيد رئيسي واحد (أو عدة) محدد. في مرض الزهايمر ، هذه هي بيتا أميلويد وتاو . في مرض باركنسون ، هي ألفا سينيوكلين . في مرض هنتنغتون ، هي هنتنغتين . [75]

ركائز الترانسجلوتاميناز : لقد ثبت أن بيتا أميلويد ، وتاو ، وألفا سينيوكلين ، وهنتنجتين هي ركائز الترانسجلوتامينازفي المختبر أو في الجسم الحي، أي أنه يمكن ربطها بواسطة الترانسجلوتاميناز بروابط تساهمية مع بعضها البعض وربما مع أي ركيزة أخرى للترانسجلوتاميناز في الدماغ. [75]

زيادة التعبير عن الترانسجلوتاميناز : لقد ثبت أنه في هذه الأمراض العصبية التنكسية (مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون)يزداد التعبير عن إنزيم الترانسجلوتاميناز . [75]

وجود روابط إيزوببتيدية في هذه الهياكل: تم الكشف عن وجود روابط إيزوببتيدية (نتيجة لتفاعل الترانسجلوتاميناز ) في الهياكل غير الطبيعية التي تميز هذه الأمراض العصبية التنكسية . [75]

التوطين المشترك: تم الكشف عن التوطين المشترك لروابط الببتيدات المؤثرة على الترانسجلوتاميناز مع هذه الهياكل غير الطبيعية في تشريح أدمغة المرضى المصابين بهذه الأمراض. [75]

إدارة

إن عملية التنكس العصبي ليست مفهومة بشكل جيد، وبالتالي فإن الأمراض الناجمة عنها ليس لها علاج حتى الآن.

نماذج حيوانية في البحث

في البحث عن علاجات فعالة (على عكس الرعاية التلطيفية )، يستخدم الباحثون نماذج حيوانية للمرض لاختبار العوامل العلاجية المحتملة. توفر الكائنات النموذجية وسيلة غير مكلفة وسريعة نسبيًا لأداء وظيفتين رئيسيتين: تحديد الهدف والتحقق من صحة الهدف. معًا، تساعد هذه في إظهار قيمة أي استراتيجيات علاجية وأدوية محددة عند محاولة تخفيف شدة المرض. ومن الأمثلة على ذلك عقار Dimebon من Medivation، Inc. في عام 2009، كان هذا العقار في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لاستخدامه في مرض الزهايمر، وكذلك التجارب السريرية للمرحلة الثانية لاستخدامه في مرض هنتنغتون. [61] في مارس 2010، تم إصدار نتائج المرحلة الثالثة من التجارب السريرية؛ فشل عقار Dimebon التجريبي لمرض الزهايمر في تجربة CONNECTION المحورية للمرضى المصابين بمرض خفيف إلى متوسط. [76] مع CONCERT، فشلت تجربة المرحلة الثالثة المتبقية لشركة Pfizer وMedivation لـ Dimebon (latrepirdine) في مرض الزهايمر في عام 2012، مما أدى فعليًا إلى إنهاء التطوير في هذا المؤشر. [77]

في تجربة أخرى باستخدام نموذج الفئران لمرض الزهايمر، تم إثبات أن الإعطاء الجهازي لببتيد البرولين الغني (PRP)-1 في منطقة تحت المهاد يوفر تأثيرات وقائية للأعصاب ويمكن أن يمنع التنكس العصبي في الحُصين بيتا أميلويد 25-35. يشير هذا إلى أنه قد تكون هناك قيمة علاجية لببتيد البرولين الغني (PRP)-1. [78]

سبل أخرى للتحقيق

يقدم تحلل البروتين خيارات علاجية في منع تخليق البروتينات غير المنتظمة وتحللها. وهناك أيضًا اهتمام بزيادة تنظيم الالتهام الذاتي للمساعدة في إزالة التجمعات البروتينية المتورطة في التنكس العصبي. يتضمن كلا الخيارين مسارات معقدة للغاية لم نبدأ في فهمها إلا الآن. [9]

الهدف من العلاج المناعي هو تعزيز جوانب الجهاز المناعي. وقد تم اقتراح التطعيمات النشطة والسلبية لمرض الزهايمر وأمراض أخرى؛ ومع ذلك، يجب إجراء المزيد من الأبحاث لإثبات السلامة والفعالية عند البشر. [79]

الهدف العلاجي الحالي لعلاج مرض الزهايمر هو إنزيم بيتا سيكريتاز [80] [ مصدر غير أساسي مطلوب ] ، والذي يشارك في مسار المعالجة النشوية الذي يؤدي إلى التراكم المرضي للبروتينات في الدماغ. عندما يتم ربط الجين الذي يشفر بروتين مقدمة الأميلويد (APP) بواسطة ألفا سيكريتاز [81] [ مصدر غير أساسي مطلوب ] بدلاً من بيتا سيكريتاز، لا يتم إنتاج البروتين السام بيتا أميلويد. يمكن أن يمنع التثبيط المستهدف [82] لبيتا سيكريتاز الموت العصبي المسؤول عن أعراض مرض الزهايمر.

