إنزيم أسبرجين سينثيتاز

تُظهر الخلايا السرطانية نموًا وانقسامًا خلويًا سريعًا، مما يزيد من حاجتها إلى العناصر الغذائية. ^{[ 5 ]} يُعدّ انخفاض مستوى التعبير عن إنزيم أسباراجين سينثيتاز في سرطان الدم الليمفاوي الحاد الأولي ( ALL ) والعديد من سلالات خلايا ALL، مقارنةً بالخلايا الطبيعية، سببًا في جعل استنزاف الأسباراجين طريقة علاج فعّالة نظرًا لاعتماد الخلايا غير المعتاد على الأسباراجين الموجود في مصل الدم كمصدر غذائي ضروري للنمو. ^{[ 2 ] [ 5 ]} ونتيجةً لذلك، يُعدّ إنزيم L-أسباراجيناز دواءً شائعًا في العلاج الكيميائي المستخدم في علاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد، وقد يكون له استخدامات في أنواع أخرى من السرطانات التي لا تحتوي على إنزيم أسباراجين سينثيتاز، مثل الأورام اللمفاوية، نظرًا لقدرته على استنزاف الأسباراجين من مصل الدم. ^{[ 9 ]} يؤدي هذا الاستنزاف إلى تدفق سريع للأسباراجين الخلوي، والذي يتفاعل معه إنزيم L-أسباراجيناز ويدمره على الفور. ^{[ 5 ]} نتيجةً للاستجابة المؤقتة التي تُبديها هذه السرطانات الحساسة لنقص الأسباراجين، يتم تثبيط نمو الورم بشكل ملحوظ بسبب نقص التغذية. ^{[ 5 ] [ 3 ]}

تُنتج معظم الخلايا الجسدية كميات أساسية كافية من إنزيم أسبرجين سينثيتاز لمواجهة نقص الأسبرجين والبقاء على قيد الحياة في ظل تأثيرات إنزيم L-أسبرجيناز. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]} إضافةً إلى ذلك، تستطيع هذه الخلايا الطبيعية زيادة إنتاجها لإنزيم أسبرجين سينثيتاز استجابةً لنقص الأسبرجين، مما يُساهم في الحد من بعض الآثار السامة للدواء على نشاط الخلية الطبيعي، وهي سمة مرغوبة في أدوية العلاج الكيميائي. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]}

مع ذلك، يظهر تأثير معاكس في حالات السرطانات المقاومة للأسباراجيناز. ^{[ 3 ]} في هذه السرطانات المقاومة، يؤدي تأثير استنزاف الأسباراجين في الدم بواسطة إنزيم L-أسباراجيناز إلى فرط تعبير ملحوظ عن إنزيم أسباراجين سينثيتاز للتعويض، مما يُبطل فعليًا تأثير دواء العلاج الكيميائي. ^{[ 3 ]} على سبيل المثال، في نماذج الفئران، بعد 24 ساعة من التعرض لإنزيم L-أسباراجيناز، استجابت الأورام المقاومة للاستنزاف بزيادة في تعبير إنزيم أسباراجين سينثيتاز تتراوح بين 5 و19 ضعفًا. ^{[ 10 ]} كما تُظهر هذه الأورام المقاومة بطبيعتها مستويات أعلى من نشاط إنزيم أسباراجين سينثيتاز، حتى بدون استخدام إنزيم L-أسباراجيناز لتحفيز المزيد من التعبير. ^{[ 11 ]} غالبًا ما تُلاحظ اتجاهات مماثلة في الدراسات البشرية أيضًا، حيث يتم الكشف عن مستويات عالية من نشاط إنزيم أسباراجين سينثيتاز في حالات العلاج المقاومة للأسباراجيناز مقارنةً بالنشاط الضئيل في الحالات الحساسة. ^{[ 12 ]} كما لوحظ في الدراسات المختبرية على سلالات خلايا سرطان الدم البشري المقاومة، حتى بعد ستة أسابيع من إزالة العوامل المستنفدة للأسباراجين، لم يعد مستوى التعبير المتزايد عن إنزيم أسباراجين سينثيتاز إلى حالته الأساسية، بل ظل مرتفعًا واستمرت مقاومة الدواء. ^{[ 13 ]}

