بينيميتينيب

بينيميتينيب ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ميكتوفي ، هو دواء مضاد للسرطان يُستخدم لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. ^{[ 5 ]} بينيميتينيب هو مثبط انتقائي لـ MEK، وهو كيناز مركزي في مسار MAPK المُحفز لنمو الورم . ^{[ 6 ]} وقد ثبت حدوث تنشيط غير مناسب لهذا المسار في العديد من أنواع السرطان. ^{[ 6 ]} في يونيو 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدامه مع إنكورافينيب لعلاج المرضى المصابين بسرطان الجلد الميلانيني غير القابل للاستئصال أو المنتشر، والذي يحمل طفرة BRAF V600E أو V600K. ^{[ 7 ] [ 8 ]} في أكتوبر 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدامه لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الذي يحمل طفرة BRAF V600E ، وذلك بالاشتراك مع إنكورافينيب . ^{[ 9 ]} وقد طُوّر هذا الدواء من قِبل شركتي Array Biopharma و Pfizer .

بينيميتينيب هو مثبط يُعطى عن طريق الفم لكيناز بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MEK)، أو تحديدًا، مثبط MAP2K . ^{[ 10 ]} يُعد MEK جزءًا من مسار RAS ، الذي يُشارك في تكاثر الخلايا وبقائها. ويزداد نشاط MEK في العديد من أنواع السرطان. ^{[ 11 ]} يرتبط بينيميتينيب، غير المُنافس للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، بكيناز MEK1/2 ويُثبط نشاطه، والذي ثبت أنه يُنظم العديد من الأنشطة الخلوية الرئيسية، بما في ذلك التكاثر والبقاء وتكوين الأوعية الدموية. ^{[ 12 ]} يُعد MEK1/2 كينازات ثريونين/تيروسين ثنائية التخصص ، تلعب أدوارًا رئيسية في تنشيط مسار RAS/RAF/MEK/ERK، وغالبًا ما يزداد نشاطها في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية. ^{[ 13 ]} يمنع تثبيط MEK1/2 تنشيط البروتينات المؤثرة وعوامل النسخ المعتمدة على MEK1/2، مما قد يؤدي إلى تثبيط إشارات الخلية التي تتوسطها عوامل النمو. ^{[ 14 ]} وكما أظهرت الدراسات قبل السريرية، قد يؤدي ذلك في النهاية إلى تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية وتثبيط إنتاج العديد من السيتوكينات الالتهابية، بما في ذلك إنترلوكين-1 ، وإنترلوكين-6 ، وعامل نخر الورم . ^{[ 14 ]}

في عام 2015، كان الدواء في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج سرطان المبيض ، ^{[ 15 ]} وسرطان الجلد ذي الطفرة BRAF ، ^{[ 16 ]} وسرطان الجلد ذي الطفرة NRAS Q61. ^{[ 17 ]}

في ديسمبر 2015، أعلنت الشركة نجاح تجربة علاج سرطان الجلد ذي الطفرة الجينية NRAS. ^{[ 18 ]} في هذه التجربة، بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لدى المرضى الذين تلقوا بينيميتينيب 2.8 شهرًا، مقابل 1.5 شهرًا للمرضى الذين تلقوا العلاج القياسي بداكاربازين . ^{[ 19 ]} تم تقديم طلب الموافقة على الدواء الجديد في يونيو 2016، ^{[ 20 ]} ومن المتوقع أن تتخذ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قرارها بحلول 30 يونيو 2017. ^{[ 21 ]}

في أبريل 2016، أفيد بأن المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج سرطان المبيض منخفض الدرجة قد تم إيقافها بسبب عدم فعاليتها. ^{[ 22 ]}

في عام 2017، أبلغت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية شركة Array Biopharma بأن بيانات المرحلة الثالثة من التجارب السريرية غير كافية، وتم سحب طلب الدواء الجديد . ^{[ 23 ]}

في يونيو 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام بينيميتينيب لعلاج أنواع معينة من سرطان الجلد الميلانيني، وذلك بالاشتراك مع إنكورافينيب. ^{[ 7 ]} وقد استندت موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على بينيميتينيب بشكل أساسي إلى نتائج تجربة سريرية واحدة (NCT01909453) شملت 383 مريضًا مصابًا بسرطان الجلد الميلانيني المتقدم أو غير القابل للاستئصال الجراحي، والذين يحملون طفرة BRAF V600. ^{[ 8 ]} أُجريت التجربة في 162 موقعًا في أوروبا وأمريكا الشمالية ودول مختلفة حول العالم. ^{[ 8 ]}

في أكتوبر 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إنكورافينيب مع بينيميتينيب لعلاج البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر (NSCLC) والذين يحملون طفرة BRAF V600E ، كما تم الكشف عنها بواسطة اختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء بناءً على نتائج تجربة PHAROS. ^{[ 24 ] [ 9 ]}

تم الإبلاغ مؤخرًا عن تركيب بينيميتينيب: ^{[ 25 ]}

تم تفاعل حمض 2،3،4-ثلاثي فلورو-5-نيتروبنزويك [197520-71-1] ( 1 ) مع O-(2-ثالثي بوتوكسي إيثيل) هيدروكسيل أمين [1023742-13-3] ( 2 ) باستخدام عامل اقتران CDI وثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين، مما أدى إلى الحصول على 2،3،4-ثلاثي فلورو-N-[2-[(2-ميثيل بروبان-2-يل)أوكسي]إيثوكسي]-5-نيتروبنزاميد، PC141452301 ( 3 ). ثم أُزيلت ذرتا الفلور المنشطتان باستخدام هيدروكسيد الأمونيوم، مما استلزم ظروف ضغط عالية كقنبلة فولاذية، للحصول على 2،4-ثنائي أمينو-3-فلورو-N-[2-[(2-ميثيل بروبان-2-يل)أوكسي]إيثوكسي]-5-نيتروبنزاميد، PC141452304 ( 4 ). أدى تكوين البنزيميدازول باستخدام حمض الفورميك مع كمية حفزية من هيدروكسيد البلاديوم على الكربون إلى الحصول على المركب PC141452305 ( 5 ). أدى التفاعل الانتقائي للأريلة باستخدام 4-برومو-2-فلورو-1-يودوبنزين [105931-73-5] ( 6 ) بوجود محفز Pd2(dba)3 Xantphos عالي التخصص إلى الحصول حصريًا على الأنيلين الأولي المعاق فراغيًا، PC141452303 ( 7 ). حدثت مثيلة ذرة النيتروجين الثانوية في البنزيميدازول باستخدام يوديد الميثيل بوجود كربونات البوتاسيوم بشكل انتقائي كيميائيًا. أدى المعالجة بفائض من حمض الفوسفوريك المائي إلى فصل مجموعة إيثر ثالثي بوتيل الطرفية، مُكملاً بذلك تخليق بينيميتينيب ( 8 ).