يصف الدكتور أنطونيو باربيرا، وهو طبيب سابق في أمراض النساء والتوليد ، رياضة تنس الطاولة للمرضى الذين يعانون من اضطراب عصبي خطير . [83]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ ab Erkkinen, Michael G.; Kim, Mee-Ohk; Geschwind, Michael D (أبريل 2018). "علم الأعصاب السريري وعلم الأوبئة للأمراض العصبية التنكسية الرئيسية". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 10 (4): 20. doi :10.1101/cshperspect.a033118. PMC 5880171.  PMID 28716886  .
  2. ^ Lamptey RN، Chaulagain B، Trivedi R، Gothwal A، Layek B، Singh J (فبراير 2022). "مراجعة الاضطرابات العصبية التنكسية الشائعة: الأساليب العلاجية الحالية والدور المحتمل للعلاجات النانوية". Int J Mol Sci . 23 (3): 1851. doi : 10.3390/ijms23031851 . PMC 8837071. PMID  35163773. 
  3. ^ "أساسيات الدماغ: حياة وموت الخلية العصبية | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية". www.ninds.nih.gov . تم الاسترجاع في 12 يوليو 2024 .
  4. ^ باتو، جوستافو؛ إسكريتشس، أنيرا؛ ريتر، بيترا؛ ديكو، جوستافو (2024-03-31). "اضطرابات ديناميكيات الدماغ بالكامل في تطور مرض الزهايمر: فهم تأثير بيتا أميلويد وتاو". bioRxiv : 2024.03.29.587333. doi :10.1101/2024.03.29.587333. PMC 10996678. PMID  38585882 . 
  5. ^ بيريرا، تي إم سي؛ كوكو، إل زد؛ تون، إيه إم إم؛ ميريليس، إس إس؛ كامبوس-تويميل، إم؛ كامباجنارو، بي بي؛ فاسكيز، إي سي (20 نوفمبر 2021). "السيناريو الناشئ لمحور الأمعاء والدماغ: الإجراءات العلاجية للممثل الجديد الكفير ضد الأمراض التنكسية العصبية". مضادات الأكسدة . 10 (11): 1845. doi : 10.3390/antiox10111845 . PMC 8614795. PMID  34829716 . 
  6. ^ ستيفنسون، جيه؛ نوتما، إي ؛ فان دير فالك، بي؛ أمور، إس (يونيو 2018). "الالتهاب في الأمراض العصبية التنكسية للجهاز العصبي المركزي". علم المناعة . 154 (2): 204-219. doi :10.1111/imm.12922. PMC 5980185. PMID  29513402. 
  7. ^ سينغ، أ؛ كوكريتي، ر؛ ساسو، ل؛ كوكريتي، س (22 أبريل 2019). "الإجهاد التأكسدي: عامل رئيسي في الأمراض التنكسية العصبية". الجزيئات . 24 (8): 1583. doi : 10.3390/molecules24081583 . PMC 6514564. PMID  31013638 . 
  8. ^ "ما هو مرض التنكس العصبي؟". JPND Research . 17 يوليو 2014 . تم الاسترجاع في 7 فبراير 2015 .