على الرغم من عدم الإبلاغ عن الآليات الكامنة وراء فرط التعبير المستمر عن جين ASNS في هذه الدراسات، فقد كشف تحليل التعبير الجيني لمريضين مصابين بسرطان الدم الليمفاوي التائي الحاد (T-ALL) واللذين انتكسا بعد العلاج بإنزيم L-asparaginase عن تبادل متكرر للمحفز مع جين KMT2E، مما أدى إلى فرط التعبير عن جين ASNS ومقاومة إنزيم L-asparaginase. ^{[ 14 ]} وقد ثبت كذلك في نماذج الفئران أن الاستزراع المتكرر لخلايا الورم الحساسة لإنزيم L-asparaginase بتراكيز دون قاتلة من هذا الإنزيم قد يؤدي في النهاية إلى جعلها مقاومة، وهو ما يُعد مصدر قلق محتمل من أن العلاجات الكيميائية بجرعات منخفضة تشجع بشكل فعال على تطور الخلايا المقاومة. ^{[ 15 ]}

لوحظ وجود ارتباط بين فعالية إنزيم L-أسباراجيناز ومستويات بروتين إنزيم أسباراجين سينثيتاز في عدد من سلالات خلايا المبيض البشري. ^{[ 16 ]} وكما ذُكر سابقًا، أكدت هذه النتيجة ملاحظات مماثلة في سلالات خلايا سرطان الدم البشري. ^{[ 16 ]} لذا، يُمكن استخدام إنزيم أسباراجين سينثيتاز كعلامة حيوية في فحص سرطان المبيض وعلاجه المحتمل. ^{[ 16 ]}

تمت محاكاة التحول من النمط الظهاري إلى النمط اللحمي المتوسط ​​في الخلايا النقيلية عن طريق تحويل خلايا سرطان البروستاتا PC-3 من الزراعة الملتصقة إلى الزراعة المعلقة، ثم فُحصت هذه الخلايا للتحقق من التغيرات في التعبير الجيني المصاحبة لهذا التحول. ^{[ 17 ]} وُجد أن تعبير إنزيم أسبرجين سينثيتاز كان أعلى بستة أضعاف في الخلايا المعلقة مقارنةً بالخلايا الملتصقة. ^{[ 17 ]} في نماذج زرع الأورام الغريبة من سلالة خلايا سرطان الثدي البشري في نموذج فأر نقيلي مُثبت، ^{[ 2 ] [ 18 ]} ارتفع مستوى إنزيم أسبرجين سينثيتاز في الخلايا السرطانية المنتشرة المعزولة من دم الفأر مقارنةً بسلالة الخلايا الأصلية. ^{[ 2 ] [ 18 ]} عند إعادة هذه الخلايا السرطانية المنتشرة إلى مزرعة مخبرية وتعريضها لنقص الأكسجين، أظهرت تعبيرًا قاعديًا أعلى وتحفيزًا أكبر لإنزيم أسبرجين سينثيتاز مقارنةً بسلالة الخلايا الأصلية. ^{[ 2 ] [ 18 ]} وُجد أيضًا أن هذه الخلايا السرطانية المنتشرة تتمتع بقدرة متزايدة على تكوين المستعمرات في اختبارات الأجار الرخو في ظل ظروف نقص الأكسجين، وتنمو بشكل أسرع عند إعادة زرعها كطُعوم غريبة. ^{[ 2 ] [ 18 ]} يشير الانتشار المتزايد لإنزيم أسباراجيناز سينثيتاز في الخلايا النقيلية إلى أن نشاطه قد يكون مفيدًا لبقاء الخلايا السرطانية المنتشرة. ^{[ 2 ] [ 18 ]}