  9. ^ abcdefghi Rubinsztein DC (أكتوبر 2006). "أدوار مسارات تحلل البروتين داخل الخلايا في التنكس العصبي". مجلة الطبيعة . 443 (7113): 780–6. رمز Bibcode :2006Natur.443..780R. doi :10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  10. ^ abcdefg Bredesen DE، Rao RV، Mehlen P (أكتوبر 2006). “موت الخلايا في الجهاز العصبي”. طبيعة . 443 (7113): 796-802. بيب كود :2006Natur.443..796B. دوى :10.1038/nature05293. بمك 3970704 . بميد  17051206. 
  11. ^ تقرير الحالة العالمي بشأن الاستجابة الصحية العامة للخرف (PDF) . جنيف: منظمة الصحة العالمية. 2021. ISBN 978-92-4-003324-5تم الاسترجاع بتاريخ 14 أكتوبر 2022 .
  12. ^ أوفادي ، جوديت. أوروسز، فيرينك (2009). طي البروتين واختلاله: الأمراض التنكسية العصبية . التركيز على البيولوجيا الهيكلية. دوردريخت، هولندا، نيويورك، لندن: سبرينغر. رقم ISBN 978-1-4020-9434-7.
  13. ^ "الصفحة الرئيسية للمجلة". الكيمياء الحيوية الخلوية والفيزياء الحيوية . سبرينغر. 2024. doi :10.1007/12013.1559-0283. ISSN  1559-0283.
  14. ^ Wenk GL (2003). "التغيرات العصبية المرضية في مرض الزهايمر". مجلة الطب النفسي السريري . 64 (الملحق 9): 7-10. PMID  12934968.
  15. ^ Lock MM (27 أكتوبر 2013). معضلة الزهايمر: التشابكات بين الخرف والشيخوخة. دار نشر جامعة برينستون. ISBN 978-1-4008-4846-1. OCLC  859536969.
  16. ^ سفوب ستراك، دوبرافكا؛ كونجيفود، مارسيلا؛ سجود، مارينا؛ نيكولاك بيركوفيتش، ماتيا؛ نديك إرجافيك، جوردانا؛ فويك، باربرا. سيميتش، جوران؛ فوكيتش، فانا؛ ميميكا، نينوسلاف؛ بيفاك، نيلا (2021). “تخصيص رعاية وعلاج مرض الزهايمر: نظرة عامة”. علم الصيدلة الجيني والطب الشخصي . 14 : 631-653. دوى : 10.2147/PGPM.S284615 . بمك 8169052 . بميد  34093032. 
  17. ^ ab Archer MC, Hall PH, Morgan JC (2017). "[P2–430]: دقة التشخيص السريري لمرض الزهايمر في مراكز مرض الزهايمر (ADCS)". Alzheimer's & Dementia . 13 (7S_Part_16): 800–1. doi : 10.1016/j.jalz.2017.06.1086 . S2CID  54359937.
  18. ^ Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (يوليو 2006). "يتم تعديل تكوين المشبك ووظيفته بواسطة بروتين السلف الأميلويد". مجلة علوم الأعصاب . 26 (27): 7212–21. doi :10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMC 6673945. PMID  16822978 . 
  19. ^ Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (مايو 2003). "أدوار بروتين السلف الأميلويدي وشظاياه في تنظيم النشاط العصبي والمرونة والذاكرة". التقدم في علم الأعصاب . 70 (1): 1-32. doi :10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID  12927332. S2CID  25376584.
  20. ^ Hooper NM (أبريل 2005). "أدوار التحلل البروتيني والطوافات الدهنية في معالجة بروتين السلائف النشوية وبروتين البريون". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 33 (الجزء 2): 335-338. doi :10.1042/BST0330335. PMID  15787600.
  21. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (يونيو 2004). "أهمية اللويحات العصبية والتشابكات في تطور مرض الزهايمر وتطوره". علم الأعصاب . 62 (11): 1984–9. doi :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  22. ^ Ohnishi S, Takano K (مارس 2004). "ألياف الأميلويد من وجهة نظر طي البروتين". علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 (5): 511-524. doi :10.1007/s00018-003-3264-8. PMC 11138910. PMID 15004691.  S2CID 25739126  . 
  23. ^ الباز أ، كاركايون إل، كاب إس، مويسان إف (يناير 2016). “وبائيات مرض باركنسون”. مراجعة العصبية . 172 (1): 14-26. دوى :10.1016/j.neurol.2015.09.012. بميد  26718594.
  24. ^ "اكتشاف آلية مرض باركنسون"، أخبار أبحاث معهد هوارد هيوز الطبي، 22 يونيو 2006.
  25. ^ abc De Vos KJ, Grierson AJ, Ackerley S, Miller CC (2008). "دور النقل المحوري في الأمراض العصبية التنكسية". المراجعة السنوية لعلوم الأعصاب . 31 : 151–73. doi :10.1146/annurev.neuro.31.061307.090711. PMID  18558852.
  26. ^ اي بي سي فاركي جي، إيساس جي إم، ميزونو إن، جنسن إم بي، بهاتيا في كيه، جاو سي سي، وآخرون. (أكتوبر 2010). "إن تحريض انحناء الغشاء والأنابيب من السمات الشائعة للبروتينات السينوكلينات والبروتينات الدهنية". مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (42): 32486–93. دوى : 10.1074/jbc.M110.139576 . بمك 2952250 . بميد  20693280. 
  27. ^ Davis AA, Andruska KM, Benitez BA, Racette BA, Perlmutter JS, Cruchaga C (يناير 2016). "المتغيرات في GBA وSNCA وMAPT تؤثر على خطر الإصابة بمرض باركنسون والعمر عند الإصابة به والتقدم فيه". علم الأعصاب للشيخوخة . 37 : 209.e1–209.e7. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2015.09.014. PMC 4688052. PMID  26601739 . 
  28. ^ abc Schmidt, Nele; Paschen, Laura; Witt, Karsten (2020-11-16). Mirabella, Giovanni (محرر). "التقييم الذاتي غير الصحيح لوظائف الشم لدى مرضى مرض باركنسون قد يضلل طبيب الأعصاب". مرض باركنسون . 2020 : 1-5. doi : 10.1155/2020/7548394 . PMC 7683170. PMID  33274040 . 
  29. ^ هيل بيرنز، إيرين م.؛ ديبيليوس، جوستين دبليو.؛ مورتون، جيمس ت.؛ ويسمان، ويليام ت.؛ لويس، ماثيو ر.؛ والين، زاكاري د.؛ بيدادا، شيامال د.؛ فاكتور، ستيوارت أ.؛ مولهو، إريك؛ زابيتيان، سايروس ب.؛ نايت، روب (مايو 2017). "مرض باركنسون وأدوية مرض باركنسون لها توقيعات مميزة لميكروبيوم الأمعاء: مرض باركنسون والأدوية وميكروبيوم الأمعاء". اضطرابات الحركة . 32 (5): 739-749. doi :10.1002/mds.26942. PMC 5469442. PMID  28195358 . 
  30. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Circuits within the Basal Ganglia System". في Purves D (محرر). Neuroscience (الطبعة الثانية). سندرلاند، ماساتشوستس: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.NBK10847.
  31. ^ Estrada Sánchez AM, Mejía-Toiber J, Massieu L (أبريل 2008). "الموت العصبي الناتج عن الإثارة السامة ومرض هنتنغتون". أرشيفات البحوث الطبية . 39 (3): 265–76. doi :10.1016/j.arcmed.2007.11.011. PMID  18279698.
  32. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (نوفمبر 2007). "الخلايا الدبقية كمكونات جوهرية للأمراض العصبية التنكسية غير الخلوية المستقلة". Nature Neuroscience . 10 (11): 1355–60. doi :10.1038/nn1988. PMC 3110080. PMID  17965655 . 
  33. ^ Purves 2001، صندوق أ. مرض هنتنغتون
  34. ^ Crossman AR (مايو 2000). "التشريح الوظيفي لاضطرابات الحركة". مجلة التشريح . 196 (الجزء 4) (4): 519–25. doi :10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094. PMID  10923984 . 
  35. ^ أب بارنات، مونيا؛ كابيزي، مارياكريستينا؛ أباريسيو، استير؛ بولودا، سوزانا؛ ويناجل، دوريس؛ كاشر، راضية؛ قاسم، ريان؛ لينوار، صوفي؛ أغاسي، فابيان؛ براز، باربرا Y.؛ ليو ، جيه بينغ (2020-08-14). “مرض هنتنغتون يغير النمو العصبي البشري”. علوم . 369 (6505): 787-793. بيب كود :2020Sci...369..787B. دوى :10.1126/science.aax3338. بمك 7859879 . بميد  32675289. 
  36. ^ Labbadia J, Morimoto RI (أغسطس 2013). "مرض هنتنغتون: الآليات الجزيئية الكامنة والمفاهيم الناشئة". الاتجاهات في العلوم الكيميائية الحيوية . 38 (8): 378-85. doi :10.1016/j.tibs.2013.05.003. PMC 3955166. PMID 23768628  . 
  37. ^ ab "التصلب المتعدد: الأمل من خلال البحث | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية". www.ninds.nih.gov . تم الاسترجاع في 2020-11-30 .
  38. ^ كوفمان، ديفيد مايلاند؛ ميلستين، مارك جيه. (2013-01-01)، كوفمان، ديفيد مايلاند؛ ميلستين، مارك جيه. (المحررون)، "الفصل 15 - التصلب المتعدد"، علم الأعصاب السريري لكوفمان للأطباء النفسيين (الطبعة السابعة) ، فيلادلفيا: دبليو بي سوندرز، ص 329-349، رقم ISBN 978-0-7234-3748-2تم الاسترجاع بتاريخ 2020-12-07
  39. ^ abc Stys, Peter K.; Tsutsui, Shigeki (2019-12-13). "التطورات الحديثة في فهم التصلب المتعدد". F1000Research . 8 : 2100. doi : 10.12688/f1000research.20906.1 . PMC 6915812. PMID  31885862 . 
  40. ^ Irvine, KA; Blakemore, WF (2008). "إعادة التغميد تحمي المحاور من التنكس المحوري المرتبط بإزالة الميالين". Brain . 131 (6): 1464–77. CiteSeerX 10.1.1.328.2931 . doi : 10.1093/brain/awn080 . PMID  18490361. 
  41. ^ abc Min YG, Choi SJ, Hong YH, Kim SM, Shin JY, Sung JJ (سبتمبر 2020). "ضمور عضلات الساق المنفصل في مرض التصلب الجانبي الضموري/العصبون الحركي: علامة "الساق المنقسمة". التقارير العلمية . 10 (1): 15661. رمز Bibcode : 2020NatSR..1015661M. doi : 10.1038/s41598-020-72887-7. PMC 7518279. PMID  32973334 . 
  42. ^ abcd Quinn C, Edmundson C, Dahodwala N, Elman L (أبريل 2020). "مقياس موثوق وفعال لتقييم عبء مرض العصبون الحركي العلوي في التصلب الجانبي الضموري". Muscle & Nerve . 61 (4): 508–511. doi :10.1002/mus.26764. PMID  31743477. S2CID  208186566.
  43. ^ Nagai M, Re DB, Nagata T, Chalazonitis A, Jessell TM, Wichterle H, Przedborski S (مايو 2007). "الخلايا النجمية التي تعبر عن عوامل إطلاق SOD1 المتحولة المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) سامة بشكل انتقائي للخلايا العصبية الحركية". Nature Neuroscience . 10 (5): 615–22. doi :10.1038/nn1876. PMC 3799799. PMID  17435755 . 
  44. ^ Di Giorgio FP, Carrasco MA, Siao MC, Maniatis T, Eggan K (مايو 2007). "التأثير غير المستقل للخلايا الدبقية على الخلايا العصبية الحركية في نموذج ALS المستند إلى الخلايا الجذعية الجنينية". Nature Neuroscience . 10 (5): 608–14. doi :10.1038/nn1885. PMC 3139463. PMID  17435754 . 
  45. ^ Phatnani, Hemali; Maniatis, Tom (June 2015). "Astrocytes in Neurodegenerative Disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (6): a020628. doi :10.1101/cshperspect.a020628. ISSN  1943-0264. PMC 4448607. PMID 25877220  . 
  46. ^ Julien JP (مايو 2007). "ALS: الخلايا النجمية تتحرك كجيران قاتلين". Nature Neuroscience . 10 (5): 535–7. doi : 10.1038/nn0507-535 . PMID  17453052. S2CID  2987257.
  47. ^ ab "صحيفة حقائق مرض باتن | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية". www.ninds.nih.gov . تم الاسترجاع في 30 نوفمبر 2020 .
  48. ^ abcdef Johnson, Tyler B.; Cain, Jacob T.; White, Katherine A.; Ramirez-Montealegre, Denia; Pearce, David A.; Weimer, Jill M. (مارس 2019). "المشهد العلاجي لمرض باتن: العلاجات الحالية والآفاق المستقبلية". مراجعات الطبيعة لعلم الأعصاب . 15 (3): 161–178. doi :10.1038/s41582-019-0138-8. PMC 6681450. PMID  30783219 . 
  49. ^ abcd Masten MC، Williams JD، Vermilion J، Adams HR، Vierhile A، Collins A، et al. (يونيو 2020). "نظام تحديد مراحل المرض CLN3: أداة جديدة للبحث السريري في مرض باتن". علم الأعصاب . 94 (23): e2436–e2440. doi :10.1212/WNL.0000000000009454. PMC 7455368. PMID 32300063  . 
  50. ^ Hartnett L (2019-09-30). "مرض باتن". ممارسة صعوبات التعلم . 22 (5): 22. doi :10.7748/ldp.22.5.22.s16. S2CID  241832253.
  51. ^ "صحيفة حقائق مرض كروتزفيلد جاكوب | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية". www.ninds.nih.gov . المعهد الوطني للصحة . تم الاسترجاع في 31 مارس 2022 .
  52. ^ "مرض كروتزفيلد جاكوب - الأعراض والأسباب". Mayo Clinic . تم الاسترجاع في 31 مارس 2022 .
  53. ^ البحث، مركز تقييم المواد البيولوجية (12 أبريل 2019). "أسئلة وأجوبة حول مرض كروتزفيلد جاكوب المتحور (vCJD) والعامل الثامن (pdFVIII). إدارة الغذاء والدواء . تم الاسترجاع في 31 مارس 2022 .
  54. ^ ab Lin MT, Beal MF (أكتوبر 2006). "خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في الأمراض العصبية التنكسية". مجلة نيتشر . 443 (7113): 787–95. رمز Bibcode :2006Natur.443..787L. doi :10.1038/nature05292. PMID  17051205. S2CID  4421515.
  55. ^ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش (1991). الشيخوخة والجنس وإصلاح الحمض النووي . سان دييغو: أكاديميك بريس. ص 121-139. رقم ISBN 978-0-12-092860-6.
  56. ^ Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA (سبتمبر 2015). "تلف الحمض النووي وإصلاحه والشيخوخة والتنكس العصبي". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 5 (10): a025130. doi :10.1101/cshperspect.a025130. PMC 4588127. PMID  26385091 . 
  57. ^ كاماندولا إس، ماتسون إم بي (يونيو 2017). "استقلاب الدماغ في الصحة والشيخوخة والتنكس العصبي". مجلة EMBO . 36 (11): 1474–92. doi :10.15252/embj.201695810. PMC 5452017. PMID 28438892  . 
  58. ^ أب ليفين ، كريستين س. ليونارد، هامبتون L.؛ بلوويندرات، كورنيليس؛ إيواكي، هيروتاكا؛ جونسون، نيكولاس؛ باندريس سيجا، سارة؛ فيروتشي، لويجي؛ فجري، فراز؛ سينجلتون، أندرو ب. نلز ، مايك أ. (19 يناير 2023). “التعرض للفيروسات ومخاطر الأمراض التنكسية العصبية عبر البنوك الحيوية الوطنية”. الخلايا العصبية . 111 (7): 1086–93.e2. دوى : 10.1016/j.neuron.2022.12.029 . بمك 10079561 . بميد  36669485. 
    • مقالة إخبارية عن الدراسة: كوزلوف، ماكس (23 يناير 2023). "مراجعة ضخمة للسجلات الصحية تربط بين الأمراض الفيروسية وأمراض الدماغ" . نيتشر . 614 (7946): 18–19. Bibcode :2023Natur.614...18K. doi :10.1038/d41586-023-00181-3. PMID  36690772. S2CID  256193462. مؤرشف من الأصل في 6 فبراير 2023. تم الاسترجاع في 15 فبراير 2023 .
  59. ^ Leblanc, Pascal; Vorberg, Ina Maja (2022-08-04). "الفيروسات في الأمراض العصبية التنكسية: أكثر من مجرد مشتبه بهم في الجرائم". PLOS Pathogens . 18 (8): e1010670. doi : 10.1371/journal.ppat.1010670 . PMC 9352104. PMID  35925897 . 
  60. ^ ab Thompson LM (أبريل 2008). "التنكس العصبي: مسألة توازن". Nature . 452 (7188): 707–8. Bibcode :2008Natur.452..707T. doi : 10.1038/452707a . PMID  18401401. S2CID  205037169.
  61. ^ abc Marsh JL, Lukacsovich T, Thompson LM (مارس 2009). "نماذج حيوانية لأمراض البوليجلوتامين والأساليب العلاجية". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (12): 7431–5. doi : 10.1074/jbc.R800065200 . PMC 2658038. PMID  18957429 . 
  62. ^ Orr HT (مارس 2009). "سلسلة مراجعة قصيرة لتكرار النوكليوتيدات غير المستقرة: سيرة جزيئية لاضطرابات التكرار غير المستقر". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (12): 7405. doi : 10.1074/jbc.R800067200 . PMC 2658033. PMID  18957428 . 
  63. ^ Zoghbi HY, Orr HT (مارس 2009). "الآليات المرضية لمرض التنكس العصبي الناتج عن تناول مادة البوليجلوتامين، خلل التنسج المخيخي من النوع الأول". مجلة الكيمياء الحيوية . 284 (12): 7425-9. doi : 10.1074/jbc.R800041200 . PMC 2658037. PMID  18957430 . 
  64. ^ Nabais, Marta F.; Laws, Simon M.; Lin, Tian; Vallerga, Costanza L.; Armstrong, Nicola J.; Blair, Ian P.; Kwok, John B.; Mather, Karen A.; Mellick, George D.; Sachdev, Perminder S.; Wallace, Leanne (2021-03-26). "التحليل التلوي لمثيلة الحمض النووي على مستوى الجينوم يحدد الارتباطات المشتركة بين الاضطرابات العصبية التنكسية". علم الأحياء الجينومي . 22 (1): 90. doi : 10.1186/s13059-021-02275-5 . PMC 8004462. PMID  33771206 . 
  65. ^ Chung, CG; Lee, H; Lee, SB (سبتمبر 2018). "آليات سمية البروتين في الأمراض العصبية التنكسية". العلوم الحياتية الخلوية والجزيئية . 75 (17): 3159-80. doi : 10.1007/s00018-018-2854-4 . PMC 6063327. PMID  29947927 . 
  66. ^ DiMauro S, Schon EA (2008). "اضطرابات الميتوكوندريا في الجهاز العصبي". المراجعة السنوية لعلوم الأعصاب . 31 : 91–123. doi :10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302. PMID  18333761.
  67. ^ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "الإجهاد التأكسدي في الأمراض العصبية التنكسية: من الآليات الجزيئية إلى التطبيقات السريرية". الطب التأكسدي وطول العمر الخلوي . 2017 : 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID  28785371 . 
  68. ^ ab Wang H, Dharmalingam P, Vasquez V, Mitra J, Boldogh I, Rao KS, et al. (يناير 2017). "التلف التأكسدي المزمن مع نقص إصلاح الجينوم في الخلايا العصبية هو ضربة مزدوجة للتنكس العصبي: هل إشارة استجابة التلف هدف علاجي محتمل؟". آليات الشيخوخة والتطور . 161 (الجزء أ): 163-176. doi :10.1016/j.mad.2016.09.005. PMC 5316312. PMID  27663141 . 
  69. ^ ab Madabhushi R, Pan L, Tsai LH (يوليو 2014). "تلف الحمض النووي وارتباطاته بالتنكس العصبي". Neuron . 83 (2): 266–282. doi :10.1016/j.neuron.2014.06.034. PMC 5564444. PMID 25033177  . 
  70. ^ abc Jeppesen DK, Bohr VA, Stevnsner T (يوليو 2011). "نقص إصلاح الحمض النووي في التنكس العصبي". التقدم في علم الأعصاب . 94 (2): 166-200. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. PMC 3123739. PMID  21550379 . 
  71. ^ Coleman MP, Freeman MR (2010). "التنكس الوالري، والوولد (الوولدات)، والنمو العصبي النامي". Annu Rev Neurosci . 33 : 245–67. doi :10.1146/annurev-neuro-060909-153248. PMC 5223592. PMID  20345246. 
  72. ^ Engelberg-Kulka H, ​​Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (أكتوبر 2006). "الموت الخلوي المبرمج للبكتيريا والسلوك متعدد الخلايا في البكتيريا". PLOS Genetics . 2 (10): e135. doi : 10.1371/journal.pgen.0020135 . PMC 1626106. PMID  17069462 . 
  73. ^ Vila M, Przedborski S (مايو 2003). "استهداف موت الخلايا المبرمج في الأمراض العصبية التنكسية". مراجعات الطبيعة. علوم الأعصاب . 4 (5): 365-75. doi :10.1038/nrn1100. PMID  12728264. S2CID  33018251.
  74. ^ Green DR, Kroemer G (أكتوبر 2005). "التلاعب الدوائي بموت الخلايا: تطبيقات سريرية في الأفق؟". مجلة التحقيقات السريرية . 115 (10): 2610–7. doi :10.1172/JCI26321. PMC 1236695. PMID  16200193 . 
  75. ^ abcdefghi Caccamo D, Currò M, Condello S, Ferlazzo N, Ientile R (فبراير 2010). "الدور الحاسم للترانسغلوتاميناز وبروتينات الإجهاد الأخرى أثناء العمليات العصبية التنكسية". الأحماض الأمينية . 38 (2): 653-8. doi :10.1007/s00726-009-0428-3. PMID  19960212. S2CID  19739739.
  76. ^ ديمبون يخيب الآمال في المرحلة الثالثة من التجربة
  77. ^ Sweetlove M (2012). "التجربة السريرية للمرحلة الثالثة للاتريبردين. نتائج سلبية". Pharm Med . 26 (2): 113–5. doi :10.1007/BF03256900.
  78. ^ جالويان AA، سركيسيان شبيبة، تشافوشيان VA، ميليكستيان آي بي، أفاجيان زي، بوغوسيان إم في، وآخرون. (سبتمبر 2008). "الحماية العصبية بواسطة الببتيد الغني بالبرولين الببتيد تحت المهاد -1 في نموذج Abeta25-35 لمرض الزهايمر". الزهايمر والخرف . 4 (5): 332-44. دوى :10.1016/j.jalz.2007.10.019. بميد  18790460. S2CID  39817779.
  79. ^ Brody DL, Holtzman DM (2008). "العلاج المناعي النشط والسلبي للاضطرابات العصبية التنكسية". المراجعة السنوية لعلوم الأعصاب . 31 : 175–93. doi :10.1146/annurev.neuro.31.060407.125529. PMC 2561172. PMID  18352830 . 
  80. ^ باستورينو إل، إيكين إيه إف، لامبريانو إس، فاكاريسي إن، ريفيلي جي بي، بلات ك، وآخرون. (أبريل 2004). "BACE (بيتا سيكريتاز) ينظم معالجة APLP2 في الجسم الحي". العلوم العصبية الجزيئية والخلوية . 25 (4): 642-9. دوى :10.1016/j.mcn.2003.12.013. بميد  15080893. S2CID  54334969.
  81. ^ Esch FS, Keim PS, Beattie EC, Blacher RW, Culwell AR, Oltersdorf T, et al. (يونيو 1990). "انقسام ببتيد بيتا أميلويد أثناء المعالجة التأسيسية لسلائفه". Science . 248 (4959): 1122–4. Bibcode :1990Sci...248.1122E. doi :10.1126/science.2111583. PMID  2111583.
  82. ^ Schenk D, Basi GS, Pangalos MN (سبتمبر 2012). "استراتيجيات العلاج المستهدفة لبروتين بيتا أميلويد". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (9): a006387. doi : 10.1101/cshperspect.a006387 . PMC 3426815. PMID  22951439. 
  83. ^ "طبيب من كولورادو يصف علاج تنس الطاولة للاضطرابات العصبية التنكسية: "فعل شيء جيد". فوكس نيوز . 12 يناير 2024.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=مرض_التنكس_العصبي&oldid=1254745482"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate